JUSTIFICACIÓN DEL FORMATO DEL ARTÍCULO
Dada la naturaleza de este tema —un campo mecanicista y traslacional emergente que carece de suficientes ensayos clínicos de intervención homogéneos para un metanálisis formal— el formato científicamente más apropiado es un Artículo de Revisión Clínica Narrativa. Esta elección se alinea con la producción predominante de la propia literatura sobre SPM, que comprende revisiones mecanicistas, investigaciones preclínicas y estudios traslacionales de fase temprana, en lugar de ensayos controlados aleatorizados a gran escala aptos para una síntesis cuantitativa agrupada.
RESUMEN
Antecedentes: El paradigma prevaleciente en la medicina clínica enmarca la inflamación aguda como un proceso que requiere supresión farmacológica, predominantemente a través de la inhibición de la ciclooxigenasa (COX) mediante fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAIDs). La evidencia emergente de la inmunometabolismo y la biología de la resolución desafía fundamentalmente este marco. La resolución de la inflamación no es un deterioro pasivo de la señal inflamatoria, sino un programa bioquímico orquestado activamente y gobernado por una superfamilia de autacoides lipídicos endógenos: los Mediadores Pro-resolutivos Especializados (SPMs).
Objetivo: Esta revisión sintetiza la evidencia actual sobre la biosíntesis, los mecanismos mediados por receptores y las implicaciones clínicas de los SPMs derivados del ácido eicosapentaenoico (EPA) y del ácido docosahexaenoico (DHA), con especial atención a la paradoja creada por la terapia convencional con NSAIDs, que puede atenuar simultáneamente la señalización proinflamatoria y perjudicar la fase de resolución activa.
Métodos: Se realizó una revisión narrativa de la literatura revisada por pares, basándose en los trabajos seminales de Serhan et al. e investigaciones traslacionales posteriores publicadas entre 2002 y 2025, que abarcan estudios mecanicistas, modelos animales preclínicos y datos humanos disponibles.
Conclusiones: Los SPMs —incluyendo las resolvinas de las series E y D, las protectinas, las maresinas y las lipoxinas— constituyen un programa de resolución biológicamente activo esencial para la homeostasis tisular. La deficiencia en la biosíntesis de SPMs, incluida la inducida por NSAIDs inhibidores de la COX, puede perpetuar en lugar de resolver la cronicidad inflamatoria. La farmacología de la resolución representa un cambio de paradigma del antagonismo antiinflamatorio al agonismo pro-resolutivo.
Palabras clave: Mediadores pro-resolutivos especializados, SPM, resolvinas, protectinas, lipoxinas, maresinas, EPA, DHA, resolución de la inflamación, inmunometabolismo, NSAIDs, eferocitosis
1. INTRODUCCIÓN
La inflamación ocupa una posición central en la fisiopatología de las enfermedades no transmisibles más prevalentes de la era moderna: enfermedades cardiovasculares, diabetes mellitus tipo 2, trastornos neurodegenerativos, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal y síndrome metabólico. Durante más de un siglo, la estrategia terapéutica se ha orientado a suprimir la cascada inflamatoria, más notablemente mediante la inhibición de las enzimas COX por parte de los NSAIDs y, más recientemente, mediante agentes biológicos dirigidos que neutralizan citoquinas proinflamatorias como el TNF-α e IL-6.
Este paradigma orientado a la supresión se basa en una suposición implícita: que una vez bloqueados los mediadores proinflamatorios, la inflamación remitirá pasivamente. La investigación contemporánea en biología de la resolución ha demostrado que esta suposición es profundamente incompleta. La inflamación, al igual que su inducción, posee un programa de terminación discreto y bioquímicamente activo. El fracaso de este programa —más que una inducción excesiva— puede constituir el mecanismo central a través del cual la inflamación aguda transiciona hacia una cronicidad patológica.
Charles Serhan y sus colegas en la Harvard Medical School identificaron y elucidaron estructuralmente la primera generación de mediadores de resolución endógenos a principios de la década de 2000, acuñando el término "mediadores pro-resolutivos especializados" (SPMs) para englobar lipoxinas, resolvinas, protectinas y, posteriormente, maresinas. [^1] Estas moléculas se biosintetizan estereoselectivamente a partir de precursores de ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) —más críticamente EPA (ácido eicosapentaenoico, 20:5n-3) y DHA (ácido docosahexaenoico, 22:6n-3)— a través de vías coordinadas de lipoxigenasa (LOX) y COX-2, requiriendo a menudo una biosíntesis transcelular entre neutrófilos, plaquetas, células endoteliales y macrófagos. [^2]
Las implicaciones clínicas de este descubrimiento son de gran alcance. Si la resolución es activa, entonces su fracaso conlleva un peso diagnóstico y terapéutico. Si la COX-2 participa en la generación de señales pro-resolutivas, su inhibición indiscriminada conlleva consecuencias más allá de la supresión pretendida de la síntesis de prostaglandinas. Esta revisión examina tanto la arquitectura mecanicista de la biología de los SPMs como las consideraciones clínicas derivadas.
2. INMUNOMETABOLISMO Y EL CAMBIO DE MEDIADORES LIPÍDICOS: MARCO CONCEPTUAL
En la actualidad se entiende que la respuesta inflamatoria transcurre a través de al menos tres fases secuenciales gobernadas por distintas clases de mediadores lipídicos. Durante la fase de iniciación, el ácido araquidónico (AA, 20:4n-6) se libera de los fosfolípidos de membrana mediante la fosfolipasa A₂ y es convertido por la COX-1/2 en prostaglandinas (PGE₂, PGI₂) y por la 5-lipoxigenasa (5-LOX) en leucotrienos (LTB₄, LTC₄), que colectivamente orquestan la vasodilatación, el aumento de la permeabilidad vascular y el reclutamiento de neutrófilos.
Un fenómeno crítico pero poco apreciado ocurre en la fase de resolución: la misma maquinaria enzimática —más notablemente la COX-2, que se induce durante la inflamación temprana— experimenta un cambio funcional. En lugar de continuar generando prostaglandinas proinflamatorias, la COX-2 comienza a producir ácido 15-hidroxieicosatetraenoico (15-HETE), un sustrato precursor para la síntesis de lipoxinas mediada por 5-LOX. [^3] Simultáneamente, el EPA y el DHA se convierten en sustratos para las vías de la 15-LOX y 5-LOX en leucocitos activados, generando las resolvinas de las series E y D, protectinas y maresinas.
Este "cambio de clase de mediadores lipídicos" —de prostaglandinas/leucotrienos a SPMs— representa una reprogramación inmunometabólica fundamental. Requiere disponibilidad de sustrato (EPA y DHA adecuados), competencia enzimática (enzimas LOX funcionales) y cooperación transcelular entre múltiples tipos de células. El fracaso en cualquiera de estos niveles impide una resolución eficaz. [^4]
El concepto de inmunometabolismo aplicado a la biología de la resolución postula además que el estado metabólico celular regula directamente la capacidad biosintética de SPMs. La polarización de los macrófagos hacia fenotipos M1 proinflamatorios —favorecida en estados de obesidad, resistencia a la insulina y síndrome metabólico— se asocia con una capacidad eferocítica suprimida y una producción reducida de SPMs, creando un entorno bioquímico permisivo para la inflamación crónica no resuelta. [^5]
3. BIOSÍNTESIS DE SPMs: FAMILIAS ESTRUCTURALES Y VÍAS ENZIMÁTICAS
3.1 Lipoxinas
Las lipoxinas (LXA₄ y LXB₄) son los SPMs arquetípicos e históricamente los primeros identificados, generados a partir del ácido araquidónico mediante interacciones secuenciales de lipoxigenasa. Se han descrito tres rutas biosintéticas principales: (1) cooperación 15-LOX/5-LOX en interacciones transcelulares leucocito-epiteliales o leucocito-plaquetarias; (2) cooperación 12-LOX/5-LOX; y (3) COX-2 acetilada por aspirina, que convierte el AA en el intermediario 15(R)-HETE, posteriormente procesado por la 5-LOX para producir las 15-epi-lipoxinas (también denominadas lipoxinas activadas por aspirina, ATL). [^6]
Esta tercera ruta es particularmente instructiva: la aspirina a dosis bajas, de manera única entre los NSAIDs, conserva la capacidad de acetilar la COX-2 en lugar de simplemente bloquearla, redirigiendo así su producción catalítica hacia la biosíntesis de ATL pro-resolutivas. Los NSAIDs no selectivos convencionales y los inhibidores selectivos de la COX-2 (coxibs), por el contrario, suprimen la actividad de la COX-2 de forma global, anulando simultáneamente tanto la producción de prostaglandinas como esta vía de resolución activada por la aspirina.
3.2 Resolvinas de la Serie E (RvE1–RvE3)
Las resolvinas de la serie E se biosintetizan a partir del EPA (20:5n-3) a través de dos rutas. La primera implica a la COX-2 acetilada por aspirina, que convierte el EPA en 18(R)-HEPE, el cual es procesado por la 5-LOX en los neutrófilos para formar RvE1 o RvE2. La segunda ruta, independiente de la COX-2, procede a través de enzimas del citocromo P450 para generar intermediarios de 18(S)-HEPE. La RvE1, el miembro mejor caracterizado, señaliza a través del receptor ChemR23 en neutrófilos y macrófagos, inhibiendo potentemente la activación de NF-κB y reduciendo la expresión de citoquinas proinflamatorias.
3.3 Resolvinas de la Serie D (RvD1–RvD6) y Formas Activadas por Aspirina
El DHA (22:6n-3) es el sustrato para la biosíntesis de las resolvinas de la serie D a través de la 15-LOX y 5-LOX en una reacción transcelular que involucra células endoteliales y leucocitos. Las resolvinas de la serie D activadas por aspirina (de AT-RvD1 a AT-RvD6) se generan cuando la COX-2 acetilada por aspirina produce 17(R)-HDHA, que se somete a un procesamiento posterior mediado por LOX. Las resolvinas de la serie D señalizan a través de los receptores GPR32 y ALX/FPR2 y se encuentran entre las señales de parada de neutrófilos endógenas más potentes identificadas hasta la fecha.
3.4 Protectinas y Neuroprotectina D1 (NPD1)
Las protectinas (también denominadas neuroprotectinas cuando se describe su actividad en el CNS) se generan a partir del DHA a través de la 15-LOX, produciendo intermediarios de 17-HDHA que se ciclan para formar la estructura característica que contiene trihidroxi. La protectina D1 (PD1/NPD1) es particularmente abundante en el tejido neural y muestra potentes acciones neuroprotectoras y de protección retinal, además de efectos pro-resolutivos en la inflamación sistémica. [^4]
3.5 Maresinas (MaR1, MaR2)
Las maresinas fueron identificadas más recientemente por Serhan y sus colegas, generadas a partir del DHA por la 12-LOX de los macrófagos. Son particularmente notables por su capacidad para estimular la regeneración tisular y su papel en la resolución del dolor. La MaR1 reduce la infiltración de neutrófilos, mejora la eferocitosis y promueve la curación de la mucosa. [^7] Más recientemente, se han descrito SPMs derivados del ácido n-3 docosapentaenoico (n-3 DPA), incluyendo MaR1ₙ₋₃ DPA, que parecen generarse preferentemente durante la suplementación con DHA a través de vías de retroconversión. [^8]
4. MECANISMOS DE ACCIÓN PRO-RESOLUTIVA
4.1 Contrarregulación del Reclutamiento de Neutrófilos
Una de las funciones primeras y más críticas de los SPMs es la limitación temporal de la extravasación de neutrófilos polimorfonucleares (PMN). Una vez que los neutrófilos han realizado sus funciones antimicrobianas, su presencia continua en los sitios inflamados provoca la destrucción colateral de los tejidos mediante la degranulación, la liberación de especies reactivas de oxígeno (ROS) y la actividad de la mieloperoxidasa (MPO). Los SPMs actúan como "señales de parada" activas para el tráfico de neutrófilos, regulando a la baja la expresión de selectinas e integrinas e inhibiendo el eje de quimiotaxis de CXCL8 (IL-8). [^9]
Tanto la RvD1 como la LXA₄ señalizan a través del receptor ALX/FPR2, un receptor acoplado a proteína G expresado en neutrófilos, para reducir la expresión de Mac-1 (CD11b/CD18) e inhibir la señalización antiapoptótica mediada por MPO, permitiendo así la apoptosis dependiente de caspasa-3 de los neutrófilos y su posterior eliminación. [^10]
4.2 Reprogramación Fenotípica de Macrófagos y Eferocitosis
La eferocitosis —la eliminación fagocítica de células apoptóticas por parte de los macrófagos— es posiblemente el paso mecánicamente más crítico en el programa de resolución. El fracaso de la eferocitosis da lugar a una necrosis secundaria de los neutrófilos apoptóticos, la liberación de patrones moleculares asociados a daños (DAMPs) y la perpetuación del ciclo inflamatorio impulsado por NF-κB. Los SPMs, particularmente RvD2, MaR1 y LXA₄, aumentan la capacidad fagocítica de los macrófagos y estimulan el cambio de fenotipo tipo M2 asociado con la producción de IL-10 antiinflamatoria y la reparación tisular. [^2]
Crucialmente, una vez completada la eferocitosis, los macrófagos que expresan el aparato biosintético de SPMs —incluida la 15-LOX— migran a través del eflujo a los ganglios linfáticos regionales, eliminando físicamente los restos celulares proinflamatorios del sitio de resolución. Esta salida de macrófagos es estimulada activamente por las resolvinas de la serie D y representa un mecanismo de resolución distinto que no es abordado por ninguna clase de NSAID. [^5]
4.3 Contrarregulación de las Cascadas de Citoquinas Proinflamatorias
Los SPMs ejercen múltiples puntos de control sobre la red de citoquinas proinflamatorias. La RvE1 inhibe la translocación nuclear de NF-κB y reduce la transcripción de TNF-α, IL-1β e IL-6. La RvD1 reduce la activación del inflamasoma NLRP3 en los macrófagos. La LXA₄ inhibe el estallido oxidativo de los neutrófilos y la síntesis de leucotrienos mediante interferencia metabólica transcelular. Es importante destacar que estos efectos se logran sin inmunosupresión: se preserva o mejora la defensa antimicrobiana del huésped, incluida la capacidad de eliminación de los macrófagos y las respuestas de IgA en las mucosas, ya que los SPMs también estimulan la fagocitosis de patógenos viables.
4.4 Regeneración Tisular y Homeostasis Endotelial Vascular
La fase de resolución termina no solo con el cese de la inflamación, sino con la reparación tisular activa. Se ha demostrado que la MaR1 y la protectina D1 estimulan la regeneración del epitelio de la mucosa intestinal en modelos animales. Las resolvinas promueven la angiogénesis y la activación de fibroblastos en un patrón ordenado que favorece la curación. De particular relevancia clínica es el papel de los SPMs en la restauración de la barrera endotelial: la RvD1 y la RvD2 reducen la permeabilidad vascular y aumentan la expresión de proteínas de unión estrecha en el endotelio inflamado, restaurando así la integridad vascular. [^11]
5. LA PARADOJA DE LOS NSAID: CUANDO LA ANTIINFLAMACIÓN DIFICULTA LA RESOLUCIÓN
5.1 COX-2: Un Doble Papel en la Inducción y la Resolución
El punto cardinal de intervención para la mayoría de los NSAIDs —la inhibición de la COX-2— es en sí mismo un participante en el programa de resolución, no simplemente en la cascada inflamatoria. La COX-2, inducida durante la inflamación aguda por NF-κB e IL-1β, genera no solo la PGE₂ y PGI₂ que median la vasodilatación y el dolor, sino también, durante la fase de resolución, la PGD₂ y su metabolito 15-desoxi-Δ¹²·¹⁴-PGJ₂ (15d-PGJ₂), que son agonistas endógenos de PPARγ con actividad antiinflamatoria directa. Lo más significativo es que es la COX-2 —cuando es acetilada por la aspirina— la que genera los precursores 18(R)-HEPE y 17(R)-HDHA para las resolvinas activadas por aspirina.
Un estudio histórico de Chan y Moore (2010) publicado en el Journal of Immunology demostró esta paradoja experimentalmente en la artritis murina inducida por colágeno. La COX-2 y la PGE₂ estaban presentes en las articulaciones durante la fase de resolución, y el bloqueo de la actividad de la COX-2 en esta ventana perpetuó, en lugar de atenuar, la inflamación. La reposición con análogos de PGE₂ restauró la homeostasis a través de un mecanismo dependiente de la producción de lipoxina A₄, demostrando un bucle de retroalimentación endógeno COX-2→PGE₂→LXA₄ que la terapia convencional con NSAIDs interrumpe. [^12]
5.2 Inhibidores Selectivos de la COX-2 y Fracaso de la Resolución
La introducción de inhibidores selectivos de la COX-2 (celecoxib, rofecoxib) fue motivada clínicamente por su superior tolerabilidad gastrointestinal respecto a los NSAIDs no selectivos. Sin embargo, el aumento observado del riesgo cardiovascular —particularmente los eventos trombóticos que llevaron a la retirada del rofecoxib— puede interpretarse no solo a través de la hipótesis del desequilibrio prostaciclina/tromboxano, sino también a través de la biología de la resolución. La inhibición selectiva de la COX-2 elimina tanto la PGI₂ (vasodilatadora) como la vía de resolución dependiente de la COX-2 (lipoxinas/resolvinas activadas por aspirina), una doble supresión con implicaciones que se extienden más allá del eje hemostático.
5.3 Implicaciones Clínicas del Uso de NSAIDs a Largo Plazo
Los datos mecanicistas precedentes sugieren una hipótesis clínicamente importante: la terapia con NSAIDs a largo plazo y en dosis regulares —especialmente con agentes no selectivos e inhibidores selectivos de la COX-2— puede, en poblaciones de pacientes y contextos de enfermedad específicos, contribuir paradójicamente a la perpetuación de estados inflamatorios crónicos al perjudicar el programa de resolución activa. Esto es más relevante en:
- Osteoartritis y artritis reumatoide, donde el uso crónico de NSAIDs es una práctica estándar y donde se han documentado defectos en la biosíntesis de SPMs. [^13]
- Aterosclerosis, en la que se reconoce actualmente que el deterioro de la resolución —no solo la inducción inflamatoria— es un motor fisiopatológico primario de la progresión e inestabilidad de la placa. [^11]
- Insuficiencia cardíaca crónica, donde los niveles plasmáticos de RvD1 están significativamente reducidos en relación con los controles sanos, la expresión del receptor GPR32 en los linfocitos T está disminuida y el eje de señalización de los SPMs está funcionalmente comprometido. [^14]
- Inflamación postquirúrgica, donde el uso de NSAIDs perioperatorios puede atenuar el programa de resolución que se requiere fisiológicamente para la cicatrización de heridas y la integridad anastomótica.
Cabe destacar que la evidencia del deterioro de la resolución inducido por NSAIDs es actualmente más sólida en modelos preclínicos; aunque la plausibilidad mecanicista es sustancial, aún no se dispone de evidencia directa de ensayos controlados aleatorizados en humanos que demuestren que la interrupción de los NSAIDs mejora los resultados de resolución en enfermedades inflamatorias crónicas. Esto representa una brecha crítica en la investigación traslacional.
6. BIOSÍNTESIS DEFICIENTE DE SPMs EN ENFERMEDADES CRÓNICAS
Un cuerpo creciente de evidencia documenta deficiencias cuantificables de SPMs en múltiples afecciones inflamatorias crónicas, consistentes con la hipótesis del fracaso de la resolución.
En las enfermedades cardiovasculares, el contenido de fosfolípidos de DHA y EPA se asocia inversamente con los niveles circulantes de IL-6, TNF-α y MCP-1 en sujetos con inflamación crónica de bajo grado, y las concentraciones plasmáticas de precursores de SPMs (14-HDHA, 4-HDHA, 18-HEPE) están inversamente correlacionadas con estos marcadores inflamatorios. [^15] En las placas ateroscleróticas, las concentraciones de SPMs se reducen en los sitios de inflamación activa en comparación con las regiones fibrosas estables, y el deterioro de la eferocitosis —una consecuencia directa de la deficiencia de SPMs— se correlaciona con la expansión del núcleo necrótico de la placa. [^11]
En la artritis reumatoide, las concentraciones de SPMs en el líquido sinovial se reducen durante el brote en comparación con la remisión clínica, y la expresión de 15-LOX en el tejido articular disminuye en la enfermedad activa. En modelos animales de artritis inducida por colágeno, la administración exógena de resolvinas y protectinas reduce las puntuaciones de artritis histopatológica, atenúa la erosión del cartílago y promueve la preservación ósea, efectos no replicados por dosis antiinflamatorias equivalentes de NSAIDs convencionales. [^13]
En el síndrome metabólico y la esteatohepatitis no alcohólica (NASH), los macrófagos del tejido adiposo en individuos obesos exhiben una eferocitosis profundamente deteriorada y una expresión reducida de las enzimas biosintéticas de SPMs. La administración de resolvina D1 en modelos murinos de obesidad reduce la inflamación del tejido adiposo, mejora la señalización de la insulina y atenúa la esteatosis hepática a través de mecanismos distintos de los del bloqueo antiinflamatorio. [^5]
En las enfermedades neurológicas, la neuroprotectina D1 (NPD1) derivada del DHA se reduce en el tejido del hipocampo de pacientes con enfermedad de Alzheimer en relación con controles de la misma edad, y su administración en modelos animales atenúa la apoptosis neuronal inducida por el péptido Aβ, una observación con implicaciones para comprender el componente neuroinflamatorio crónico de las enfermedades neurodegenerativas. [^4]
7. EVIDENCIA EN HUMANOS: SUPLEMENTACIÓN CON EPA Y DHA Y PRODUCCIÓN DE SPMs
A pesar de la riqueza mecanicista del campo de los SPMs, la evidencia directa en humanos que vincula la suplementación con PUFA omega-3 con aumentos cuantificables de SPMs sigue siendo un área de investigación activa, con hallazgos que son robustos para la acumulación de precursores pero más mixtos para los SPMs completamente formados.
Calder (2020), en una revisión exhaustiva de estudios de medición de SPMs en humanos, documentó la detección de SPMs en plasma, suero, líquido cefalorraquídeo, líquido sinovial, esputo, leche materna y múltiples compartimentos tisulares en sujetos sanos, poblaciones pediátricas e individuos con diversas enfermedades. Tanto la suplementación con EPA como con DHA aumentó las concentraciones de precursores circulantes (18-HEPE para el EPA, 17-HDHA y 14-HDHA para el DHA), pero la conversión a resolvinas completamente formadas fue variable y frecuentemente incompleta en sujetos humanos, lo que sugiere que la disponibilidad de sustrato por sí sola es insuficiente y que la competencia enzimática puede ser limitante en contextos inflamatorios. [^16]
En un ensayo cruzado aleatorizado, So et al. compararon la suplementación con EPA (3 g/día) frente a DHA (3 g/día) en 21 sujetos con hsCRP elevada, encontrando que el DHA generaba una gama más amplia de SPMs que el EPA, incluyendo resolvinas derivadas del DPA (RvD5ₙ₋₃ DPA y MaR1ₙ₋₃ DPA). Notablemente, las concentraciones plasmáticas de MaR1ₙ₋₃ DPA se correlacionaron inversamente con la expresión de TNF-α inducida por LPS en monocitos sanguíneos, proporcionando la evidencia humana directa más clara que vincula las concentraciones de SPMs con una respuesta inflamatoria atenuada. [^8]
Un panel reciente de consenso de expertos (Martindale et al., 2025), aplicando una metodología Delphi, concluyó que la biosíntesis de SPMs se ve frecuentemente afectada en enfermedades críticas, obesidad y estados inflamatorios crónicos, y que la nutrición enteral enriquecida con SPMs puede representar una estrategia clínicamente relevante, pero enfatizó que se necesitan ensayos clínicos rigurosamente diseñados para definir la dosificación efectiva y los puntos finales clínicos. [^17]
FARMACOLOGÍA DE LA RESOLUCIÓN: HORIZONTES TERAPÉUTICOS
Estrategia de Agonistas Inmunoresolventes
Buckley, Gilroy y Serhan (2014), en un artículo conceptual fundamental en Immunity, articularon el cambio terapéutico requerido por la biología de los SPMs: del antagonismo de la inducción inflamatoria al agonismo de la fase de resolución. Esta distinción no es semántica. Los antagonistas (NSAIDs, biológicos) reducen la carga inflamatoria pero pueden dejar el programa de resolución sin activar. Los agonistas de la resolución (SPMs exógenos, análogos sintéticos estables) activan activamente la maquinaria de limpieza y reparación. [^18]
Se han desarrollado análogos sintéticos estables de SPMs para superar la corta semivida in vivo de los SPMs nativos (típicamente de segundos a minutos). Los análogos de benzo-lipoxina, los ésteres metílicos de AT-RvD1 y los análogos de protectina han demostrado eficacia terapéutica en múltiples modelos preclínicos que incluyen peritonitis, artritis, colitis, lesión pulmonar aguda e isquemia-reperfusión. Los datos de ensayos clínicos son actualmente limitados pero están emergiendo.
PUFA Omega-3 como Nutrición de Resolución
Desde un punto de vista clínico y nutricional, se puede entender que la ingesta adecuada de EPA y DHA proporciona el sustrato necesario para el programa de resolución. La deficiencia de PUFAs omega-3 a nivel poblacional —característica de los patrones dietéticos occidentales— constituiría, dentro de este marco, un impedimento estructural para la resolución eficaz de la inflamación a lo largo de la vida. Sin embargo, como se señaló anteriormente, los datos humanos que vinculan una mayor ingesta de EPA/DHA con mayores niveles de SPMs circulantes están presentes pero son incompletos en su traducción a los resultados clínicos; el campo espera ensayos más amplios centrados en los puntos finales de resolución. [^16]
Reposicionamiento de la Aspirina
La aspirina a dosis bajas (75–325 mg/día) ocupa una posición única e instructiva en este marco. Aunque inhibe irreversiblemente la COX-1 y acetila la COX-2 (en lugar de bloquearla), la COX-2 acetilada conserva la actividad catalítica dirigida a generar 15(R)-HEPE y 17(R)-HDHA, los precursores de las resolvinas activadas por aspirina. Esta distinción mecanicista explica por qué la aspirina, a diferencia de otros NSAIDs, produce ATL y resolvinas de la serie D activadas por aspirina, proporcionando una acción promotora de la resolución de la que carecen los NSAIDs convencionales y los coxibs. Las implicaciones terapéuticas para el papel probado de la aspirina en la prevención secundaria cardiovascular pueden extenderse más allá de su mecanismo antiplaquetario para incluir la farmacología de la resolución. [^19]
EVALUACIÓN CRÍTICA Y LIMITACIONES DE LA EVIDENCIA ACTUAL
Esta revisión reconoce varias limitaciones importantes del campo de los SPMs que el médico-científico debe sopesar:
- Predominio de datos preclínicos. La evidencia más detallada mecánicamente —elucidación de la vía biosintética, farmacología de receptores, eficacia en modelos de enfermedad— proviene de sistemas murinos y ex vivo. Las concentraciones preclínicas de SPMs utilizadas en los experimentos superan frecuentemente los niveles fisiológicamente alcanzables tras la intervención dietética, lo que plantea interrogantes sobre la dosificación traslacional.
- Desafíos analíticos en la cuantificación de SPMs. La medición de SPMs circulantes presenta obstáculos técnicos significativos: estas moléculas existen en concentraciones picomolares, se metabolizan rápidamente y requieren cromatografía líquida acoplada a espectrometría de masas en tándem (LC-MS/MS) para una cuantificación fiable. La variabilidad metodológica entre laboratorios ha contribuido a hallazgos discordantes. [^20]
- Debates sobre la validación de receptores. Una revisión exhaustiva reciente (Park, 2025) en Biochemical Pharmacology planteó preocupaciones metodológicas sustantivas con respecto a la farmacología de los receptores de SPMs, cuestionando específicamente la reproducibilidad de los estudios de unión a receptores y las relaciones de concentración-respuesta endógenas para algunas interacciones SPM-receptor. Esta perspectiva, aunque representa una posición científica minoritaria en relación con la literatura más amplia, merece ser reconocida por los clínicos que evalúan las afirmaciones traslacionales. [^20]
- Evidencia limitada de ensayos controlados aleatorizados (RCT) en humanos. Al momento de esta revisión, ningún ensayo clínico prospectivo, aleatorizado y con la potencia adecuada ha probado una intervención terapéutica basada en SPMs frente a un punto final inflamatorio clínico definido. El campo permanece en la interfaz traslacional, con los datos humanos más rigurosos provenientes de biomarcadores y estudios mecanicistas ex vivo en lugar de ensayos de resultados.
CONCLUSIÓN
La biología de la resolución de la inflamación representa una de las revisiones conceptuales más significativas en inmunología y medicina clínica de las últimas dos décadas. La caracterización de los SPMs —lipoxinas, resolvinas de las series E y D, protectinas y maresinas— como agonistas endógenos de un programa de resolución activa desafía la suficiencia del paradigma de supresión que ha gobernado la farmacología antiinflamatoria desde la introducción de la aspirina y los corticosteroides.
Para el clínico en ejercicio, la implicación más relevante de inmediato es interpretativa: los efectos beneficiosos de los PUFAs omega-3 no se explican únicamente por el desplazamiento competitivo del ácido araquidónico de los fosfolípidos de membrana o por una modesta supresión de las prostaglandinas. Son atribuibles, en gran medida, a la generación de una clase de mediadores estructural y funcionalmente distintos que programan activamente la terminación inflamatoria, la eliminación celular y la reparación tisular. Por el contrario, la prescripción a largo plazo de NSAIDs inhibidores de la COX —por muy eficaces que sean para controlar la inflamación sintomática— debe reconsiderarse a la luz de la evidencia de que el eje COX-2 participa en la generación de señales de resolución, y que su inhibición crónica puede atenuar el programa de reparación endógeno.
La farmacología de la resolución —la estimulación terapéutica en lugar de la supresión del programa de resolución— es el destino traslacional lógico de este campo. El desarrollo de análogos estables de SPMs, formulaciones nutricionales enriquecidas con SPMs y terapias de receptores agonistas de la resolución está en marcha. Lo que el campo requiere ahora son ensayos clínicos con la potencia adecuada y centrados en los puntos finales de resolución para traducir una narrativa mecanicista convincente en una guía clínica basada en la evidencia.
Como articularon Buckley, Gilroy y Serhan en 2014: "el tratamiento de la inflamación no debe restringirse al uso de inhibidores de la cascada aguda (antagonismo), sino ampliarse para tener en cuenta el enorme potencial terapéutico de los inductores (agonistas) de la fase de resolución de la inflamación". [^18]
Una década después, esa ampliación aún no ha llegado a la práctica clínica estándar.
CONFLICTOS DE INTERÉS
El autor declara que no existen conflictos de interés relevantes para este artículo.
FINANCIACIÓN
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1. Serhan CN. Novel Pro-Resolving Lipid Mediators in Inflammation Are Leads for Resolution Physiology. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2014. [^1] 2. Spite M, Serhan CN. Roles of Specialized Proresolving Lipid Mediators in Inflammation Resolution and Tissue Repair. 2017. [^2] 3. Nan C, Serhan CN. Structural elucidation and physiologic functions of specialized pro-resolving mediators and their receptors. Mol Aspects Med. 2017;57:1–29. 4. Bannenberg G, Serhan CN. Specialized pro-resolving lipid mediators in the inflammatory response: An update. Biochim Biophys Acta. 2010. [^4] 5. López-Vicario C et al. Pro-resolving mediators produced from EPA and DHA: Overview of the pathways involved and their mechanisms in metabolic syndrome. Eur J Pharmacol. 2016. [^5] 6. Romano M et al. Lipoxins and aspirin-triggered lipoxins in resolution of inflammation. Eur J Pharmacol. 2015. [^6] 7. Serhan CN. Lipoxins and aspirin-triggered 15-epi-lipoxin biosynthesis. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2002. 8. Rajakariar R, Yaqoob M, Gilroy DW. COX-2 in inflammation and resolution. Mol Interv. 2006. [^3] 9. Buckley CD, Gilroy DW, Serhan CN. Proresolving lipid mediators and mechanisms in the resolution of acute inflammation. Immunity. 2014. [^18] 10. Chan MM, Moore AR. Resolution of inflammation in murine autoimmune arthritis is disrupted by COX-2 inhibition and restored by PGE2-mediated LXA4 production. J Immunol. 2010. [^12] 11. Schett G, Neurath M. Resolution of chronic inflammatory disease: universal and tissue-specific concepts. Nat Commun. 2018. [^13] 12. Doran AC. Inflammation Resolution: Implications for Atherosclerosis. Circ Res. 2022. [^11] 13. So J et al. Effects of EPA and DHA supplementation on plasma specialized pro-resolving lipid mediators. Curr Dev Nutr. 2019. [^8] 14. Calder PC. Eicosapentaenoic and docosahexaenoic acid derived specialised pro-resolving mediators: concentrations in humans. Biochimie. 2020. [^16] 15. Martindale R et al. Integrating downstream mediators of Omega-3 fatty acids into enteral nutrition: Expert panel consensus. Clin Nutr. 2025. [^17] 16. Lamon-Fava S. Associations between omega-3 fatty acid-derived lipid mediators and markers of inflammation. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2025. [^15] 17. Park W. Eicosanoids and Inflammation: A delicate balance of Pro-Inflammatory and Pro-Resolving mediators. Biochem Pharmacol. 2025. [^20] 18. Nan C, Serhan CN. Specialized pro-resolving mediator network: an update on production and actions. Essays Biochem. 2020. 19. Serhan CN, Chiang N, Dalli J. Specialized Proresolving Mediators (SPM): Anti-Phlogistic Pro-Resolving Actions. 2015. [^21] 20. Lee HN, Surh YJ. Therapeutic potential of resolvins in prevention and treatment of inflammatory disorders. Biochem Pharmacol. 2012. [^22] 21. Abdolmaleki F et al. Resolvins: Emerging Players in Autoimmune and Inflammatory Diseases. Clin Rev Allergy Immunol. 2019. [^23] 22. Panezai J, Van Dyke TV. Resolution of Inflammation: Intervention Strategies and Future Applications. Toxicol Appl Pharmacol. 2022.
[^1]: Serhan, 2014. Novel Pro-Resolving Lipid Mediators in Inflammation Are Leads for Resolution Physiology.
[^2]: Spite & Serhan, 2017. Roles of Specialized Proresolving Lipid Mediators in Inflammation Resolution and Tissue Repair.
[^3]: Rajakariar et al., 2006. COX-2 in inflammation and resolution. Molecular Interventions.
[^4]: Bannenberg & Serhan, 2010. Specialized pro-resolving lipid mediators in the inflammatory response: An update. Biochimica et Biophysica Acta.
[^5]: López‐Vicario et al., 2016. Pro-resolving mediators produced from EPA and DHA: Overview of the pathways involved and their mechanisms in metabolic syndrome and related liver diseases. European Journal of Pharmacology.
[^6]: Romano et al., 2015. Lipoxins and aspirin-triggered lipoxins in resolution of inflammation. European Journal of Pharmacology.
[^7]: So et al., 2019. Effects of EPA and DHA Supplementation on Plasma Specialized Pro-resolving Lipid Mediators and Blood Monocyte Inflammatory Response in Subjects with Chronic Inflammation (OR29-01-19). Current Developments in Nutrition.
[^8]: Serhan, 2005. Lipoxins and aspirin-triggered 15-epi-lipoxins are the first lipid mediators of endogenous anti-inflammation and resolution. Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids.
[^9]: Kebir et al., 2009. 15-epi-lipoxin A4 inhibits myeloperoxidase signaling and enhances resolution of acute lung injury. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine.
[^10]: Doran, 2022. Inflammation Resolution: Implications for Atherosclerosis. Circulation Research.
[^11]: Chan & Moore, 2010. Resolution of Inflammation in Murine Autoimmune Arthritis Is Disrupted by Cyclooxygenase-2 Inhibition and Restored by Prostaglandin E2-Mediated Lipoxin A4 Production. Journal of Immunology.
[^12]: Zaninelli et al., 2021. Harnessing Inflammation Resolution in Arthritis: Current Understanding of Specialized Pro-resolving Lipid Mediators’ Contribution to Arthritis Physiopathology and Future Perspectives. Frontiers in Physiology.
[^13]: Chiurchiù et al., 2018. Resolution of inflammation is altered in chronic heart failure and entails a dysfunctional responsiveness of T lymphocytes. The FASEB Journal.
[^14]: Lamon-Fava, 2025. Associations between omega-3 fatty acid-derived lipid mediators and markers of inflammation in older subjects with low-grade chronic inflammation. Prostaglandins & other lipid mediators.
[^15]: Calder, 2020. Eicosapentaenoic and docosahexaenoic acid derived specialised pro-resolving mediators: Concentrations in humans and the effects of age, sex, disease and increased omega-3 fatty acid intake. Biochimie.
[^16]: Martindale et al., 2025. Integrating downstream mediators of Omega-3 fatty acids into enteral nutrition for improved patient care: An expert panel consensus. Clinical Nutrition.
[^17]: Buckley et al., 2014. Proresolving lipid mediators and mechanisms in the resolution of acute inflammation. Immunity.
[^18]: Kolawole & Kashfi, 2022. NSAIDs and Cancer Resolution: New Paradigms beyond Cyclooxygenase. International Journal of Molecular Sciences.
[^19]: Park, 2025. Eicosanoids and Inflammation: A delicate balance of Pro-Inflammatory and Pro-Resolving mediators. Biochemical Pharmacology.
[^20]: Serhan et al., 2015. Specialized Proresolving Mediators ( SPM ) : Anti-Phlogistic Pro-Resolving Actions ( see Figure 1 , Panel B ) SPM Defining.
[^21]: Lee & Surh, 2012. Therapeutic potential of resolvins in the prevention and treatment of inflammatory disorders. Biochemical Pharmacology.
[^22]: Abdolmaleki et al., 2019. Resolvins: Emerging Players in Autoimmune and Inflammatory Diseases. Clinical reviews in allergy and immunology.
[^23]: Panezai & Dyke, 2022. Resolution of inflammation: Intervention strategies and future applications. Toxicology and Applied Pharmacology.
