Immunometabolisme, actieve resolutie van inflammatie en Specialized Pro-resolving Mediators (SPMs) uit EPA/DHA

ONDERBOUWING VAN HET ARTIKELFORMAAT

Gezien de aard van dit onderwerp — een opkomend mechanistisch en translationeel veld waarin voldoende homogene interventionele klinische studies voor een formele meta-analyse ontbreken — is het meest wetenschappelijk passende formaat een Narrative Clinical Review Article. Deze keuze sluit aan bij de overwegende output van de SPM-literatuur zelf, die bestaat uit mechanistische reviews, preklinische onderzoeken en vroeg-fase translationele studies in plaats van grootschalige gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken die geschikt zijn voor gepoolde kwantitatieve synthese.

ABSTRACT

Achtergrond: Het heersende paradigma in de klinische geneeskunde beschouwt acute ontsteking als een proces dat farmacologische onderdrukking vereist, voornamelijk door cyclooxygenase (COX)-remming via non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs). Opkomend bewijs uit de immunometabolisme en resolutiebiologie stelt dit kader fundamenteel ter discussie. Ontstekingresolutie is geen passieve verslechtering van het ontstekingssignaal, maar een actief georkestreerd biochemisch programma dat wordt aangestuurd door een superfamilie van endogene lipide-autacoïden — de Specialized Pro-resolving Mediators (SPMs).

Doelstelling: Deze review synthetiseert het huidige bewijs over de biosynthese, receptorgemedieerde mechanismen en klinische implicaties van SPMs afgeleid van eicosapentaenoic acid (EPA) en docosahexaenoic acid (DHA), met bijzondere aandacht voor de paradox gecreëerd door conventionele NSAID-therapie, die tegelijkertijd de pro-inflammatoire signalering kan verzwakken en de actieve resolutiefase kan belemmeren.

Methoden: Er is een narratieve review van peer-reviewed literatuur uitgevoerd, gebaseerd op baanbrekende werken van Serhan et al. en daaropvolgende translationele onderzoeken gepubliceerd tussen 2002 en 2025, omvattende mechanistische studies, preklinische diermodellen en beschikbare humane data.

Conclusies: SPMs — waaronder E-series en D-series resolvins, protectins, maresins, en lipoxins — vormen een biologisch actief resolutieprogramma dat essentieel is voor weefselhomeostase. Deficiëntie in SPM-biosynthese, inclusief die veroorzaakt door COX-remmende NSAIDs, kan ontstekingschroniciteit eerder in stand houden dan oplossen. Resolutiefarmacologie vertegenwoordigt een paradigmaverschuiving van anti-inflammatoir antagonisme naar pro-resolutie agonisme.

Trefwoorden: Specialized pro-resolving mediators, SPM, resolvins, protectins, lipoxins, maresins, EPA, DHA, ontstekingresolutie, immunometabolisme, NSAIDs, efferocytosis

1. INLEIDING

Ontsteking neemt een centrale positie in binnen de pathofysiologie van de meest voorkomende niet-overdraagbare ziekten van het moderne tijdperk: hart- en vaatziekten, type 2 diabetes mellitus, neurodegeneratieve aandoeningen, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekten en metabool syndroom. Al meer dan een eeuw is de therapeutische strategie gericht op het onderdrukken van de ontstekingscascade — met name door remming van COX-enzymen door NSAIDs en, meer recentelijk, door gerichte biologische agentia die pro-inflammatoire cytokinen zoals TNF-α en IL-6 neutraliseren.

Dit op onderdrukking gerichte paradigma berust op een impliciete aanname: dat zodra pro-inflammatoire mediatoren worden geblokkeerd, de ontsteking passief zal wegebben. Hedendaags onderzoek in de resolutiebiologie heeft aangetoond dat deze aanname diepgaand onvolledig is. Ontsteking bezit, net als de inductie ervan, een discreet, biochemisch actief beëindigingsprogramma. Het falen van dit programma — in plaats van overmatige inductie — vormt mogelijk het centrale mechanisme waardoor acute ontsteking overgaat in pathologische chroniciteit.

Charles Serhan en collega's van de Harvard Medical School identificeerden en structureerden de eerste generatie endogene resolutiemediatoren in het begin van de jaren 2000, waarbij ze de term "specialized pro-resolving mediators" (SPMs) introduceerden voor lipoxins, resolvins, protectins, en vervolgens maresins. [^1] Deze moleculen worden stereoselectief gebiosynthetiseerd uit meervoudig onverzadigde vetzuur (PUFA)-precursoren — het meest cruciaal EPA (eicosapentaenoic acid, 20:5n-3) en DHA (docosahexaenoic acid, 22:6n-3) — via gecoördineerde lipoxygenase (LOX)- en COX-2-trajecten, waarvoor vaak transcellulaire biosynthese tussen neutrofielen, bloedplaatjes, endotheelcellen en macrofagen vereist is. [^2]

De klinische implicaties van deze ontdekking zijn verstrekkend. Als resolutie actief is, dan heeft het falen ervan diagnostisch en therapeutisch gewicht. Als COX-2 deelneemt aan het genereren van pro-resolutie signalen, dan heeft de willekeurige remming ervan gevolgen die verder gaan dan de beoogde onderdrukking van de prostaglandinesynthese. Deze review onderzoekt zowel de mechanistische architectuur van SPM-biologie als de klinische overwegingen die daaruit voortvloeien.

2. IMMUNOMETABOLISME EN DE LIPIDE-MEDIATORSWITCH: CONCEPTUEEL KADER

De ontstekingsrespons wordt nu begrepen als een proces dat verloopt via ten minste drie opeenvolgende fasen die worden aangestuurd door verschillende klassen lipide-mediatoren. Tijdens de initiatiefase wordt arachidonic acid (AA, 20:4n-6) vrijgemaakt uit membraanfosfolipiden door phospholipase A₂ en door COX-1/2 omgezet in prostaglandinen (PGE₂, PGI₂) en door 5-lipoxygenase (5-LOX) in leukotriënen (LTB₄, LTC₄), die gezamenlijk vaatverwijding, verhoogde vasculaire permeabiliteit en rekrutering van neutrofielen orkestreren.

Een kritiek maar ondergewaardeerd fenomeen doet zich voor tijdens de resolutiefase: dezelfde enzymatische machinerie — met name COX-2, die wordt geïnduceerd tijdens de vroege ontsteking — ondergaat een functionele switch. In plaats van door te gaan met het genereren van pro-inflammatoire prostaglandinen, begint COX-2 15-hydroxyeicosatetraenoic acid (15-HETE) te produceren, een precursorsubstraat voor de door 5-LOX gemedieerde synthese van lipoxins. [^3] Tegelijkertijd worden EPA en DHA substraten voor 15-LOX- en 5-LOX-trajecten in geactiveerde leukocyten, waarbij de E-series en D-series resolvins, protectins, en maresins worden gegenereerd.

Deze "lipide mediator class switch" — van prostaglandinen/leukotriënen naar SPMs — vertegenwoordigt een fundamentele immunometabole herprogrammering. Het vereist substraatbeschikbaarheid (voldoende EPA en DHA), enzymatische competentie (functionele LOX-enzymen) en transcellulaire samenwerking tussen meerdere celtypen. Falen op elk van deze niveaus sluit effectieve resolutie uit. [^4]

Het concept van immunometabolisme toegepast op resolutiebiologie stelt verder dat de cellulaire metabole toestand direct de SPM-biosynthetische capaciteit reguleert. Macrofaagpolarisatie naar pro-inflammatoire M1-fenotypes — bevorderd in staten van obesitas, insulineresistentie en metabool syndroom — wordt geassocieerd met een onderdrukte efferocytotische capaciteit en verminderde SPM-productie, waardoor een biochemische omgeving ontstaat die niet-oplossende chronische ontsteking toelaat. [^5]

3. BIOSYNTHESE VAN SPMs: STRUCTURELE FAMILIES EN ENZYMATISCHE TRAJECTEN

3.1 Lipoxins

Lipoxins (LXA₄ en LXB₄) zijn de archetypische en historisch als eerste geïdentificeerde SPMs, gegenereerd uit arachidonic acid via opeenvolgende lipoxygenase-interacties. Drie belangrijke biosynthetische routes zijn beschreven: (1) 15-LOX/5-LOX-samenwerking in leukocyt-epitheliale of leukocyt-bloedplaatjes transcellulaire interacties; (2) 12-LOX/5-LOX-samenwerking; en (3) door aspirine geacetyleerd COX-2, dat AA omzet in het 15(R)-HETE-intermediair dat vervolgens door 5-LOX wordt verwerkt tot de 15-epi-lipoxins (ook wel aspirin-triggered lipoxins, ATL genoemd). [^6]

Deze derde route is bijzonder leerzaam: laaggedoseerde aspirine behoudt, als enige onder de NSAIDs, de capaciteit om COX-2 te acetyleren in plaats van het simpelweg te blokkeren, waardoor de katalytische output wordt omgebogen naar pro-resolutie ATL-biosynthese. Conventionele niet-selectieve NSAIDs en selectieve COX-2-remmers (coxibs) onderdrukken daarentegen de COX-2-activiteit globaal, waardoor zowel de prostaglandineproductie als dit door aspirine geactiveerde resolutietraject gelijktijdig worden geablateerd.

3.2 E-Series Resolvins (RvE1–RvE3)

E-series resolvins worden gebiosynthetiseerd uit EPA (20:5n-3) via twee routes. De eerste omvat door aspirine geacetyleerd COX-2 dat EPA omzet in 18(R)-HEPE, dat vervolgens door 5-LOX in neutrofielen wordt verwerkt tot RvE1 of RvE2. De tweede, COX-2-onafhankelijke route verloopt via cytochroom P450-enzymen om 18(S)-HEPE-intermediairen te genereren. RvE1, het best gekarakteriseerde lid, signaleert via de ChemR23-receptor op neutrofielen en macrofagen, waarbij het krachtig de NF-κB-activatie remt en de expressie van pro-inflammatoire cytokinen vermindert.

3.3 D-Series Resolvins (RvD1–RvD6) en Aspirin-Triggered Vormen

DHA (22:6n-3) is het substraat voor D-series resolvin-biosynthese via 15-LOX en 5-LOX in een transcellulaire reactie waarbij endotheelcellen en leukocyten betrokken zijn. Aspirin-triggered D-series resolvins (AT-RvD1 tot en met AT-RvD6) worden gegenereerd wanneer door aspirine geacetyleerd COX-2 17(R)-HDHA produceert, dat verdere door LOX gemedieerde verwerking ondergaat. D-series resolvins signaleren via de GPR32- en ALX/FPR2-receptoren en behoren tot de krachtigste endogene neutrofiele "stop-signalen" die tot nu toe zijn geïdentificeerd.

3.4 Protectins en Neuroprotectin D1 (NPD1)

Protectins (ook wel neuroprotectins genoemd wanneer hun CNS-activiteit wordt beschreven) worden gegenereerd uit DHA via 15-LOX, waarbij 17-HDHA-intermediairen worden geproduceerd die cycliseren tot de kenmerkende trihydroxy-bevattende structuur. Protectin D1 (PD1/NPD1) is bijzonder overvloedig aanwezig in neuraal weefsel en vertoont krachtige neuroprotectieve en retina-protectieve werkingen naast pro-resolutie effecten bij systemische ontsteking. [^4]

3.5 Maresins (MaR1, MaR2)

Maresins werden recenter geïdentificeerd door Serhan en collega's, gegenereerd uit DHA door macrofaag 12-LOX. Ze zijn bijzonder opmerkelijk vanwege hun capaciteit om weefselregeneratie te stimuleren en hun rol bij pijnresolutie. MaR1 vermindert de infiltratie van neutrofielen, verbetert efferocytosis en bevordert de genezing van het slijmvlies. [^7] Recenter zijn n-3 docosapentaenoic acid (n-3 DPA)-afgeleide SPMs beschreven, waaronder MaR1ₙ₋₃ DPA, die bij voorkeur lijken te worden gegenereerd tijdens DHA-suppletie via retroconversiepaden. [^8]

4. MECHANISMEN VAN PRO-RESOLUTIE WERKING

4.1 Counter-regulatie van Neutrofielenrekrutering

Een van de eerste en meest kritieke functies van SPMs is de temporele beperking van polymorfonucleaire neutrofielen (PMN) extravasatie. Zodra neutrofielen hun antimicrobiële functies hebben uitgevoerd, leidt hun voortdurende aanwezigheid op de ontstekingsplaats tot collaterale weefselvernietiging door degranulatie, afgifte van reactive oxygen species (ROS) en myeloperoxidase (MPO) activiteit. SPMs fungeren als actieve "stop-signalen" voor neutrofielentransport, waarbij ze de expressie van selectine en integrine downreguleren en de CXCL8 (IL-8) chemotaxis-as remmen. [^9]

RvD1 en LXA₄ signaleren beide via de ALX/FPR2-receptor, een G-proteïnegekoppelde receptor die tot expressie komt op neutrofielen, om de Mac-1 (CD11b/CD18)-expressie te verminderen en MPO-gemedieerde anti-apoptotische signalering te remmen, waardoor caspase-3-afhankelijke apoptose van neutrofielen en daaropvolgende klaring mogelijk wordt. [^10]

4.2 Fenotypische Herprogrammering van Macrofagen en Efferocytosis

Efferocytosis — de fagocytische klaring van apoptotische cellen door macrofagen — is waarschijnlijk de mechanistisch meest kritieke stap in het resolutieprogramma. Falen van efferocytosis resulteert in secundaire necrose van apoptotische neutrofielen, afgifte van damage-associated molecular patterns (DAMPs) en instandhouding van de door NF-κB aangedreven ontstekingscyclus. SPMs, met name RvD2, MaR1, en LXA₄, upreguleren de macrofaag-fagocytische capaciteit en stimuleren de M2-achtige fenotypeshift die geassocieerd wordt met anti-inflammatoire IL-10-productie en weefselherstel. [^2]

Cruciaal is dat macrofagen die de SPM-biosynthetische apparatuur tot expressie brengen — inclusief 15-LOX — zodra efferocytosis voltooid is, via efflux migreren naar regionale lymfeklieren, waarbij ze pro-inflammatoir cellulair afval fysiek verwijderen van de resolutieplaats. Deze macrofaag-egress wordt actief gestimuleerd door D-series resolvins en vertegenwoordigt een discreet resolutiemechanisme dat door geen enkele NSAID-klasse wordt aangepakt. [^5]

4.3 Counter-regulatie van Pro-inflammatoire Cytokine-cascades

SPMs oefenen op meerdere punten controle uit over het pro-inflammatoire cytokinenetwerk. RvE1 remt NF-κB nucleaire translocatie en vermindert TNF-α, IL-1β, en IL-6 transcriptie. RvD1 vermindert NLRP3 inflammasoom activatie in macrofagen. LXA₄ remt de oxidatieve burst van neutrofielen en leukotriënen-synthese via transcellulaire metabole interferentie. Belangrijk is dat deze effecten worden bereikt zonder immunosuppressie: de antimicrobiële afweer van de gastheer, inclusief de dodingcapaciteit van macrofagen en mucosale IgA-responsen, blijft behouden of wordt verbeterd, aangezien SPMs ook de fagocytose van levensvatbare pathogenen stimuleren.

4.4 Weefselregeneratie en Vasculaire Endotheliale Homeostase

De resolutiefase eindigt niet louter met het stoppen van de ontsteking, maar met actief weefselherstel. Van MaR1 en protectin D1 is aangetoond dat ze de regeneratie van intestinaal mucosa-epitheel stimuleren in diermodellen. Resolvins bevorderen angiogenese en fibroblastactivatie in een geordend, pro-genezend patroon. Van bijzonder klinisch belang is de rol van SPMs bij het herstel van de endotheelbarrière: RvD1 en RvD2 verminderen de vasculaire permeabiliteit en verbeteren de expressie van tight junction-eiwitten in ontstoken endotheel, waardoor de vasculaire integriteit wordt hersteld. [^11]

5. DE NSAID-PARADOX: WANNEER ANTI-INFLAMMATIE DE RESOLUTIE BELEMMERT

5.1 COX-2: Een Dubbele Rol in Inductie en Resolutie

Het belangrijkste interventiepunt voor de meeste NSAIDs — COX-2-remming — is zelf een deelnemer aan het resolutieprogramma, en niet enkel aan de ontstekingscascade. COX-2, dat tijdens acute ontsteking wordt geïnduceerd door NF-κB en IL-1β, genereert niet alleen de PGE₂ en PGI₂ die vaatverwijding en pijn mediëren, maar ook, tijdens de resolutiefase, PGD₂ en de metaboliet ervan 15-deoxy-Δ¹²·¹⁴-PGJ₂ (15d-PGJ₂), die endogene PPARγ-agonisten zijn met directe anti-inflammatoire activiteit. Het meest veelzeggend is dat COX-2 — wanneer geacetyleerd door aspirine — de 18(R)-HEPE- en 17(R)-HDHA-precursoren genereert voor aspirin-triggered resolvins.

Een baanbrekende studie van Chan en Moore (2010), gepubliceerd in het Journal of Immunology, toonde deze paradox experimenteel aan in muismodellen van collageen-geïnduceerde artritis. COX-2 en PGE₂ waren aanwezig in gewrichten tijdens de resolutiefase, en het blokkeren van COX-2-activiteit in dit venster hield de ontsteking in stand in plaats van deze te verminderen. Suppletie met PGE₂-analogen herstelde de homeostase via een mechanisme dat afhankelijk is van lipoxin A₄-productie — wat een endogene COX-2→PGE₂→LXA₄-feedbackloop aantoont die door conventionele NSAID-therapie wordt verstoord. [^12]

5.2 Selectieve COX-2-remmers en het Falen van Resolutie

De introductie van selectieve COX-2-remmers (celecoxib, rofecoxib) was klinisch gemotiveerd door hun superieure gastro-intestinale verdraagbaarheid ten opzichte van niet-selectieve NSAIDs. Het waargenomen verhoogde cardiovasculaire risico — met name de trombotische events die leidden tot het terugtrekken van rofecoxib — kan echter niet alleen worden geïnterpreteerd via de prostacycline/tromboxaan-onbalanshypothese, maar ook via de resolutiebiologie. Selectieve COX-2-remming elimineert zowel PGI₂ (vaatverwijdend) als het COX-2-afhankelijke resolutietraject (aspirin-triggered lipoxins/resolvins), een dubbele onderdrukking met implicaties die verder reiken dan de hemostatische as.

5.3 Klinische Implicaties voor Langdurig NSAID-gebruik

De voorgaande mechanistische gegevens suggereren een klinisch belangrijke hypothese: langdurige NSAID-therapie in reguliere doses — met name met niet-selectieve middelen en selectieve COX-2-remmers — kan in specifieke patiëntenpopulaties en ziektecontexten paradoxaal genoeg bijdragen aan de instandhouding van chronische ontstekingstoestanden door het actieve resolutieprogramma te belemmeren. Dit is het meest relevant bij:

• Osteoartritis en reumatoïde artritis, waarbij chronisch NSAID-gebruik de standaardpraktijk is en waar defecten in SPM-biosynthese zijn gedocumenteerd. [^13]
• Atherosclerose, waarbij belemmerde resolutie — en niet alleen ontstekingsinductie — nu wordt erkend als een primaire pathofysiologische drijfveer van plaque-progressie en instabiliteit. [^11]
• Chronisch hartfalen, waarbij RvD1-plasmaspiegels significant verlaagd zijn ten opzichte van gezonde controles, GPR32-receptorexpressie op T-lymfocyten is gedownreguleerd en de SPM-signaleringsas functioneel gecompromitteerd is. [^14]
• Post-chirurgische ontsteking, waarbij het gebruik van perioperatieve NSAIDs het resolutieprogramma kan afstompen dat fysiologisch vereist is voor wondgenezing en anastomotische integriteit.

Er moet worden benadrukt dat het bewijs voor door NSAID geïnduceerde resolutiebelemmering momenteel het sterkst is in preklinische modellen; hoewel de mechanistische aannemelijkheid aanzienlijk is, is direct menselijk RCT-bewijs dat aantoont dat het staken van NSAIDs de resolutie-uitkomsten bij chronische ontstekingsziekten verbetert, nog niet beschikbaar. Dit vertegenwoordigt een cruciaal gat in translationeel onderzoek.

6. DEFICIËNTE SPM-BIOSYNTHESE BIJ CHRONISCHE ZIEKTE

Een groeiende hoeveelheid bewijs documenteert kwantificeerbare SPM-deficiënties bij meerdere chronische ontstekingstoestanden, wat consistent is met de resolutie-falen-hypothese.

Bij hart- en vaatziekten is het DHA- en EPA-fosfolipidengehalte omgekeerd evenredig met circulerend IL-6, TNF-α, en MCP-1 bij proefpersonen met laaggradige chronische ontsteking, en plasmaconcentraties van SPM-precursoren (14-HDHA, 4-HDHA, 18-HEPE) correleren omgekeerd met deze ontstekingsmarkers. [^15] In atherosclerotische plaques zijn de SPM-concentraties verlaagd op plaatsen van actieve ontsteking vergeleken met stabiele fibreuze regio's, en belemmerde efferocytosis — een direct gevolg van SPM-deficiëntie — correleert met de uitbreiding van de necrotische kern van de plaque. [^11]

Bij reumatoïde artritis zijn de SPM-concentraties in gewrichtsvloeistof verlaagd tijdens een opvlamming ten opzichte van klinische remissie, en de 15-LOX-expressie in gewrichtsweefsel is gedownreguleerd bij actieve ziekte. In diermodellen van collageen-geïnduceerde artritis vermindert exogene toediening van resolvin en protectin de histopathologische artritis-scores, verzwakt het kraakbeenerosie en bevordert het botbehoud — effecten die niet worden gereproduceerd door equivalente anti-inflammatoire doses van conventionele NSAIDs. [^13]

Bij het metabool syndroom en non-alcoholic steatohepatitis (NASH) vertonen macrofagen in vetweefsel bij obese individuen een diepgaand belemmerde efferocytosis en een verminderde expressie van SPM-biosynthetische enzymen. Toediening van Resolvin D1 in muismodellen van obesitas vermindert de ontsteking van vetweefsel, verbetert de insulinesignalering en verzwakt leversteatose via mechanismen die verschillen van die van anti-inflammatoire blokkade. [^5]

Bij neurologische ziekten is van DHA afgeleid neuroprotectin D1 (NPD1) verlaagd in hippocampusweefsel van patiënten met de ziekte van Alzheimer vergeleken met op leeftijd afgestemde controles, en de toediening ervan in diermodellen verzwakt de door Aβ-peptide geïnduceerde neuronale apoptose — een waarneming met implicaties voor het begrijpen van de chronische neuro-inflammatoire component van neurodegeneratieve ziekten. [^4]

7. HUMAAN BEWIJS: EPA- EN DHA-SUPPLETIE EN SPM-PRODUCTIE

Ondanks de mechanistische rijkdom van het SPM-veld blijft direct menselijk bewijs dat omega-3 PUFA-suppletie koppelt aan kwantificeerbare SPM-toenames een gebied van actief onderzoek, met bevindingen die robuust zijn voor precursor-accumulatie maar meer wisselend voor volledig gevormde SPMs.

Calder (2020) documenteerde in een uitgebreide review van humane SPM-metingsstudies de detectie van SPM in plasma, serum, cerebrospinale vloeistof, gewrichtsvloeistof, sputum, moedermelk en meerdere weefselcompartimenten bij gezonde proefpersonen, pediatrische populaties en individuen met diverse ziekten. Zowel EPA- als DHA-suppletie verhoogde de circulerende precursortoenames (18-HEPE voor EPA, 17-HDHA en 14-HDHA for DHA), maar de conversie naar volledig gevormde resolvins was variabel en vaak onvolledig bij menselijke proefpersonen — wat suggereert dat substraatbeschikbaarheid alleen onvoldoende is en dat enzymatische competentie snelheidsbeperkend kan zijn in ontstekingscontexten. [^16]

In een gerandomiseerde crossover-studie vergeleken So et al. EPA- (3 g/dag) versus DHA-suppletie (3 g/dag) bij 21 proefpersonen met een verhoogd hsCRP, waarbij werd vastgesteld dat DHA een breder scala aan SPMs genereerde dan EPA, waaronder DPA-afgeleide resolvins (RvD5ₙ₋₃ DPA en MaR1ₙ₋₃ DPA). Met name correleerden plasmaconcentraties van MaR1ₙ₋₃ DPA omgekeerd met de door LPS geïnduceerde TNF-α-expressie in bloedmonocyten — wat het meest directe beschikbare menselijke bewijs levert dat SPM-concentraties koppelt aan een verminderde ontstekingsrespons. [^8]

Een recent panel van experts (Martindale et al., 2025), dat een Delphi-methodologie toepaste, concludeerde dat de SPM-biosynthese vaak belemmerd is bij kritieke ziekte, obesitas en chronische ontstekingstoestanden, en dat SPM-verrijkte enterale voeding een klinisch relevante strategie kan vertegenwoordigen — maar benadrukte dat rigoureus opgezette klinische studies nodig zijn om effectieve dosering en klinische eindpunten te definiëren. [^17]

RESOLUTIEFARMACOLOGIE: THERAPEUTISCHE HORIZONTEN

Immunoresolvent Agonist Strategie

Buckley, Gilroy, en Serhan (2014) verwoordden in een cruciaal conceptueel artikel in Immunity de therapeutische verschuiving die vereist is door de SPM-biologie: van antagonisme van ontstekingsinductie naar agonisme van de resolutiefase. Dit onderscheid is niet semantisch. Antagonisten (NSAIDs, biologicals) verminderen de ontstekingslast maar kunnen het resolutieprogramma niet-geactiveerd laten. Agonisten van resolutie (exogene SPMs, stabiele synthetische analogen) activeren actief de klaring- en herstelmachinerie. [^18]

Stabiele synthetische SPM-analogen zijn ontwikkeld om de korte in vivo halfwaardetijd van natuurlijke SPMs (meestal seconden tot minuten) te overwinnen. Benzo-lipoxin analogen, AT-RvD1 methylesters en protectin-analogen hebben therapeutische effectiviteit aangetoond in meerdere preklinische modellen, waaronder peritonitis, artritis, colitis, acuut longletsel en ischemie-reperfusieletsel. Klinische onderzoeksgegevens zijn momenteel beperkt maar in opkomst.

Omega-3 PUFA als Resolutie-voeding

Vanuit een klinisch en nutritioneel oogpunt kan een adequate inname van EPA en DHA worden begrepen als het leveren van het substraat dat nodig is voor het resolutieprogramma. Een tekort aan omega-3 PUFAs op populatieniveau — kenmerkend voor westerse voedingspatronen — zou binnen dit kader een structurele belemmering vormen voor effectieve ontstekingresolutie gedurende het leven. Echter, zoals hierboven opgemerkt, zijn de humane data die een hogere EPA/DHA-inname koppelen aan hogere circulerende SPMs aanwezig, maar onvolledig in de vertaling naar klinische uitkomsten; het veld wacht op grotere, op resolutie-eindpunten gerichte studies. [^16]

Herpositionering van Aspirine

Laaggedoseerde aspirine (75–325 mg/dag) neemt een unieke en leerzame positie in binnen dit kader. Hoewel het COX-1 onomkeerbaar remt en COX-2 acetyleert (in plaats van te blokkeren), behoudt het geacetyleerde COX-2 katalytische activiteit gericht op het genereren van 15(R)-HEPE en 17(R)-HDHA — de precursoren van aspirin-triggered resolvins. Dit mechanistische onderscheid verklaart waarom aspirine, in tegenstelling tot andere NSAIDs, ATL en aspirin-triggered D-series resolvins produceert, wat een resolutie-bevorderende werking biedt die conventionele NSAIDs en coxibs missen. De therapeutische implicaties voor de bewezen rol van aspirine bij secundaire cardiovasculaire preventie kunnen verder reiken dan het plaatjesremmende mechanisme en ook resolutiefarmacologie omvatten. [^19]

KRITISCHE BEOORDELING EN BEPERKINGEN VAN HET HUIDIGE BEWIJS

Deze review erkent verschillende belangrijke beperkingen van het SPM-veld die de clinicus-wetenschapper moet meewegen:

1. Overheersing van preklinische data. Het meest mechanistisch gedetailleerde bewijs — opheldering van biosynthetische trajecten, receptorfarmacologie, effectiviteit in ziektemodellen — is afkomstig van muis- en ex vivo-systemen. De preklinische SPM-concentraties die in experimenten worden gebruikt, overschrijden vaak de fysiologisch haalbare niveaus na dieetinterventie, wat vragen oproept over translationele dosering.
2. Analytische uitdagingen bij SPM-kwantificering. De meting van circulerende SPMs kent aanzienlijke technische obstakels: deze moleculen komen voor in picomolaire concentraties, worden snel gemetaboliseerd en vereisen liquid chromatography-tandem mass spectrometry (LC-MS/MS) voor betrouwbare kwantificering. Methodologische variabiliteit tussen laboratoria heeft bijgedragen aan tegenstrijdige bevindingen. [^20]
3. Debatten over receptorvalidatie. Een recente uitgebreide review (Park, 2025) in Biochemical Pharmacology uitte wezenlijke methodologische zorgen over de SPM-receptorfarmacologie, waarbij specifiek de reproduceerbaarheid van receptorbindingsstudies en de endogene concentratie-responsrelaties voor sommige SPM-receptorinteracties in twijfel werden getrokken. Dit perspectief, hoewel het een minderheidspositie inneemt binnen de wetenschappelijke literatuur, verdient erkenning door clinici die translationele claims beoordelen. [^20]
4. Beperkt RCT-bewijs bij mensen. Tot op het moment van deze review heeft geen enkel groot, gerandomiseerd, adequaat opgezet klinisch onderzoek prospectief een op SPM gebaseerde therapeutische interventie getest tegen een gedefinieerd klinisch inflammatoir eindpunt. Het veld bevindt zich nog op het translationele snijvlak, waarbij de meest rigoureuze humane data afkomstig zijn van biomarker- en ex vivo mechanistische studies in plaats van uitkomstgerichte trials.

CONCLUSIE

De biologie van ontstekingresolutie vertegenwoordigt een van de meest significante conceptuele herzieningen in de immunologie en klinische geneeskunde van de afgelopen twee decennia. De karakterisering van SPMs — lipoxins, E-series en D-series resolvins, protectins, en maresins — als endogene agonisten van een actief resolutieprogramma daagt de toereikendheid uit van het onderdrukkingsparadigma dat de anti-inflammatoire farmacologie sinds de introductie van aspirine en corticosteroïden heeft beheerst.

Voor de praktiserend clinicus is de meest direct relevante implicatie interpretatief: de gunstige effecten van omega-3 PUFAs zijn niet uitsluitend verklaarbaar door competitieve verdringing van arachidonic acid uit membraanfosfolipiden of door bescheiden prostaglandine-onderdrukking. Ze zijn voor een aanzienlijk deel toe te schrijven aan de generatie van een structureel en functioneel onderscheiden klasse mediatoren die actief ontstekingsbeëindiging, cellulaire klaring en weefselherstel programmeren. Omgekeerd moet het langdurig voorschrijven van COX-remmende NSAIDs — hoe effectief ook bij het beheersen van symptomatische ontsteking — worden heroverwogen in het licht van bewijs dat de COX-2-as deelneemt aan het genereren van resolutiesignalen, en dat de chronische remming ervan het endogene herstelprogramma kan verzwakken.

Resolutiefarmacologie — de therapeutische stimulatie in plaats van onderdrukking van het resolutieprogramma — is de logische translationele bestemming van dit veld. De ontwikkeling van stabiele SPM-analogen, SPM-verrijkte nutritionele formuleringen en resolutie-agonist receptortherapieën is in volle gang. Wat het veld nu nodig heeft, zijn adequaat opgezette, op resolutie-eindpunten gerichte klinische studies om een overtuigend mechanistisch narratief te vertalen naar evidence-based klinische richtlijnen.

Zoals Buckley, Gilroy, en Serhan in 2014 verwoordden: "de behandeling van ontsteking zou niet beperkt moeten blijven tot het gebruik van remmers van de acute cascade (antagonisme), maar verbreed moeten worden om rekening te houden met het enorme therapeutische potentieel van inductoren (agonisten) van de resolutiefase van ontsteking." [^18]

Tien jaar later moet die verbreding de standaard klinische praktijk nog bereiken.

BELANGENVERSTRENGELING

De auteur verklaart geen belangenverstrengeling te hebben die relevant is voor dit artikel.

FINANCIERING

Er is geen externe financiering ontvangen voor deze review.

1. Serhan CN. Novel Pro-Resolving Lipid Mediators in Inflammation Are Leads for Resolution Physiology. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2014. [^1] 2. Spite M, Serhan CN. Roles of Specialized Proresolving Lipid Mediators in Inflammation Resolution and Tissue Repair. 2017. [^2] 3. Nan C, Serhan CN. Structural elucidation and physiologic functions of specialized pro-resolving mediators and their receptors. Mol Aspects Med. 2017;57:1–29. 4. Bannenberg G, Serhan CN. Specialized pro-resolving lipid mediators in the inflammatory response: An update. Biochim Biophys Acta. 2010. [^4] 5. López-Vicario C et al. Pro-resolving mediators produced from EPA and DHA: Overview of the pathways involved and their mechanisms in metabolic syndrome. Eur J Pharmacol. 2016. [^5] 6. Romano M et al. Lipoxins and aspirin-triggered lipoxins in resolution of inflammation. Eur J Pharmacol. 2015. [^6] 7. Serhan CN. Lipoxins and aspirin-triggered 15-epi-lipoxin biosynthesis. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2002. 8. Rajakariar R, Yaqoob M, Gilroy DW. COX-2 in inflammation and resolution. Mol Interv. 2006. [^3] 9. Buckley CD, Gilroy DW, Serhan CN. Proresolving lipid mediators and mechanisms in the resolution of acute inflammation. Immunity. 2014. [^18] 10. Chan MM, Moore AR. Resolution of inflammation in murine autoimmune arthritis is disrupted by COX-2 inhibition and restored by PGE2-mediated LXA4 production. J Immunol. 2010. [^12] 11. Schett G, Neurath M. Resolution of chronic inflammatory disease: universal and tissue-specific concepts. Nat Commun. 2018. [^13] 12. Doran AC. Inflammation Resolution: Implications for Atherosclerosis. Circ Res. 2022. [^11] 13. So J et al. Effects of EPA and DHA supplementation on plasma specialized pro-resolving lipid mediators. Curr Dev Nutr. 2019. [^8] 14. Calder PC. Eicosapentaenoic and docosahexaenoic acid derived specialised pro-resolving mediators: concentrations in humans. Biochimie. 2020. [^16] 15. Martindale R et al. Integrating downstream mediators of Omega-3 fatty acids into enteral nutrition: Expert panel consensus. Clin Nutr. 2025. [^17] 16. Lamon-Fava S. Associations between omega-3 fatty acid-derived lipid mediators and markers of inflammation. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2025. [^15] 17. Park W. Eicosanoids and Inflammation: A delicate balance of Pro-Inflammatory and Pro-Resolving mediators. Biochem Pharmacol. 2025. [^20] 18. Nan C, Serhan CN. Specialized pro-resolving mediator network: an update on production and actions. Essays Biochem. 2020. 19. Serhan CN, Chiang N, Dalli J. Specialized Proresolving Mediators (SPM): Anti-Phlogistic Pro-Resolving Actions. 2015. [^21] 20. Lee HN, Surh YJ. Therapeutic potential of resolvins in prevention and treatment of inflammatory disorders. Biochem Pharmacol. 2012. [^22] 21. Abdolmaleki F et al. Resolvins: Emerging Players in Autoimmune and Inflammatory Diseases. Clin Rev Allergy Immunol. 2019. [^23] 22. Panezai J, Van Dyke TV. Resolution of Inflammation: Intervention Strategies and Future Applications. Toxicol Appl Pharmacol. 2022.

[^1]: Serhan, 2014. Novel Pro-Resolving Lipid Mediators in Inflammation Are Leads for Resolution Physiology.

[^2]: Spite & Serhan, 2017. Roles of Specialized Proresolving Lipid Mediators in Inflammation Resolution and Tissue Repair.

[^3]: Rajakariar et al., 2006. COX-2 in inflammation and resolution. Molecular Interventions.

[^4]: Bannenberg & Serhan, 2010. Specialized pro-resolving lipid mediators in the inflammatory response: An update. Biochimica et Biophysica Acta.

[^5]: López‐Vicario et al., 2016. Pro-resolving mediators produced from EPA and DHA: Overview of the pathways involved and their mechanisms in metabolic syndrome and related liver diseases. European Journal of Pharmacology.

[^6]: Romano et al., 2015. Lipoxins and aspirin-triggered lipoxins in resolution of inflammation. European Journal of Pharmacology.

[^7]: So et al., 2019. Effects of EPA and DHA Supplementation on Plasma Specialized Pro-resolving Lipid Mediators and Blood Monocyte Inflammatory Response in Subjects with Chronic Inflammation (OR29-01-19). Current Developments in Nutrition.

[^8]: Serhan, 2005. Lipoxins and aspirin-triggered 15-epi-lipoxins are the first lipid mediators of endogenous anti-inflammation and resolution. Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids.

[^9]: Kebir et al., 2009. 15-epi-lipoxin A4 inhibits myeloperoxidase signaling and enhances resolution of acute lung injury. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine.

[^10]: Doran, 2022. Inflammation Resolution: Implications for Atherosclerosis. Circulation Research.

[^11]: Chan & Moore, 2010. Resolution of Inflammation in Murine Autoimmune Arthritis Is Disrupted by Cyclooxygenase-2 Inhibition and Restored by Prostaglandin E2-Mediated Lipoxin A4 Production. Journal of Immunology.

[^12]: Zaninelli et al., 2021. Harnessing Inflammation Resolution in Arthritis: Current Understanding of Specialized Pro-resolving Lipid Mediators’ Contribution to Arthritis Physiopathology and Future Perspectives. Frontiers in Physiology.

[^13]: Chiurchiù et al., 2018. Resolution of inflammation is altered in chronic heart failure and entails a dysfunctional responsiveness of T lymphocytes. The FASEB Journal.

[^14]: Lamon-Fava, 2025. Associations between omega-3 fatty acid-derived lipid mediators and markers of inflammation in older subjects with low-grade chronic inflammation. Prostaglandins & other lipid mediators.

[^15]: Calder, 2020. Eicosapentaenoic and docosahexaenoic acid derived specialised pro-resolving mediators: Concentrations in humans and the effects of age, sex, disease and increased omega-3 fatty acid intake. Biochimie.

[^16]: Martindale et al., 2025. Integrating downstream mediators of Omega-3 fatty acids into enteral nutrition for improved patient care: An expert panel consensus. Clinical Nutrition.

[^17]: Buckley et al., 2014. Proresolving lipid mediators and mechanisms in the resolution of acute inflammation. Immunity.

[^18]: Kolawole & Kashfi, 2022. NSAIDs and Cancer Resolution: New Paradigms beyond Cyclooxygenase. International Journal of Molecular Sciences.

[^19]: Park, 2025. Eicosanoids and Inflammation: A delicate balance of Pro-Inflammatory and Pro-Resolving mediators. Biochemical Pharmacology.

[^20]: Serhan et al., 2015. Specialized Proresolving Mediators ( SPM ) : Anti-Phlogistic Pro-Resolving Actions ( see Figure 1 , Panel B ) SPM Defining.

[^21]: Lee & Surh, 2012. Therapeutic potential of resolvins in the prevention and treatment of inflammatory disorders. Biochemical Pharmacology.

[^22]: Abdolmaleki et al., 2019. Resolvins: Emerging Players in Autoimmune and Inflammatory Diseases. Clinical reviews in allergy and immunology.

[^23]: Panezai & Dyke, 2022. Resolution of inflammation: Intervention strategies and future applications. Toxicology and Applied Pharmacology.