JUSTIFICAREA FORMATULUI ARTICOLULUI
Având în vedere natura acestui subiect — un domeniu mecanicist și translațional emergent, căruia îi lipsesc studii clinice intervenționale omogene suficiente pentru o meta-analiză formală — cel mai adecvat format din punct de vedere științific este un Articol de Recenzie Clinică Narativă. Această alegere este în concordanță cu producția predominantă a literaturii SPM în sine, care cuprinde recenzii mecaniciste, investigații preclinice și studii translaționale de fază timpurie, mai degrabă decât studii controlate randomizate la scară largă, pretabile pentru sinteza cantitativă agregată.
REZUMAT
Context: Paradigma predominantă în medicina clinică încadrează inflamația acută ca un proces care necesită supresie farmacologică, predominant prin inhibarea ciclooxigenazei (COX) via medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (NSAIDs). Dovezile emergente din imunometabolism și biologia rezoluției contestă fundamental acest cadru. Rezoluția inflamației nu este o deteriorare pasivă a semnalului inflamator, ci un program biochimic orchestrat activ, guvernat de o superfamilie de autacoizi lipidici endogeni — Mediatorii Pro-rezoluție Specializați (SPM).
Obiectiv: Această recenzie sintetizează dovezile actuale privind biosinteza, mecanismele mediate de receptori și implicațiile clinice ale SPM derivați din acid eicosapentaenoic (EPA) și acid docosahexaenoic (DHA), cu o atenție deosebită acordată paradoxului creat de terapia convențională cu NSAIDs, care poate atenua simultan semnalizarea pro-inflamatorie și poate compromite faza activă de rezoluție.
Metode: A fost realizată o recenzie narativă a literaturii evaluate inter-pares (peer-reviewed), pornind de la lucrările fundamentale ale lui Serhan et al. și investigațiile translaționale ulterioare publicate între 2002 și 2025, cuprinzând studii mecaniciste, modele animale preclinice și date umane disponibile.
Concluzii: SPM — inclusiv rezolvinele din seriile E și D, protectinele, marezinele și lipoxinele — constituie un program de rezoluție activ din punct de vedere biologic, esențial pentru homeostazia tisulară. Deficiența în biosinteza SPM, inclusiv cea indusă de NSAIDs care inhibă COX, poate perpetua mai degrabă decât să rezolve cronicitatea inflamatorie. Farmacologia rezoluției reprezintă o schimbare de paradigmă, de la antagonismul antiinflamator la agonismul pro-rezoluție.
Cuvinte-cheie: Mediatori pro-rezoluție specializați, SPM, rezolvine, protectine, lipoxine, marezine, EPA, DHA, rezoluția inflamației, imunometabolism, NSAIDs, eferocitoză
1. INTRODUCERE
Inflamația ocupă o poziție centrală în fiziopatologia celor mai prevalente boli netransmisibile ale erei moderne: bolile cardiovasculare, diabetul zaharat de tip 2, tulburările neurodegenerative, artrita reumatoidă, boala inflamatorie intestinală și sindromul metabolic. De peste un secol, strategia terapeutică a fost orientată spre suprimarea cascadei inflamatorii — în special prin inhibarea enzimelor COX de către NSAIDs și, mai recent, prin agenți biologici țintiți care neutralizează citokinele pro-inflamatorii, cum ar fi TNF-α și IL-6.
Această paradigmă orientată spre supresie se bazează pe o presupunere implicită: odată ce mediatorii pro-inflamatori sunt blocați, inflamația se va diminua pasiv. Cercetările contemporane în biologia rezoluției au demonstrat că această presupunere este profund incompletă. Inflamația, la fel ca inducția sa, posedă un program de terminare discret, activ din punct de vedere biochimic. Eșecul acestui program — mai degrabă decât inducția excesivă — poate constitui mecanismul central prin care inflamația acută face tranziția către cronicitatea patologică.
Charles Serhan și colegii săi de la Harvard Medical School au identificat și au elucidat structural prima generație de mediatori endogeni de rezoluție la începutul anilor 2000, creând termenul de „mediatori pro-rezoluție specializați” (SPM) pentru a cuprinde lipoxinele, rezolvinele, protectinele și, ulterior, marezinele. [^1] Aceste molecule sunt biosintetizate stereoselectiv din precursori acizi grași polinesaturați (PUFA) — cel mai critic din EPA (acid eicosapentaenoic, 20:5n-3) și DHA (acid docosahexaenoic, 22:6n-3) — prin căi coordonate de lipoxigenază (LOX) și COX-2, necesitând adesea biosinteză transcelulară între neutrofile, trombocite, celule endoteliale și macrofage. [^2]
Implicațiile clinice ale acestei descoperiri sunt de amploare. Dacă rezoluția este activă, atunci eșecul ei are greutate diagnostică și terapeutică. Dacă COX-2 participă la generarea semnalelor pro-rezoluție, atunci inhibarea sa nediscriminatorie are consecințe dincolo de suprimarea intenționată a sintezei de prostaglandine. Această recenzie examinează atât arhitectura mecanicistă a biologiei SPM, cât și considerentele clinice care decurg de aici.
2. IMUNOMETABOLISMUL ȘI COMUTAREA MEDIATORILOR LIPIDICI: CADRU CONCEPTUAL
Răspunsul inflamator este acum înțeles ca desfășurându-se prin cel puțin trei faze secvențiale guvernate de clase distincte de mediatori lipidici. În timpul fazei de inițiere, acidul arahidonic (AA, 20:4n-6) este eliberat din fosfolipidele membranei de către fosfolipaza A₂ și convertit de COX-1/2 în prostaglandine (PGE₂, PGI₂) și de 5-lipoxigenază (5-LOX) în leucotriene (LTB₄, LTC₄), care orchestrează colectiv vasodilatația, creșterea permeabilității vasculare și recrutarea neutrofilelor.
Un fenomen critic, dar insuficient apreciat, are loc în faza de rezoluție: aceeași mașinărie enzimatică — în special COX-2, care este indusă în timpul inflamației timpurii — suferă o comutare funcțională. În loc să continue să genereze prostaglandine pro-inflamatorii, COX-2 începe să producă acid 15-hidroxieicosatetraenoic (15-HETE), un substrat precursor pentru sinteza lipoxinelor mediată de 5-LOX. [^3] Simultan, EPA și DHA devin substrate pentru căile 15-LOX și 5-LOX în leucocitele activate, generând rezolvinele din seriile E și D, protectinele și marezinele.
Această „comutare a clasei de mediatori lipidici” — de la prostaglandine/leucotriene la SPM — reprezintă o reprogramare imunometabolică fundamentală. Aceasta necesită disponibilitatea substratului (EPA și DHA adecvat), competență enzimatică (enzime LOX funcționale) și cooperare transcelulară între mai multe tipuri de celule. Eșecul la oricare dintre aceste niveluri exclude rezoluția eficientă. [^4]
Conceptul de imunometabolism aplicat biologiei rezoluției postulează, de asemenea, că starea metabolică celulară reglează direct capacitatea biosintetică a SPM. Polarizarea macrofagelor către fenotipuri pro-inflamatorii M1 — favorizată în stări de obezitate, rezistență la insulină și sindrom metabolic — este asociată cu o capacitate de eferocitoză suprimată și o producție redusă de SPM, creând un mediu biochimic permisiv pentru inflamația cronică nerezolvată. [^5]
3. BIOSINTEZA SPM: FAMILII STRUCTURALE ȘI CĂI ENZIMATICE
3.1 Lipoxinele
Lipoxinele (LXA₄ și LXB₄) sunt SPM-urile arhetipale și primele identificate istoric, generate din acid arahidonic prin interacțiuni secvențiale de lipoxigenază. Au fost descrise trei rute biosintetice principale: (1) cooperarea 15-LOX/5-LOX în interacțiunile transcelulare leucocit-epiteliale sau leucocit-trombocitare; (2) cooperarea 12-LOX/5-LOX; și (3) COX-2 acetilată de aspirină, care convertește AA în intermediarul 15(R)-HETE, procesat ulterior de 5-LOX pentru a produce 15-epi-lipoxinele (numite și lipoxine declanșate de aspirină, ATL). [^6]
Această a treia rută este deosebit de instructivă: aspirina în doză mică, în mod unic printre NSAIDs, păstrează capacitatea de a acetila COX-2 în loc să o blocheze pur și simplu, redirecționând astfel rezultatul său catalitic către biosinteza ATL pro-rezoluție. În schimb, NSAIDs convenționale neselective și inhibitorii selectivi de COX-2 (coxibii) suprimă activitatea COX-2 la nivel global, anulând simultan atât producția de prostaglandine, cât și această cale de rezoluție declanșată de aspirină.
3.2 Rezolvinele din seria E (RvE1–RvE3)
Rezolvinele din seria E sunt biosintetizate din EPA (20:5n-3) prin două rute. Prima implică COX-2 acetilată de aspirină care convertește EPA în 18(R)-HEPE, care este apoi procesat de 5-LOX în neutrofile către RvE1 sau RvE2. A doua rută, independentă de COX-2, se desfășoară prin enzimele citocromului P450 pentru a genera intermediari 18(S)-HEPE. RvE1, cel mai bine caracterizat membru, semnalizează prin receptorul ChemR23 de pe neutrofile și macrofage, inhibând puternic activarea NF-κB și reducând expresia citokinelor pro-inflamatorii.
3.3 Rezolvinele din seria D (RvD1–RvD6) și formele declanșate de aspirină
DHA (22:6n-3) este substratul pentru biosinteza rezolvinelor din seria D prin 15-LOX și 5-LOX într-o reacție transcelulară care implică celulele endoteliale și leucocitele. Rezolvinele din seria D declanșate de aspirină (AT-RvD1 până la AT-RvD6) sunt generate atunci când COX-2 acetilată de aspirină produce 17(R)-HDHA, care suferă o procesare ulterioară mediată de LOX. Rezolvinele din seria D semnalizează prin receptorii GPR32 și ALX/FPR2 și sunt printre cele mai potente semnale endogene de oprire a neutrofilelor identificate până în prezent.
3.4 Protectinele și Neuroprotectina D1 (NPD1)
Protectinele (numite și neuroprotectine atunci când se descrie activitatea lor în CNS) sunt generate din DHA via 15-LOX, producând intermediari 17-HDHA care se ciclizează pentru a forma structura caracteristică ce conține trihidroxi. Protectina D1 (PD1/NPD1) este deosebit de abundentă în țesutul neuronal și prezintă acțiuni neuroprotectoare și de protecție retinală potente, pe lângă efectele pro-rezoluție în inflamația sistemică. [^4]
3.5 Marezinele (MaR1, MaR2)
Marezinele au fost identificate mai recent de Serhan și colegii săi, fiind generate din DHA de 12-LOX macrofagică. Ele sunt deosebit de notabile pentru capacitatea lor de a stimula regenerarea tisulară și pentru rolul lor în rezoluția durerii. MaR1 reduce infiltrarea neutrofilelor, îmbunătățește eferocitoza și promovează vindecarea mucoaselor. [^7] Mai recent, au fost descriși SPM derivați din acidul n-3 docosapentaenoic (n-3 DPA), inclusiv MaR1ₙ₋₃ DPA, care par a fi generați preferențial în timpul suplimentării cu DHA prin căi de retroconversie. [^8]
4. MECANISME DE ACȚIUNE PRO-REZOULȚIE
4.1 Contra-reglarea recrutării neutrofilelor
Una dintre primele și cele mai critice funcții ale SPM este limitarea temporală a extravazării neutrofilelor polimorfonucleare (PMN). Odată ce neutrofilele și-au îndeplinit funcțiile antimicrobiene, prezența lor continuă în locurile inflamate duce la distrugerea tisulară colaterală prin degranulare, eliberarea de specii reactive de oxigen (ROS) și activitatea mieloperoxidazei (MPO). SPM acționează ca „semnale de oprire” active pentru traficul neutrofilelor, reglând în jos expresia selectinei și integrinei și inhibând axa de chimiotaxie CXCL8 (IL-8). [^9]
RvD1 și LXA₄ semnalizează ambele prin receptorul ALX/FPR2, un receptor cuplat cu proteina G exprimat pe neutrofile, pentru a reduce expresia Mac-1 (CD11b/CD18) și pentru a inhiba semnalizarea anti-apoptotică mediată de MPO, permițând astfel apoptoza neutrofilelor dependentă de caspaza-3 și clearance-ul ulterior. [^10]
4.2 Reprogramarea fenotipică a macrofagelor și eferocitoza
Eferocitoza — curățarea fagocitară a celulelor apoptotice de către macrofage — este, probabil, cel mai critic pas mecanicist din programul de rezoluție. Eșecul eferocitozei duce la necroza secundară a neutrofilelor apoptotice, eliberarea de modele moleculare asociate daunelor (DAMPs) și perpetuarea ciclului inflamator condus de NF-κB. SPM-urile, în special RvD2, MaR1 și LXA₄, reglează în sus capacitatea fagocitară a macrofagelor și stimulează schimbarea către fenotipul de tip M2 asociat cu producția de IL-10 antiinflamatoare și repararea tisulară. [^2]
Crucial, odată ce eferocitoza este completă, macrofagele care exprimă aparatul biosintetic SPM — inclusiv 15-LOX — migrează prin eflux către ganglionii limfatici regionali, eliminând fizic resturile celulare pro-inflamatorii de la locul rezoluției. Această ieșire a macrofagelor este stimulată activ de rezolvinele din seria D și reprezintă un mecanism distinct de rezoluție care nu este abordat de nicio clasă de NSAID. [^5]
4.3 Contra-reglarea cascadelor de citokine pro-inflamatorii
SPM exercită multiple puncte de control asupra rețelei de citokine pro-inflamatorii. RvE1 inhibă translocarea nucleară a NF-κB și reduce transcripția TNF-α, IL-1β și IL-6. RvD1 reduce activarea inflamasomului NLRP3 în macrofage. LXA₄ inhibă explozia oxidativă a neutrofilelor și sinteza de leucotriene prin interferență metabolică transcelulară. Important este că aceste efecte sunt obținute fără imunopresiune: apărarea antimicrobiană a gazdei, inclusiv capacitatea de distrugere a macrofagelor și răspunsurile IgA la nivelul mucoaselor, este păstrată sau îmbunătățită, deoarece SPM stimulează, de asemenea, fagocitoza agenților patogeni viabili.
4.4 Regenerarea tisulară și homeostazia endotelială vasculară
Faza de rezoluție nu se încheie doar cu încetarea inflamației, ci cu repararea activă a țesuturilor. S-a demonstrat că MaR1 și protectina D1 stimulează regenerarea epitelială a mucoasei intestinale în modele animale. Rezolvinele promovează angiogeneza și activarea fibroblastelor într-un model ordonat, pro-vindecare. De o relevanță clinică deosebită este rolul SPM în restabilirea barierei endoteliale: RvD1 și RvD2 reduc permeabilitatea vasculară și sporesc expresia proteinelor de joncțiune strânsă în endoteliul inflamat, restabilind astfel integritatea vasculară. [^11]
5. PARADOXUL NSAID: CÂND ANTIINFLAMAȚIA COMPROMITE REZOLUȚIA
5.1 COX-2: Un rol dual în inducție și rezoluție
Principalul punct de intervenție pentru majoritatea NSAIDs — inhibarea COX-2 — este el însuși un participant la programul de rezoluție, nu doar la cascada inflamatorie. COX-2, indusă în timpul inflamației acute de NF-κB și IL-1β, generează nu numai PGE₂ și PGI₂ care mediază vasodilatația și durerea, ci și, în timpul fazei de rezoluție, PGD₂ și metabolitul său 15-deoxi-Δ¹²·¹⁴-PGJ₂ (15d-PGJ₂), care sunt agoniști endogeni ai PPARγ cu activitate antiinflamatoare directă. Cel mai semnificativ, COX-2 — atunci când este acetilată de aspirină — este cea care generează precursorii 18(R)-HEPE și 17(R)-HDHA pentru rezolvinele declanșate de aspirină.
Un studiu de referință realizat de Chan și Moore (2010), publicat în Journal of Immunology, a demonstrat experimental acest paradox în artrita indusă de colagen la șoareci. COX-2 și PGE₂ au fost prezente în articulații în timpul fazei de rezoluție, iar blocarea activității COX-2 în această fereastră a perpetuat, mai degrabă decât să atenueze, inflamația. Repleția cu analogi de PGE₂ a restabilit homeostazia printr-un mecanism dependent de producția de lipoxină A₄ — demonstrând o buclă de feedback endogenă COX-2→PGE₂→LXA₄ pe care terapia convențională cu NSAIDs o întrerupe. [^12]
5.2 Inhibitorii selectivi de COX-2 și eșecul rezoluției
Introducerea inhibitorilor selectivi de COX-2 (celecoxib, rofecoxib) a fost motivată clinic de tolerabilitatea lor gastrointestinală superioară față de NSAIDs neselective. Cu toate acestea, riscul cardiovascular crescut observat — în special evenimentele trombotice care au dus la retragerea rofecoxibului — poate fi interpretat nu numai prin ipoteza dezechilibrului prostaciclină/tromboxan, ci și prin biologia rezoluției. Inhibarea selectivă a COX-2 elimină atât PGI₂ (vasodilatator), cât și calea de rezoluție dependentă de COX-2 (lipoxine/rezolvine declanșate de aspirină), o supresie duală cu implicații care depășesc axa hemostatică.
5.3 Implicații clinice pentru utilizarea pe termen lung a NSAID
Datele mecaniciste prezentate sugerează o ipoteză importantă din punct de vedere clinic: terapia pe termen lung cu doze regulate de NSAID — în special cu agenți neselectivi și inhibitori selectivi de COX-2 — poate, în populații specifice de pacienți și contexte de boală, să contribuie în mod paradoxal la perpetuarea stărilor inflamatorii cronice prin afectarea programului activ de rezoluție. Acest lucru este deosebit de relevant în:
- Osteoartrită și artrită reumatoidă, unde utilizarea cronică a NSAID este o practică standard și unde au fost documentate defecte în biosinteza SPM. [^13]
- Ateroscleroză, în care rezoluția deficitară — nu doar inducția inflamatorie — este acum recunoscută ca un motor fiziopatologic primar al progresiei și instabilității plăcii. [^11]
- Insuficiență cardiacă cronică, unde nivelurile plasmatice de RvD1 sunt reduse semnificativ comparativ cu controalele sănătoase, expresia receptorului GPR32 pe limfocitele T este reglată în jos, iar axa de semnalizare SPM este compromisă funcțional. [^14]
- Inflamația post-chirurgicală, unde utilizarea perioperatorie a NSAID poate estompa programul de rezoluție care este fiziologic necesar pentru vindecarea rănilor și integritatea anastomotică.
Trebuie subliniat faptul că dovezile pentru afectarea rezoluției induse de NSAID sunt în prezent cele mai puternice în modelele preclinice; deși plauzibilitatea mecanicistă este substanțială, dovezile directe din RCT-uri umane care să demonstreze că întreruperea NSAID îmbunătățește rezultatele rezoluției în bolile inflamatorii cronice nu sunt încă disponibile. Aceasta reprezintă o lacună critică în cercetarea translațională.
6. BIOSINTEZA SPM DEFICITARĂ ÎN BOLILE CRONICE
Un volum tot mai mare de dovezi documentează deficiențe cuantificabile de SPM în multiple afecțiuni inflamatorii cronice, în concordanță cu ipoteza eșecului rezoluției.
În bolile cardiovasculare, conținutul de fosfolipide DHA și EPA este invers asociat cu nivelurile circulante de IL-6, TNF-α și MCP-1 la subiecții cu inflamație cronică de grad scăzut, iar concentrațiile plasmatice ale precursorilor SPM (14-HDHA, 4-HDHA, 18-HEPE) sunt corelate invers cu acești markeri inflamatori. [^15] În plăcile aterosclerotice, concentrațiile de SPM sunt reduse în locurile cu inflamație activă comparativ cu regiunile fibroase stabile, iar eferocitoza deficitară — o consecință directă a deficienței de SPM — se corelează cu expansiunea nucleului necrotic al plăcii. [^11]
În artrita reumatoidă, concentrațiile de SPM din lichidul sinovial sunt reduse în timpul puseelor inflamatorii comparativ cu remisia clinică, iar expresia 15-LOX în țesutul articular este reglată în jos în boala activă. În modelele animale de artrită indusă de colagen, administrarea exogenă de rezolvină și protectină reduce scorurile de artrită histopatologică, atenuează eroziunea cartilajului și promovează conservarea osoasă — efecte care nu sunt replicate de dozele antiinflamatoare echivalente de NSAIDs convenționale. [^13]
În sindromul metabolic și steatohepatita non-alcoolică (NASH), macrofagele din țesutul adipos la indivizii obezi prezintă o eferocitoză profund afectată și o expresie redusă a enzimelor biosintetice SPM. Administrarea de rezolvină D1 în modelele murine de obezitate reduce inflamația țesutului adipos, îmbunătățește semnalizarea insulinei și atenuează steatoza hepatică prin mecanisme distincte de cele ale blocajului antiinflamator. [^5]
În bolile neurologice, neuroprotectina D1 (NPD1) derivată din DHA este redusă în țesutul hipocampal de la pacienții cu boala Alzheimer față de controalele de aceeași vârstă, iar administrarea sa în modele animale atenuează apoptoza neuronală indusă de peptida Aβ — o observație cu implicații pentru înțelegerea componentei neuroinflamatorii cronice a bolilor neurodegenerative. [^4]
7. DOVEZI UMANE: SUPLIMENTAREA CU EPA ȘI DHA ȘI PRODUCȚIA DE SPM
În ciuda bogăției mecaniciste a domeniului SPM, dovezile umane directe care fac legătura între suplimentarea cu acizi grași polinesaturați omega-3 și creșterile cuantificabile ale SPM rămân o zonă de investigație activă, cu rezultate care sunt robuste pentru acumularea precursorilor, dar mai variate pentru SPM-urile complet formate.
Calder (2020), într-o recenzie cuprinzătoare a studiilor de măsurare a SPM la om, a documentat detectarea SPM în plasmă, ser, lichid cefalorahidian, lichid sinovial, spută, lapte matern și multiple compartimente tisulare la subiecți sănătoși, populații pediatrice și indivizi cu diverse boli. Atât suplimentarea cu EPA, cât și cea cu DHA au crescut concentrațiile circulante de precursori (18-HEPE pentru EPA, 17-HDHA și 14-HDHA for DHA), dar conversia la rezolvine complet formate a fost variabilă și frecvent incompletă la subiecții umani — sugerând că disponibilitatea substratului singură este insuficientă și că competența enzimatică poate fi factorul limitant în contextele inflamatorii. [^16]
Într-un studiu randomizat de tip crossover, So et al. au comparat suplimentarea cu EPA (3 g/zi) versus DHA (3 g/zi) la 21 de subiecți cu hsCRP crescut, constatând că DHA a generat o gamă mai largă de SPM decât EPA, inclusiv rezolvine derivate din DPA (RvD5ₙ₋₃ DPA și MaR1ₙ₋₃ DPA). Notabil, concentrațiile plasmatice de MaR1ₙ₋₃ DPA au fost corelate invers cu expresia TNF-α indusă de LPS în monocitele din sânge — oferind cea mai directă dovadă umană disponibilă care leagă concentrațiile de SPM de răspunsul inflamator atenuat. [^8]
Un panel recent de consens al experților (Martindale et al., 2025), aplicând o metodologie Delphi, a concluzionat că biosinteza SPM este frecvent afectată în bolile critice, obezitate și stările inflamatorii cronice și că nutriția enterală îmbogățită cu SPM poate reprezenta o strategie clinică relevantă — dar a subliniat că sunt necesare studii clinice riguros concepute pentru a defini dozarea eficientă și obiectivele clinice. [^17]
FARMACOLOGIA REZOLUȚIEI: ORIZONTURI TERAPEUTICE
Strategia agoniștilor imunorezolvenți
Buckley, Gilroy și Serhan (2014), într-o lucrare conceptuală esențială în Immunity, au articulat schimbarea terapeutică necesară de biologia SPM: de la antagonismul inducției inflamatorii la agonismul fazei de rezoluție. Această distincție nu este semantică. Antagoniștii (NSAIDs, biologice) reduc sarcina inflamatorie, dar pot lăsa programul de rezoluție neactivat. Agoniștii rezoluției (SPM exogeni, analogi sintetici stabili) angajează activ mașinăria de curățare și reparare. [^18]
Analogii sintetici stabili ai SPM au fost dezvoltați pentru a depăși timpul de înjumătățire scurt in vivo al SPM-urilor native (de obicei de la secunde la minute). Analogii de benzo-lipoxină, esterii metilici ai AT-RvD1 și analogii de protectină au demonstrat eficacitate terapeutică în multiple modele preclinice, inclusiv peritonită, artrită, colită, leziuni pulmonare acute și leziuni de ischemie-reperfuzie. Datele din studiile clinice sunt în prezent limitate, dar în curs de apariție.
Omega-3 PUFA ca nutriție de rezoluție
Din punct de vedere clinic și nutrițional, aportul adecvat de EPA și DHA poate fi înțeles ca oferind substratul necesar pentru programul de rezoluție. Deficiența la nivelul populației de acizi grași polinesaturați omega-3 — caracteristică tiparelor alimentare occidentale — ar constitui, în acest cadru, un impediment structural pentru rezoluția eficientă a inflamației pe parcursul vieții. Cu toate acestea, așa cum s-a menționat mai sus, datele umane care leagă aportul mai mare de EPA/DHA de SPM circulante mai mari sunt prezente, dar incomplete în transpunerea lor în rezultate clinice; domeniul așteaptă studii mai mari, axate pe obiectivele de rezoluție. [^16]
Repoziționarea aspirinei
Aspirina în doze mici (75–325 mg/zi) ocupă o poziție unică și instructivă în acest cadru. Deși inhibă ireversibil COX-1 și acetilează COX-2 (în loc să o blocheze), COX-2 acetilată își păstrează activitatea catalitică direcționată spre generarea 15(R)-HEPE și 17(R)-HDHA — precursorii rezolvinelor declanșate de aspirină. Această distincție mecanicistă explică de ce aspirina, spre deosebire de alte NSAIDs, produce ATL și rezolvine din seria D declanșate de aspirină, oferind o acțiune de promovare a rezoluției pe care NSAIDs convenționale și coxibii o lipsesc. Implicațiile terapeutice pentru rolul dovedit al aspirinei în prevenția cardiovasculară secundară se pot extinde dincolo de mecanismul său antiplachetar, incluzând farmacologia rezoluției. [^19]
EVALUARE CRITICĂ ȘI LIMITĂRI ALE DOVEZILOR ACTUALE
Această recenzie recunoaște câteva limitări importante ale domeniului SPM pe care clinicianul-cercetător ar trebui să le cântărească:
- Predominanța datelor preclinice. Cele mai detaliate dovezi mecaniciste — elucidarea căilor biosintetice, farmacologia receptorilor, eficacitatea modelului de boală — provin din sisteme murine și ex vivo. Concentrațiile preclinice de SPM utilizate în experimente depășesc frecvent nivelurile realizabile fiziologic în urma intervenției dietetice, ridicând întrebări privind dozarea translațională.
- Provocări analitice în cuantificarea SPM. Măsurarea SPM circulante prezintă obstacole tehnice semnificative: aceste molecule există în concentrații picomolare, sunt metabolizate rapid și necesită cromatografie lichidă cuplată cu spectrometrie de masă în tandem (LC-MS/MS) pentru o cuantificare fiabilă. Variabilitatea metodologică între laboratoare a contribuit la constatări discordante. [^20]
- Dezbateri privind validarea receptorilor. O recenzie cuprinzătoare recentă (Park, 2025) în Biochemical Pharmacology a ridicat preocupări metodologice substanțiale cu privire la farmacologia receptorilor SPM, punând sub semnul întrebării în special reproductibilitatea studiilor de legare a receptorilor și relațiile concentrație-răspuns endogene pentru unele interacțiuni SPM-receptor. Această perspectivă, deși reprezintă o poziție științifică minoritară în raport cu literatura mai largă, merită să fie recunoscută de clinicienii care evaluează afirmațiile translaționale. [^20]
- Dovezi RCT limitate la om. Până la data acestei recenzii, niciun studiu clinic prospectiv de amploare, randomizat și cu putere statistică adecvată nu a testat o intervenție terapeutică bazată pe SPM față de un obiectiv clinic inflamator definit. Domeniul rămâne la interfața translațională, cele mai riguroase date umane provenind din studii de biomarkeri și studii mecaniciste ex vivo, mai degrabă decât din studii de rezultate.
CONCLUZIE
Biologia rezoluției inflamației reprezintă una dintre cele mai semnificative revizuiri conceptuale în imunologie și medicina clinică din ultimele două decenii. Caracterizarea SPM-urilor — lipoxine, rezolvine din seriile E și D, protectine și marezine — ca agoniști endogeni ai unui program de rezoluție activ contestă suficiența paradigmei de supresie care a guvernat farmacologia antiinflamatoare de la introducerea aspirinei și a corticosteroizilor.
Pentru clinicianul practicant, cea mai imediat relevantă implicație este interpretativă: efectele benefice ale acizilor grași polinesaturați omega-3 nu pot fi explicate exclusiv prin înlocuirea competitivă a acidului arahidonic din fosfolipidele membranei sau prin suprimarea modestă a prostaglandinelor. Acestea sunt, în mare parte, atribuibile generării unei clase de mediatori distincti structural și funcțional, care programează activ terminarea inflamației, clearance-ul celular și repararea tisulară. Invers, prescrierea pe termen lung a NSAID-urilor care inhibă COX — oricât de eficientă ar fi în controlul inflamației simptomatice — trebuie reconsiderată în lumina dovezilor că axa COX-2 participă la generarea semnalelor de rezoluție și că inhibarea sa cronică poate atenua programul endogen de reparare.
Farmacologia rezoluției — stimularea terapeutică mai degrabă decât suprimarea programului de rezoluție — este destinația translațională logică a acestui domeniu. Dezvoltarea analogilor stabili de SPM, a formulărilor nutriționale îmbogățite cu SPM și a terapiilor de receptori agoniști ai rezoluției este în desfășurare. Ceea ce necesită acum domeniul sunt studii clinice cu putere statistică adecvată, axate pe obiectivele de rezoluție, pentru a traduce o narațiune mecanicistă convingătoare în ghiduri clinice bazate pe dovezi.
Așa cum au articulat Buckley, Gilroy și Serhan în 2014: „tratamentul inflamației nu ar trebui să se limiteze la utilizarea inhibitorilor cascadei acute (antagonism), ci să fie lărgit pentru a ține cont de potențialul terapeutic enorm al inductorilor (agoniști) ai fazei de rezoluție a inflamației.” [^18]
După un deceniu, această extindere nu a ajuns încă în practica clinică standard.
CONFLICTE DE INTERESE
Autorul declară că nu există conflicte de interese relevante pentru acest articol.
FINANȚARE
Nu a fost primită nicio finanțare externă pentru această recenzie.
1. Serhan CN. Novel Pro-Resolving Lipid Mediators in Inflammation Are Leads for Resolution Physiology. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2014. [^1] 2. Spite M, Serhan CN. Roles of Specialized Proresolving Lipid Mediators in Inflammation Resolution and Tissue Repair. 2017. [^2] 3. Nan C, Serhan CN. Structural elucidation and physiologic functions of specialized pro-resolving mediators and their receptors. Mol Aspects Med. 2017;57:1–29. 4. Bannenberg G, Serhan CN. Specialized pro-resolving lipid mediators in the inflammatory response: An update. Biochim Biophys Acta. 2010. [^4] 5. López-Vicario C et al. Pro-resolving mediators produced from EPA and DHA: Overview of the pathways involved and their mechanisms in metabolic syndrome. Eur J Pharmacol. 2016. [^5] 6. Romano M et al. Lipoxins and aspirin-triggered lipoxins in resolution of inflammation. Eur J Pharmacol. 2015. [^6] 7. Serhan CN. Lipoxins and aspirin-triggered 15-epi-lipoxin biosynthesis. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2002. 8. Rajakariar R, Yaqoob M, Gilroy DW. COX-2 in inflammation and resolution. Mol Interv. 2006. [^3] 9. Buckley CD, Gilroy DW, Serhan CN. Proresolving lipid mediators and mechanisms in the resolution of acute inflammation. Immunity. 2014. [^18] 10. Chan MM, Moore AR. Resolution of inflammation in murine autoimmune arthritis is disrupted by COX-2 inhibition and restored by PGE2-mediated LXA4 production. J Immunol. 2010. [^12] 11. Schett G, Neurath M. Resolution of chronic inflammatory disease: universal and tissue-specific concepts. Nat Commun. 2018. [^13] 12. Doran AC. Inflammation Resolution: Implications for Atherosclerosis. Circ Res. 2022. [^11] 13. So J et al. Effects of EPA and DHA supplementation on plasma specialized pro-resolving lipid mediators. Curr Dev Nutr. 2019. [^8] 14. Calder PC. Eicosapentaenoic and docosahexaenoic acid derived specialised pro-resolving mediators: concentrations in humans. Biochimie. 2020. [^16] 15. Martindale R et al. Integrating downstream mediators of Omega-3 fatty acids into enteral nutrition: Expert panel consensus. Clin Nutr. 2025. [^17] 16. Lamon-Fava S. Associations between omega-3 fatty acid-derived lipid mediators and markers of inflammation. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2025. [^15] 17. Park W. Eicosanoids and Inflammation: A delicate balance of Pro-Inflammatory and Pro-Resolving mediators. Biochem Pharmacol. 2025. [^20] 18. Nan C, Serhan CN. Specialized pro-resolving mediator network: an update on production and actions. Essays Biochem. 2020. 19. Serhan CN, Chiang N, Dalli J. Specialized Proresolving Mediators (SPM): Anti-Phlogistic Pro-Resolving Actions. 2015. [^21] 20. Lee HN, Surh YJ. Therapeutic potential of resolvins in prevention and treatment of inflammatory disorders. Biochem Pharmacol. 2012. [^22] 21. Abdolmaleki F et al. Resolvins: Emerging Players in Autoimmune and Inflammatory Diseases. Clin Rev Allergy Immunol. 2019. [^23] 22. Panezai J, Van Dyke TV. Resolution of Inflammation: Intervention Strategies and Future Applications. Toxicol Appl Pharmacol. 2022.
[^1]: Serhan, 2014. Novel Pro-Resolving Lipid Mediators in Inflammation Are Leads for Resolution Physiology.
[^2]: Spite & Serhan, 2017. Roles of Specialized Proresolving Lipid Mediators in Inflammation Resolution and Tissue Repair.
[^3]: Rajakariar et al., 2006. COX-2 in inflammation and resolution. Molecular Interventions.
[^4]: Bannenberg & Serhan, 2010. Specialized pro-resolving lipid mediators in the inflammatory response: An update. Biochimica et Biophysica Acta.
[^5]: López‐Vicario et al., 2016. Pro-resolving mediators produced from EPA and DHA: Overview of the pathways involved and their mechanisms in metabolic syndrome and related liver diseases. European Journal of Pharmacology.
[^6]: Romano et al., 2015. Lipoxins and aspirin-triggered lipoxins in resolution of inflammation. European Journal of Pharmacology.
[^7]: So et al., 2019. Effects of EPA and DHA Supplementation on Plasma Specialized Pro-resolving Lipid Mediators and Blood Monocyte Inflammatory Response in Subjects with Chronic Inflammation (OR29-01-19). Current Developments in Nutrition.
[^8]: Serhan, 2005. Lipoxins and aspirin-triggered 15-epi-lipoxins are the first lipid mediators of endogenous anti-inflammation and resolution. Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids.
[^9]: Kebir et al., 2009. 15-epi-lipoxin A4 inhibits myeloperoxidase signaling and enhances resolution of acute lung injury. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine.
[^10]: Doran, 2022. Inflammation Resolution: Implications for Atherosclerosis. Circulation Research.
[^11]: Chan & Moore, 2010. Resolution of Inflammation in Murine Autoimmune Arthritis Is Disrupted by Cyclooxygenase-2 Inhibition and Restored by Prostaglandin E2-Mediated Lipoxin A4 Production. Journal of Immunology.
[^12]: Zaninelli et al., 2021. Harnessing Inflammation Resolution in Arthritis: Current Understanding of Specialized Pro-resolving Lipid Mediators’ Contribution to Arthritis Physiopathology and Future Perspectives. Frontiers in Physiology.
[^13]: Chiurchiù et al., 2018. Resolution of inflammation is altered in chronic heart failure and entails a dysfunctional responsiveness of T lymphocytes. The FASEB Journal.
[^14]: Lamon-Fava, 2025. Associations between omega-3 fatty acid-derived lipid mediators and markers of inflammation in older subjects with low-grade chronic inflammation. Prostaglandins & other lipid mediators.
[^15]: Calder, 2020. Eicosapentaenoic and docosahexaenoic acid derived specialised pro-resolving mediators: Concentrations in humans and the effects of age, sex, disease and increased omega-3 fatty acid intake. Biochimie.
[^16]: Martindale et al., 2025. Integrating downstream mediators of Omega-3 fatty acids into enteral nutrition for improved patient care: An expert panel consensus. Clinical Nutrition.
[^17]: Buckley et al., 2014. Proresolving lipid mediators and mechanisms in the resolution of acute inflammation. Immunity.
[^18]: Kolawole & Kashfi, 2022. NSAIDs and Cancer Resolution: New Paradigms beyond Cyclooxygenase. International Journal of Molecular Sciences.
[^19]: Park, 2025. Eicosanoids and Inflammation: A delicate balance of Pro-Inflammatory and Pro-Resolving mediators. Biochemical Pharmacology.
[^20]: Serhan et al., 2015. Specialized Proresolving Mediators ( SPM ) : Anti-Phlogistic Pro-Resolving Actions ( see Figure 1 , Panel B ) SPM Defining.
[^21]: Lee & Surh, 2012. Therapeutic potential of resolvins in the prevention and treatment of inflammatory disorders. Biochemical Pharmacology.
[^22]: Abdolmaleki et al., 2019. Resolvins: Emerging Players in Autoimmune and Inflammatory Diseases. Clinical reviews in allergy and immunology.
[^23]: Panezai & Dyke, 2022. Resolution of inflammation: Intervention strategies and future applications. Toxicology and Applied Pharmacology.
