文章格式合理性说明
鉴于该主题的性质——一个新兴的机制和转化领域，缺乏足够的同质化干预性临床试验以进行正式的荟萃分析——在科学上最合适的格式是叙述性临床综述文章。这一选择与 SPM 文献本身的主要产出一致，这些文献主要由机制综述、临床前研究和早期转化研究组成，而非适用于汇总定量合成的大规模随机对照试验。
摘要
背景： 临床医学中盛行的范式将急性炎症定义为需要药物抑制的过程，主要通过非甾体抗炎药 (NSAIDs) 抑制 cyclooxygenase (COX) 来实现。免疫代谢和消退生物学的新证据从根本上挑战了这一框架。炎症消退并非炎症信号的被动减弱，而是一个由内源性脂类自分泌激素超家族——Specialized Pro-resolving Mediators (SPMs) 所主导的、积极协调的生化程序。
目的： 本综述综合了关于源自 eicosapentaenoic acid (EPA) 和 docosahexaenoic acid (DHA) 的 SPMs 的生物合成、受体介导机制及其临床意义的最新证据，特别关注由常规 NSAID 疗法产生的悖论，即该疗法可能在减弱促炎信号的同时，损害主动消退期。
方法： 对同行评审文献进行了叙述性综述，参考了 Serhan 等人的开创性著作以及 2002 年至 2025 年间发表的后续转化研究，涵盖机制研究、临床前动物模型和现有的临床数据。
结论： SPMs——包括 E 系列和 D 系列 resolvins、protectins、maresins 和 lipoxins——构成了维持组织稳态必不可少的生物活性消退程序。SPM 生物合成不足（包括由抑制 COX 的 NSAIDs 诱导的不足）可能会使炎症慢性化持续而非消退。消退药理学代表了从抗炎拮抗向促消退激动范式的转变。
关键词： Specialized pro-resolving mediators, SPM, resolvins, protectins, lipoxins, maresins, EPA, DHA, 炎症消退, 免疫代谢, NSAIDs, 胞葬作用 (efferocytosis)
1. 引言
炎症在现代最普遍的非传染性疾病的病理生理学中占据核心地位：心血管疾病、2 型糖尿病、神经退行性疾病、类风湿性关节炎、炎症性肠病和代谢综合征。一个多世纪以来，治疗策略一直导向抑制炎症级联反应——最显著的是通过 NSAIDs 抑制 COX 酶，以及最近通过靶向生物制剂中和促炎细胞因子（如 TNF-α 和 IL-6）。
这种以抑制为导向的范式建立在一个隐含的假设之上：一旦促炎介质被阻断，炎症就会被动消退。现代消退生物学研究证明，这一假设是极不完整的。炎症与其诱导过程一样，拥有一个离散的、生化活跃的终止程序。这一程序的失败——而非过度诱导——可能构成急性炎症转化为病理性慢性化的核心机制。
Charles Serhan 及其在哈佛医学院的同事在 21 世纪初鉴定并阐明了第一代内源性消退介质的结构，并创造了“specialized pro-resolving mediators” (SPMs) 一词，以涵盖 lipoxins、resolvins、protectins 以及随后的 maresins。[^1] 这些分子是由多不饱和脂肪酸 (PUFA) 前体——最关键的是 EPA (eicosapentaenoic acid, 20:5n-3) 和 DHA (docosahexaenoic acid, 22:6n-3)——通过协调的 lipoxygenase (LOX) 和 COX-2 途径立体选择性生物合成的，通常需要中性粒细胞、血小板、内皮细胞和巨噬细胞之间的跨细胞生物合成。[^2]
这一发现的临床意义深远。如果消退是主动过程，那么其失败就具有诊断和治疗价值。如果 COX-2 参与生成促消退信号，那么对其进行无差别抑制所带来的后果将超出预期的前列腺素合成抑制。本综述探讨了 SPM 生物学的机制架构以及随之而来的临床考量。
2. 免疫代谢与脂质介质转换：概念框架
现在人们认识到，炎症反应通过至少三个受不同脂质介质类别调控的连续阶段进行。在启动阶段， arachidonic acid (AA, 20:4n-6) 通过磷脂酶 A₂ 从膜磷脂中释放，并由 COX-1/2 转化为前列腺素 (PGE₂, PGI₂)，由 5-lipoxygenase (5-LOX) 转化为白三烯 (LTB₄, LTC₄)，共同协调血管舒张、血管通透性增加和中性粒细胞招募。
在消退期发生了一个关键但被低估的现象：同样的酶机制——最显著的是在炎症早期被诱导的 COX-2——经历了功能转换。COX-2 不再继续产生促炎的前列腺素，而是开始产生 15-hydroxyeicosatetraenoic acid (15-HETE)，这是 5-LOX 介导合成 lipoxins 的前体底物。[^3] 同时，EPA 和 DHA 成为激活的白细胞中 15-LOX 和 5-LOX 途径的底物，产生 E 系列和 D 系列 resolvins、protectins 和 maresins。
这种“脂质介质类别转换”——从前列腺素/白三烯到 SPMs——代表了根本的免疫代谢重编程。它需要底物可用性（充足的 EPA 和 DHA）、酶能力（功能性 LOX 酶）以及多种细胞类型之间的跨细胞协作。任何层面的失败都会阻碍有效的消退。[^4]
应用于消退生物学的免疫代谢概念进一步假设，细胞代谢状态直接调节 SPM 的生物合成能力。巨噬细胞向促炎 M1 表型极化——在肥胖、胰岛素抵抗和代谢综合征状态下较为常见——与胞葬能力受抑和 SPM 产量减少相关，从而产生一个允许非消退性慢性炎症存在的生化环境。[^5]
3. SPMs 的生物合成：结构家族与酶促途径
3.1 Lipoxins
Lipoxins (LXA₄ 和 LXB₄) 是典型的、也是历史上最早鉴定的 SPMs，由 arachidonic acid 通过连续的 lipoxygenase 相互作用产生。已描述了三种主要的生物合成路线：(1) 在白细胞-上皮细胞或白细胞-血小板跨细胞相互作用中的 15-LOX/5-LOX 协作；(2) 12-LOX/5-LOX 协作；以及 (3) 阿司匹林乙酰化的 COX-2，它将 AA 转化为 15(R)-HETE 中间体，随后由 5-LOX 加工产生 15-epi-lipoxins（也称为阿司匹林触发的 lipoxins, ATL）。[^6]
第三条路线特别具有启发性：在所有 NSAIDs 中，低剂量阿司匹林具有独特的乙酰化 COX-2 而非简单阻断它的能力，从而将其催化产物转向促消退的 ATL 生物合成。相比之下，常规非选择性 NSAIDs 和选择性 COX-2 抑制剂 (coxibs) 则全局抑制 COX-2 活性，同时消除了前列腺素的产生和这一阿司匹林触发的消退途径。
3.2 E-Series Resolvins (RvE1–RvE3)
E 系列 resolvins 是由 EPA (20:5n-3) 通过两条路线生物合成的。第一条涉及阿司匹林乙酰化的 COX-2 将 EPA 转化为 18(R)-HEPE，然后由中性粒细胞中的 5-LOX 加工成 RvE1 或 RvE2。第二条是不依赖于 COX-2 的路线，通过细胞色素 P450 酶产生 18(S)-HEPE 中间体。RvE1 是研究最透彻的成员，它通过中性粒细胞和巨噬细胞上的 ChemR23 受体发出信号，强效抑制 NF-κB 活化并减少促炎细胞因子的表达。
3.3 D-Series Resolvins (RvD1–RvD6) 及其阿司匹林触发形式
DHA (22:6n-3) 是通过涉及内皮细胞和白细胞的跨细胞反应，经由 15-LOX 和 5-LOX 合成 D 系列 resolvin 的底物。当阿司匹林乙酰化的 COX-2 产生 17(R)-HDHA 时，会生成阿司匹林触发的 D 系列 resolvins (AT-RvD1 至 AT-RvD6)，随后进行 LOX 介导的进一步加工。D 系列 resolvins 通过 GPR32 和 ALX/FPR2 受体发出信号，是迄今为止鉴定的最强效的内源性中性粒细胞停止信号之一。
3.4 Protectins 与 Neuroprotectin D1 (NPD1)
Protectins（在描述其 CNS 活性时也称为 neuroprotectins）是由 DHA 通过 15-LOX 产生的，生成 17-HDHA 中间体，该中间体环化形成特征性的含三羟基结构。Protectin D1 (PD1/NPD1) 在神经组织中特别丰富，除了在全身炎症中具有促消退作用外，还表现出强效的神经保护和视网膜保护作用。[^4]
3.5 Maresins (MaR1, MaR2)
Maresins 由 Serhan 及其同事在较近期鉴定，由巨噬细胞 12-LOX 从 DHA 产生。它们刺激组织再生的能力及其在疼痛缓解中的作用尤为显著。MaR1 减少中性粒细胞浸润，增强胞葬作用，并促进粘膜愈合。[^7] 最近，已描述了源自 n-3 docosapentaenoic acid (n-3 DPA) 的 SPMs，包括 MaR1ₙ₋₃ DPA，它们似乎是在 DHA 补充期间通过逆向转化途径优先生成的。[^8]
4. 促消退作用的机制
4.1 中性粒细胞招募的反向调节
SPMs 最早且最关键的功能之一是对多形核中性粒细胞 (PMN) 渗出的时间限制。一旦中性粒细胞执行了其抗菌功能，它们在炎症部位的持续存在会导致通过脱颗粒、活性氧 (ROS) 释放和 myeloperoxidase (MPO) 活性造成的随附组织破坏。SPMs 充当中性粒细胞运输的活跃“停止信号”，下调选择蛋白和整合素的表达，并抑制 CXCL8 (IL-8) 趋化轴。[^9]
RvD1 和 LXA₄ 均通过中性粒细胞上表达的 G 蛋白偶联受体 ALX/FPR2 发出信号，以减少 Mac-1 (CD11b/CD18) 表达并抑制 MPO 介导的抗凋亡信号，从而允许中性粒细胞发生 caspase-3 依赖性凋亡及随后的清除。[^10]
4.2 巨噬细胞表型重编程与胞葬作用
胞葬作用 (Efferocytosis)——巨噬细胞对凋亡细胞的吞噬清除——可以说是消退程序中机制上最关键的一步。胞葬作用失败会导致凋亡中性粒细胞发生继发性坏死、损伤相关分子模式 (DAMPs) 释放，以及 NF-κB 驱动的炎症循环的持续。SPMs，特别是 RvD2、MaR1 和 LXA₄，上调巨噬细胞的吞噬能力，并刺激向与抗炎 IL-10 产生和组织修复相关的 M2 样表型转变。[^2]
至关重要的是，一旦胞葬作用完成，表达 SPM 生物合成装置（包括 15-LOX）的巨噬细胞就会通过外流迁移到局部淋巴结，物理性地从消退部位移除促炎细胞碎屑。这种巨噬细胞外流受到 D 系列 resolvins 的主动刺激，代表了一种任何 NSAID 类别都无法解决的独特消退机制。[^5]
4.3 促炎细胞因子级联反应的反向调节
SPMs 对促炎细胞因子网络实施多点控制。RvE1 抑制 NF-κB 核转位并减少 TNF-α、IL-1β 和 IL-6 的转录。RvD1 减少巨噬细胞中 NLRP3 炎症小体的活化。LXA₄ 通过跨细胞代谢干扰抑制中性粒细胞氧化爆发和白三烯合成。重要的是，这些作用是在不产生免疫抑制的情况下实现的：宿主抗菌防御，包括巨噬细胞杀灭能力和粘膜 IgA 反应，得以保留或增强，因为 SPMs 还会刺激对活体病原体的吞噬。
4.4 组织再生与血管内皮稳态
消退期不仅以炎症停止告终，还伴随着主动的组织修复。研究表明，MaR1 和 protectin D1 可刺激动物模型中肠粘膜上皮的再生。Resolvins 以有序的促愈合模式促进血管生成和成纤维细胞活化。具有特别临床相关性的是 SPMs 在内皮屏障恢复中的作用：RvD1 和 RvD2 减少血管通透性并增强炎症内皮中紧密连接蛋白的表达，从而恢复血管完整性。[^11]
5. NSAID 悖论：抗炎何时损害消退
5.1 COX-2：在诱导和消退中的双重作用
大多数 NSAIDs 的核心干预点——COX-2 抑制——其本身也是消退程序的参与者，而非仅仅参与炎症级联反应。在急性炎症期间受 NF-κB 和 IL-1β 诱导的 COX-2，不仅产生介导血管舒张和疼痛的 PGE₂ 和 PGI₂，而且在消退期还产生 PGD₂ 及其代谢物 15-deoxy-Δ¹²·¹⁴-PGJ₂ (15d-PGJ₂)，后者是具有直接抗炎活性的内源性 PPARγ 激动剂。最重要的是，当阿司匹林乙酰化时，正是 COX-2 产生了 aspirin-triggered resolvins 的前体 18(R)-HEPE 和 17(R)-HDHA。
Chan 和 Moore (2010) 发表在《Journal of Immunology》上的一项里程碑式研究在小鼠胶原诱导的关节炎实验中证明了这一悖论。在消退期，关节中存在 COX-2 和 PGE₂，而在该窗口期阻断 COX-2 活性会导致炎症持续而非减轻。补充 PGE₂ 类似物通过依赖于 lipoxin A₄ 产生的机制恢复了稳态——证明了内源性 COX-2→PGE₂→LXA₄ 反馈回路的存在，而常规 NSAID 疗法破坏了这一回路。[^12]
5.2 选择性 COX-2 抑制剂与消退失败
选择性 COX-2 抑制剂（celecoxib、rofecoxib）的引入在临床上是由于其胃肠道耐受性优于非选择性 NSAIDs。然而，观察到的心血管风险增加——特别是导致 rofecoxib 撤市的血栓事件——不仅可以通过前列环素/血栓素失衡假设来解释，还可以通过消退生物学来解释。选择性 COX-2 抑制同时消除了 PGI₂（血管舒张性）和依赖于 COX-2 的消退途径（aspirin-triggered lipoxins/resolvins），这种双重抑制的影响超出了血流动力学轴。
5.3 长期使用 NSAID 的临床意义
前述机制数据提出了一个具有临床重要性的假设：在特定患者群体和疾病背景下，长期、常规剂量的 NSAID 疗法——尤其是非选择性药物和选择性 COX-2 抑制剂——可能因损害主动消退程序而反常地导致慢性炎症状态的持续。这在以下情况下最为相关：
- 骨关节炎和类风湿性关节炎，长期使用 NSAID 是标准做法，且已有研究记录了 SPM 生物合成缺陷。[^13]
- 动脉粥样硬化，目前认为消退受损——而不仅仅是炎症诱导——是斑块进展和不稳定的主要病理生理驱动因素。[^11]
- 慢性心力衰竭，相对于健康对照组，其 RvD1 血浆水平显著降低，T 淋巴细胞上的 GPR32 受体表达下调，且 SPM 信号轴在功能上受到损害。[^14]
- 手术后炎症，围手术期使用 NSAIDs 可能会削弱伤口愈合和吻合口完整性在生理上所需的消退程序。
需要强调的是，NSAID 诱导的消退受损证据目前在临床前模型中最为充分；虽然机制上的合理性很强，但直接的人类 RCT 证据证明停止使用 NSAID 能改善慢性炎症疾病的消退结果目前尚未获得。这代表了转化研究中的一个关键空白。
6. 慢性疾病中 SPM 生物合成的缺陷
越来越多的证据记录了多种慢性炎症状态下可量化的 SPM 缺陷，这与消退失败假设一致。
在心血管疾病中，在患有低度慢性炎症的受试者中，DHA 和 EPA 磷脂含量与循环 IL-6、TNF-α 和 MCP-1 呈负相关，血浆 SPM 前体浓度 (14-HDHA, 4-HDHA, 18-HEPE) 与这些炎症标志物也呈负相关。[^15] 在动脉粥样硬化斑块中，与稳定的纤维区域相比，活动性炎症部位的 SPM 浓度降低，而胞葬作用受损（SPM 缺陷的直接后果）与斑块坏死核心扩张相关。[^11]
在类风湿性关节炎中，与临床缓解期相比，发作期的滑液 SPM 浓度降低，且活动性疾病中的关节组织 15-LOX 表达下调。在胶原诱导的关节炎动物模型中，外源性 resolvin 和 protectin 给药可降低组织病理学关节炎评分，减轻软骨侵蚀，并促进骨骼保存——这些效果是等效抗炎剂量的常规 NSAIDs 无法实现的。[^13]
在代谢综合征和非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 中，肥胖个体的脂肪组织巨噬细胞表现出严重的胞葬作用受损和 SPM 生物合成酶表达降低。在小鼠肥胖模型中给予 Resolvin D1 可通过不同于抗炎阻断的机制减轻脂肪组织炎症，改善胰岛素信号，并减轻肝脂肪变性。[^5]
在神经系统疾病中，与年龄匹配的对照组相比，阿尔茨海默病患者海马组织中源自 DHA 的 neuroprotectin D1 (NPD1) 减少，且在动物模型中给药可减轻 Aβ 肽诱导的神经元凋亡——这一观察结果对于理解神经退行性疾病的慢性神经炎症成分具有重要意义。[^4]
7. 人类证据：EPA 和 DHA 补充与 SPM 产生
尽管 SPM 领域在机制上非常丰富，但将 omega-3 PUFA 补充与可量化的 SPM 增加联系起来的直接人类证据仍是一个活跃的研究领域，其结果在向前体积累方面表现稳健，但在形成完整的 SPMs 方面则褒贬不一。
Calder (2020) 在对人类 SPM 测量研究的全面综述中记录了在健康受试者、儿科人群以及患有各种疾病的个体的血浆、血清、脑脊液、滑液、痰液、母乳和多个组织隔室中检测到 SPM。EPA 和 DHA 补充都增加了循环前体浓度（EPA 的 18-HEPE，DHA 的 17-HDHA 和 14-HDHA），但在人类受试者中，转化为完整 resolvins 的情况各异且通常不完全——这表明仅有底物可用性是不够的，酶能力在炎症背景下可能是限速因素。[^16]
在一项随机交叉试验中，So 等人比较了 21 名 hsCRP 升高的受试者补充 EPA (3 g/day) 与 DHA (3 g/day) 的效果，发现 DHA 比 EPA 产生了更广泛的 SPMs，包括 DPA 衍生 resolvins (RvD5ₙ₋₃ DPA 和 MaR1ₙ₋₃ DPA)。值得注意的是，血浆 MaR1ₙ₋₃ DPA 浓度与 LPS 诱导的 TNF-α 表达在血液单核细胞中呈负相关——这为 SPM 浓度与炎症反应减弱之间的联系提供了最直接的人类证据。[^8]
最近的一个专家共识小组 (Martindale et al., 2025) 采用 Delphi 方法得出结论，认为在危重病、肥胖和慢性炎症状态下，SPM 生物合成经常受损，强化 SPM 的肠内营养可能代表一种具有临床意义的策略——但也强调需要严谨设计的临床试验来界定有效的剂量和临床终点。[^17]
消退药理学：治疗前景
免疫消退激动剂策略
Buckley、Gilroy 和 Serhan (2014) 在《Immunity》上发表的一篇关键概念论文中阐明了 SPM 生物学所需的治疗转变：从拮抗炎症诱导转向激动消退期。这种区别并非语义上的。拮抗剂（NSAIDs、生物制剂）减少炎症负荷，但可能使消退程序未被激活。消退激动剂（外源性 SPMs、稳定的合成类似物）则主动启动清除和修复机制。[^18]
已开发出稳定的合成 SPM 类似物，以克服天然 SPMs 极短的体内半衰期（通常为秒至分钟级）。Benzo-lipoxin 类似物、AT-RvD1 甲酯和 protectin 类似物已在包括腹膜炎、关节炎、结肠炎、急性肺损伤和缺血再灌注损伤在内的多种临床前模型中展示了治疗功效。临床试验数据目前有限，但正在不断涌现。
Omega-3 PUFA 作为消退营养
从临床和营养的角度来看，摄入充足的 EPA 和 DHA 可被理解为提供消退程序所需的底物。在这种框架下，西方饮食模式中典型的 omega-3 PUFAs 全人群缺乏将构成终身有效炎症消退的结构性障碍。然而，如前所述，将较高 EPA/DHA 摄入量与较高循环 SPMs 联系起来的人类数据虽然存在，但在转化为临床结果方面尚不完整；该领域仍有待更大规模、专注于消退终点的试验。[^16]
阿司匹林重新定位
低剂量阿司匹林 (75–325 mg/day) 在该框架中占据独特且具有启发性的地位。虽然它不可逆地抑制 COX-1 并乙酰化 COX-2（而非阻断它），但乙酰化的 COX-2 保留了针对产生 15(R)-HEPE 和 17(R)-HDHA（aspirin-triggered resolvins 的前体）的催化活性。这种机制上的区别解释了为什么阿司匹林不同于其他 NSAIDs，它能产生 ATL 和 aspirin-triggered D-series resolvins，提供了常规 NSAIDs 和 coxibs 所缺乏的促进消退作用。阿司匹林在心血管二级预防中公认的作用其治疗意义可能超出其抗血小板机制，从而扩展到消退药理学。[^19]
对当前证据的关键评价和局限性
本综述承认 SPM 领域存在的几个重要局限性，临床科学家应当予以权衡：
- 临床前数据占主导地位。在机制上最详尽的证据——生物合成途径阐明、受体药理学、疾病模型功效——均源自小鼠和离体系统。实验中使用的临床前 SPM 浓度通常超过饮食干预后生理上可达到的水平，这引发了转化剂量的问题。
- SPM 定量分析的挑战。循环 SPM 的测量存在显著的技术障碍：这些分子以皮摩尔浓度存在，代谢迅速，且需要液相色谱-串联质谱 (LC-MS/MS) 进行可靠定量。各实验室的方法学差异导致了结果的不一致。[^20]
- 受体验证争议。最近发表在《Biochemical Pharmacology》上的一篇全面综述 (Park, 2025) 对 SPM 受体药理学提出了实质性的方法学担忧，特别是质疑受体结合研究的可重复性以及某些 SPM-受体相互作用的内源性浓度-反应关系。虽然这一观点相对于更广泛的文献而言代表了少数科学立场，但值得评估转化声明的临床医生注意。[^20]
- 人类 RCT 证据有限。截至本综述，尚未有大规模、随机、具有足够统计学效力的临床试验前瞻性测试基于 SPM 的治疗干预对确定的临床炎症终点的作用。该领域仍处于转化界面，最严谨的人类数据来自生物标志物和离体机制研究，而非结果试验。
结论
炎症消退生物学代表了过去二十年中免疫学和临床医学中最重要的概念修订之一。将 SPMs——lipoxins、E 系列和 D 系列 resolvins、protectins 和 maresins——表征为主动消退程序的内源性激动剂，对自引入阿司匹林和皮质类固醇以来一直主导抗炎药理学的抑制范式的充分性提出了挑战。
对于临床医生而言，最直接相关的意义在于解释：omega-3 PUFAs 的益处不能仅通过从膜磷脂中竞争性置换 arachidonic acid 或适度的前列腺素抑制来解释。在很大程度上，它们归功于产生了一类结构和功能截然不同的介质，这些介质主动启动炎症终止、细胞清除和组织修复。相反，鉴于 COX-2 轴参与生成消退信号，且其慢性抑制可能削弱内源性修复程序的证据，必须重新考虑 COX 抑制型 NSAIDs 的长期处方——无论其在控制症状性炎症方面多么有效。
消退药理学——对消退程序进行治疗性刺激而非抑制——是该领域的逻辑转化目标。稳定 SPM 类似物、强化 SPM 的营养配方以及消退激动剂受体疗法的开发正在进行中。该领域现在需要的是具有足够统计学效力、专注于消退终点的临床试验，以将引人入胜的机制叙述转化为基于证据的临床指导。
正如 Buckley、Gilroy 和 Serhan 在 2014 年所阐述的：“炎症的治疗不应局限于使用急性级联反应的抑制剂（拮抗作用），而应扩大范围，考虑到炎症消退期诱导剂（激动剂）的巨大治疗潜力。” [^18]
十年过去了，这种范围的扩大尚未触及标准临床实践。
利益冲突
作者声明不存在与本文相关的利益冲突。
资助
本综述未获得外部资助。
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