JUSTIFICATION DU FORMAT DE L'ARTICLE
Compte tenu de la nature de ce sujet — un domaine mécanistique et translationnel émergent manquant d'essais cliniques interventionnels homogènes suffisants pour une méta-analyse formelle — le format le plus approprié sur le plan scientifique est un Narrative Clinical Review Article. Ce choix s'aligne sur la production prédominante de la littérature SPM elle-même, qui comprend des revues mécanistiques, des investigations précliniques et des études translationnelles de phase précoce plutôt que des essais contrôlés randomisés à grande échelle se prêtant à une synthèse quantitative groupée.
RÉSUMÉ
Contexte : Le paradigme prédominant en médecine clinique définit l'inflammation aiguë comme un processus nécessitant une suppression pharmacologique, principalement par l'inhibition de la cyclooxygenase (COX) via des anti-inflammatoires non stéroïdiens (NSAIDs). Des preuves émergentes issues de l'immunométabolisme et de la biologie de la résolution remettent fondamentalement en question ce cadre. La résolution de l'inflammation n'est pas une détérioration passive du signal inflammatoire mais un programme biochimique activement orchestré régi par une superfamille d'autacoïdes lipidiques endogènes — les Specialized Pro-resolving Mediators (SPMs).
Objectif : Cette revue synthétise les preuves actuelles sur la biosynthèse, les mécanismes médiés par les récepteurs et les implications cliniques des SPMs dérivés de l'eicosapentaenoic acid (EPA) et du docosahexaenoic acid (DHA), avec une attention particulière au paradoxe créé par la thérapie conventionnelle par NSAID, qui peut simultanément atténuer la signalisation pro-inflammatoire et altérer la phase de résolution active.
Méthodes : Une revue narrative de la littérature évaluée par les pairs a été menée, s'appuyant sur les travaux séminal de Serhan et al. et les investigations translationnelles subséquentes publiées entre 2002 et 2025, englobant des études mécanistiques, des modèles animaux précliniques et les données humaines disponibles.
Conclusions : Les SPMs — incluant les resolvins des séries E et D, les protectins, les maresins et les lipoxins — constituent un programme de résolution biologiquement actif essentiel à l'homéostasie tissulaire. Une déficience dans la biosynthèse des SPMs, y compris celle induite par les NSAIDs inhibiteurs de la COX, peut perpétuer plutôt que résoudre la chronicité inflammatoire. La pharmacologie de la résolution représente un changement de paradigme, passant d'un antagonisme anti-inflammatoire à un agonisme pro-résolution.
Mots-clés : Specialized pro-resolving mediators, SPM, resolvins, protectins, lipoxins, maresins, EPA, DHA, résolution de l'inflammation, immunométabolisme, NSAIDs, efférocytose
1. INTRODUCTION
L'inflammation occupe une position centrale dans la physiopathologie des maladies non transmissibles les plus répandues de l'ère moderne : maladies cardiovasculaires, diabète de type 2, troubles neurodégénératifs, polyarthrite rhumatoïde, maladies inflammatoires de l'intestin et syndrome métabolique. Depuis plus d'un siècle, la stratégie thérapeutique a été orientée vers la suppression de la cascade inflammatoire — plus particulièrement par l'inhibition des enzymes COX par les NSAIDs et, plus récemment, par des agents biologiques ciblés neutralisant les cytokines pro-inflammatoires telles que le TNF-α et l'IL-6.
Ce paradigme axé sur la suppression repose sur une hypothèse implicite : une fois les médiateurs pro-inflammatoires bloqués, l'inflammation s'apaisera passivement. La recherche contemporaine en biologie de la résolution a démontré que cette hypothèse est profondément incomplète. L'inflammation, tout comme son induction, possède un programme de terminaison distinct et biochimiquement actif. L'échec de ce programme — plutôt qu'une induction excessive — peut constituer le mécanisme central par lequel l'inflammation aiguë évolue vers une chronicité pathologique.
Charles Serhan et ses collègues de la Harvard Medical School ont identifié et élucidé structurellement la première génération de médiateurs de résolution endogènes au début des années 2000, forgeant le terme "specialized pro-resolving mediators" (SPMs) pour englober les lipoxins, resolvins, protectins et, ultérieurement, les maresins. [^1] Ces molécules sont biosynthétisées de manière stéréosélective à partir de précurseurs polyunsaturated fatty acid (PUFA) — plus précisément l'EPA (eicosapentaenoic acid, 20:5n-3) et le DHA (docosahexaenoic acid, 22:6n-3) — via des voies coordonnées de la lipoxygenase (LOX) et de la COX-2, nécessitant souvent une biosynthèse transcellulaire entre neutrophiles, plaquettes, cellules endothéliales et macrophages. [^2]
Les implications cliniques de cette découverte sont considérables. Si la résolution est active, son échec revêt une importance diagnostique et thérapeutique. Si la COX-2 participe à la génération de signaux pro-résolution, alors son inhibition aveugle entraîne des conséquences au-delà de la suppression souhaitée de la synthèse des prostaglandins. Cette revue examine à la fois l'architecture mécanistique de la biologie des SPMs et les considérations cliniques qui en découlent.
2. IMMUNOMÉTABOLISME ET CHANGEMENT DE MÉDIATEUR LIPIDIQUE : CADRE CONCEPTUEL
La réponse inflammatoire est désormais comprise comme progressant à travers au moins trois phases séquentielles régies par des classes distinctes de médiateurs lipidiques. Pendant la phase d'initiation, l'arachidonic acid (AA, 20:4n-6) est libéré des phospholipides membranaires par la phospholipase A₂ et converti par COX-1/2 en prostaglandins (PGE₂, PGI₂) et par la 5-lipoxygenase (5-LOX) en leukotrienes (LTB₄, LTC₄), qui orchestrent collectivement la vasodilatation, l'augmentation de la perméabilité vasculaire et le recrutement des neutrophiles.
Un phénomène critique mais sous-estimé se produit lors de la phase de résolution : la même machinerie enzymatique — plus particulièrement la COX-2, qui est induite au début de l'inflammation — subit un changement fonctionnel. Plutôt que de continuer à générer des prostaglandins pro-inflammatoires, la COX-2 commence à produire du 15-hydroxyeicosatetraenoic acid (15-HETE), un substrat précurseur pour la synthèse de lipoxins médiée par la 5-LOX. [^3] Simultanément, l'EPA et le DHA deviennent des substrats pour les voies 15-LOX et 5-LOX dans les leucocytes activés, générant les resolvins des séries E et D, les protectins et les maresins.
Ce "lipid mediator class switch" — des prostaglandins/leukotrienes vers les SPMs — représente une reprogrammation immunométabolique fondamentale. Il nécessite la disponibilité du substrat (EPA et DHA adéquats), une compétence enzymatique (enzymes LOX fonctionnelles) et une coopération transcellulaire entre plusieurs types de cellules. Un échec à l'un de ces niveaux empêche une résolution efficace. [^4]
Le concept d'immunométabolisme appliqué à la biologie de la résolution postule en outre que l'état métabolique cellulaire régule directement la capacité de biosynthèse des SPMs. La polarisation des macrophages vers des phénotypes pro-inflammatoires M1 — favorisée dans les états d'obésité, de résistance à l'insuline et de syndrome métabolique — est associée à une capacité d'efférocytose supprimée et à une production réduite de SPM, créant un environnement biochimique permissif à une inflammation chronique sans résolution. [^5]
3. BIOSYNTHÈSE DES SPMs : FAMILLES STRUCTURELLES ET VOIES ENZYMATIQUES
3.1 Lipoxins
Les lipoxins (LXA₄ et LXB₄) sont les SPMs archétypaux et les premiers identifiés historiquement, générés à partir de l'arachidonic acid via des interactions séquentielles de lipoxygenase. Trois principales routes de biosynthèse ont été décrites : (1) coopération 15-LOX/5-LOX dans les interactions transcellulaires leucocyte-épithélium ou leucocyte-plaquette ; (2) coopération 12-LOX/5-LOX ; et (3) COX-2 acétylée par l'aspirine, qui convertit l'AA en l'intermédiaire 15(R)-HETE ensuite traité par la 5-LOX pour donner les 15-epi-lipoxins (également appelées aspirin-triggered lipoxins, ATL). [^6]
Cette troisième route est particulièrement instructive : l'aspirine à faible dose, fait unique parmi les NSAIDs, conserve la capacité d'acétyler la COX-2 plutôt que de simplement la bloquer, redirigeant ainsi son activité catalytique vers la biosynthèse d'ATL pro-résolution. Les NSAIDs non sélectifs conventionnels et les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 (coxibs), en revanche, suppriment l'activité de la COX-2 globalement, abolissant simultanément la production de prostaglandin et cette voie de résolution déclenchée par l'aspirine.
3.2 E-Series Resolvins (RvE1–RvE3)
Les resolvins de la série E sont biosynthétisées à partir de l'EPA (20:5n-3) via deux routes. La première implique la COX-2 acétylée par l'aspirine convertissant l'EPA en 18(R)-HEPE, qui est ensuite traité par la 5-LOX dans les neutrophiles pour donner RvE1 ou RvE2. La seconde route, indépendante de la COX-2, passe par les enzymes du cytochrome P450 pour générer des intermédiaires 18(S)-HEPE. RvE1, le membre le mieux caractérisé, signale via le récepteur ChemR23 sur les neutrophiles et les macrophages, inhibant puissamment l'activation de NF-κB et réduisant l'expression des cytokines pro-inflammatoires.
3.3 D-Series Resolvins (RvD1–RvD6) and Aspirin-Triggered Forms
Le DHA (22:6n-3) est le substrat pour la biosynthèse des resolvins de la série D via la 15-LOX et la 5-LOX dans une réaction transcellulaire impliquant des cellules endothéliales et des leucocytes. Les resolvins de la série D déclenchées par l'aspirine (AT-RvD1 à AT-RvD6) sont générées lorsque la COX-2 acétylée par l'aspirine produit du 17(R)-HDHA, qui subit un traitement ultérieur médié par la LOX. Les resolvins de la série D signalent via les récepteurs GPR32 et ALX/FPR2 et comptent parmi les signaux d'arrêt endogènes les plus puissants identifiés à ce jour pour les neutrophiles.
3.4 Protectins and Neuroprotectin D1 (NPD1)
Les protectins (également appelées neuroprotectins lorsqu'on décrit leur activité dans le CNS) sont générées à partir du DHA via la 15-LOX, produisant des intermédiaires 17-HDHA qui se cyclisent pour former la structure trihydroxy caractéristique. La protectin D1 (PD1/NPD1) est particulièrement abondante dans le tissu neural et présente de puissantes actions neuroprotectrices et rétino-protectrices en plus de ses effets pro-résolution dans l'inflammation systémique. [^4]
3.5 Maresins (MaR1, MaR2)
Les maresins ont été identifiées plus récemment par Serhan et ses collègues, générées à partir du DHA par la 12-LOX macrophagique. Elles sont particulièrement notables pour leur capacité à stimuler la régénération tissulaire et leur rôle dans la résolution de la douleur. MaR1 réduit l'infiltration des neutrophiles, améliore l'efférocytose et favorise la cicatrisation muqueuse. [^7] Plus récemment, des SPMs dérivés de l'n-3 docosapentaenoic acid (n-3 DPA), incluant MaR1ₙ₋₃ DPA, ont été décrits, et semblent être générés préférentiellement lors d'une supplémentation en DHA via des voies de rétroconversion. [^8]
4. MÉCANISMES D'ACTION PRO-RÉSOLUTION
4.1 Contre-régulation du recrutement des neutrophiles
L'une des premières et des plus critiques fonctions des SPMs est la limitation temporelle de l'extravasation des neutrophiles polymorphonucléaires (PMN). Une fois que les neutrophiles ont accompli leurs fonctions antimicrobiennes, leur présence continue sur les sites enflammés entraîne une destruction tissulaire collatérale par dégranulation, libération d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) et activité de la myeloperoxidase (MPO). Les SPMs agissent comme des "signaux d'arrêt" actifs pour le trafic des neutrophiles, régulant à la baisse l'expression des sélectines et des intégrines et inhibant l'axe de chimiotactisme CXCL8 (IL-8). [^9]
RvD1 et LXA₄ signalent tous deux via le récepteur ALX/FPR2, un récepteur couplé aux protéines G exprimé sur les neutrophiles, pour réduire l'expression de Mac-1 (CD11b/CD18) et inhiber la signalisation anti-apoptotique médiée par la MPO, permettant ainsi l'apoptose des neutrophiles dépendante de la caspase-3 et leur élimination ultérieure. [^10]
4.2 Reprogrammation phénotypique des macrophages et efférocytose
L'efférocytose — l'élimination phagocytaire des cellules apoptotiques par les macrophages — est sans doute l'étape la plus critique du programme de résolution sur le plan mécanistique. L'échec de l'efférocytose entraîne une nécrose secondaire des neutrophiles apoptotiques, la libération de damage-associated molecular patterns (DAMPs) et la perpétuation du cycle inflammatoire piloté par NF-κB. Les SPMs, en particulier RvD2, MaR1 et LXA₄, régulent à la hausse la capacité phagocytaire des macrophages et stimulent le changement de phénotype de type M2 associé à la production d'IL-10 anti-inflammatoire et à la réparation tissulaire. [^2]
Crucialement, une fois l'efférocytose terminée, les macrophages exprimant l'appareil de biosynthèse des SPMs — incluant la 15-LOX — migrent via un efflux vers les ganglions lymphatiques régionaux, éliminant physiquement les débris cellulaires pro-inflammatoires du site de résolution. Cette sortie des macrophages est activement stimulée par les resolvins de la série D et représente un mécanisme de résolution distinct non traité par aucune classe de NSAID. [^5]
4.3 Contre-régulation des cascades de cytokines pro-inflammatoires
Les SPMs exercent de multiples points de contrôle sur le réseau de cytokines pro-inflammatoires. RvE1 inhibe la translocation nucléaire de NF-κB et réduit la transcription du TNF-α, de l'IL-1β et de l'IL-6. RvD1 réduit l'activation de l'inflammasome NLRP3 dans les macrophages. LXA₄ inhibe la poussée oxydative des neutrophiles et la synthèse des leukotrienes via une interférence métabolique transcellulaire. De manière importante, ces effets sont obtenus sans immunosuppression : la défense antimicrobienne de l'hôte, incluant la capacité de destruction des macrophages et les réponses IgA muqueuses, est préservée ou améliorée, puisque les SPMs stimulent également la phagocytose des agents pathogènes viables.
4.4 Régénération tissulaire et homéostasie de l'endothélium vasculaire
La phase de résolution ne se termine pas simplement par l'arrêt de l'inflammation mais par une réparation tissulaire active. Il a été démontré que MaR1 et la protectin D1 stimulent la régénération épithéliale muqueuse intestinale dans des modèles animaux. Les resolvins favorisent l'angiogenèse et l'activation des fibroblastes selon un schéma ordonné et pro-cicatrisant. Le rôle des SPMs dans la restauration de la barrière endothéliale revêt une pertinence clinique particulière : RvD1 et RvD2 réduisent la perméabilité vasculaire et augmentent l'expression des protéines de jonction serrée dans l'endothélium enflammé, restaurant ainsi l'intégrité vasculaire. [^11]
5. LE PARADOXE DES NSAIDs : QUAND L'ANTI-INFLAMMATION ENTRAVE LA RÉSOLUTION
5.1 COX-2 : Un double rôle dans l'induction et la résolution
Le point d'intervention cardinal pour la plupart des NSAIDs — l'inhibition de la COX-2 — est lui-même un participant au programme de résolution, pas seulement à la cascade inflammatoire. La COX-2, induite lors de l'inflammation aiguë par NF-κB et l'IL-1β, génère non seulement la PGE₂ et la PGI₂ qui médient la vasodilatation et la douleur mais aussi, pendant la phase de résolution, la PGD₂ et son métabolite 15-deoxy-Δ¹²·¹⁴-PGJ₂ (15d-PGJ₂), qui sont des agonistes endogènes de PPARγ dotés d'une activité anti-inflammatoire directe. Plus significativement, c'est la COX-2 — lorsqu'elle est acétylée par l'aspirine — qui génère les précurseurs 18(R)-HEPE et 17(R)-HDHA pour les resolvins déclenchées par l'aspirine.
Une étude phare de Chan et Moore (2010) publiée dans le Journal of Immunology a démontré ce paradoxe expérimentalement dans l'arthrite murine induite par le collagène. La COX-2 et la PGE₂ étaient présentes dans les articulations pendant la phase de résolution, et le blocage de l'activité de la COX-2 dans cette fenêtre a perpétué, plutôt qu'atténué, l'inflammation. La réplétion avec des analogues de la PGE₂ a restauré l'homéostasie par un mécanisme dépendant de la production de lipoxin A₄ — démontrant une boucle de rétroaction endogène COX-2→PGE₂→LXA₄ que la thérapie conventionnelle par NSAID perturbe. [^12]
5.2 Inhibiteurs sélectifs de la COX-2 et échec de la résolution
L'introduction des inhibiteurs sélectifs de la COX-2 (celecoxib, rofecoxib) a été motivée cliniquement par leur meilleure tolérance gastro-intestinale par rapport aux NSAIDs non sélectifs. Cependant, l'augmentation observée du risque cardiovasculaire — particulièrement les événements thrombotiques qui ont conduit au retrait du rofecoxib — peut être interprétée non seulement par l'hypothèse d'un déséquilibre prostacycline/thromboxane mais aussi par la biologie de la résolution. L'inhibition sélective de la COX-2 élimine à la fois la PGI₂ (vasodilatatrice) et la voie de résolution dépendante de la COX-2 (lipoxins/resolvins déclenchées par l'aspirine), une double suppression avec des implications s'étendant au-delà de l'axe hémostatique.
5.3 Implications cliniques pour l'utilisation à long terme des NSAIDs
Les données mécanistiques précédentes suggèrent une hypothèse cliniquement importante : une thérapie par NSAID à long terme et à dose régulière — en particulier avec des agents non sélectifs et des inhibiteurs sélectifs de la COX-2 — peut, dans des populations de patients et des contextes pathologiques spécifiques, contribuer paradoxalement à la perpétuation d'états inflammatoires chroniques en altérant le programme de résolution actif. Ceci est plus pertinent dans :
- L'ostéoarthrite et la polyarthrite rhumatoïde, où l'utilisation chronique de NSAID est une pratique standard et où des défauts dans la biosynthèse des SPMs ont été documentés. [^13]
- L'athérosclérose, dans laquelle une résolution altérée — et pas seulement une induction inflammatoire — est désormais reconnue comme un moteur physiopathologique primaire de la progression et de l'instabilité de la plaque. [^11]
- L'insuffisance cardiaque chronique, où les taux plasmatiques de RvD1 sont significativement réduits par rapport aux témoins sains, l'expression du récepteur GPR32 sur les lymphocytes T est régulée à la baisse et l'axe de signalisation des SPMs est fonctionnellement compromis. [^14]
- L'inflammation post-chirurgicale, où l'utilisation périopératoire de NSAIDs peut émousser le programme de résolution physiologiquement requis pour la cicatrisation des plaies et l'intégrité anastomotique.
Il convient de souligner que les preuves d'une altération de la résolution induite par les NSAIDs sont actuellement les plus fortes dans les modèles précliniques ; bien que la plausibilité mécanistique soit substantielle, des preuves directes par RCT chez l'humain démontrant que l'arrêt des NSAIDs améliore les résultats de résolution dans les maladies inflammatoires chroniques ne sont pas encore disponibles. Cela représente une lacune critique dans la recherche translationnelle.
6. DÉFICIENCE DE LA BIOSYNTHÈSE DES SPMs DANS LES MALADIES CHRONIQUES
Un ensemble croissant de preuves documente des déficiences quantifiables en SPMs dans plusieurs conditions inflammatoires chroniques, en accord avec l'hypothèse de l'échec de la résolution.
Dans les maladies cardiovasculaires, la teneur en phospholipides DHA et EPA est inversement associée à l'IL-6, au TNF-α et au MCP-1 circulants chez les sujets présentant une inflammation chronique de bas grade, et les concentrations plasmatiques de précurseurs de SPMs (14-HDHA, 4-HDHA, 18-HEPE) sont inversement corrélées à ces marqueurs inflammatoires. [^15] Dans les plaques d'athérosclérose, les concentrations de SPMs sont réduites au niveau des sites d'inflammation active par rapport aux régions fibreuses stables, et une efférocytose altérée — conséquence directe d'une déficience en SPMs — est corrélée à l'expansion du noyau nécrotique de la plaque. [^11]
Dans la polyarthrite rhumatoïde, les concentrations de SPMs dans le liquide synovial sont réduites lors des poussées par rapport à la rémission clinique, et l'expression de la 15-LOX dans le tissu articulaire est régulée à la baisse dans la maladie active. Dans des modèles animaux d'arthrite induite par le collagène, l'administration exogène de resolvin et de protectin réduit les scores d'arthrite histopathologiques, atténue l'érosion du cartilage et favorise la préservation osseuse — des effets non reproduits par des doses anti-inflammatoires équivalentes de NSAIDs conventionnels. [^13]
Dans le syndrome métabolique et la stéatohépatite non alcoolique (NASH), les macrophages du tissu adipeux chez les individus obèses présentent une efférocytose profondément altérée et une expression réduite des enzymes de biosynthèse des SPMs. L'administration de Resolvin D1 dans des modèles murins d'obésité réduit l'inflammation du tissu adipeux, améliore la signalisation de l'insuline et atténue la stéatose hépatique par des mécanismes distincts de ceux du blocage anti-inflammatoire. [^5]
Dans les maladies neurologiques, la neuroprotectin D1 (NPD1) dérivée du DHA est réduite dans le tissu hippocampique des patients atteints de la maladie d'Alzheimer par rapport aux témoins du même âge, et son administration dans des modèles animaux atténue l'apoptose neuronale induite par le peptide Aβ — une observation avec des implications pour la compréhension de la composante neuro-inflammatoire chronique des maladies neurodégénératives. [^4]
7. PREUVES CHEZ L'HUMAIN : SUPPLÉMENTATION EN EPA ET DHA ET PRODUCTION DE SPMs
Malgré la richesse mécanistique du domaine des SPMs, les preuves directes chez l'humain liant la supplémentation en PUFA omega-3 à une augmentation quantifiable des SPMs restent un domaine d'investigation active, avec des résultats robustes pour l'accumulation de précurseurs mais plus mitigés pour les SPMs totalement formés.
Calder (2020), dans une revue complète des études de mesure des SPMs chez l'humain, a documenté la détection de SPMs dans le plasma, le sérum, le liquide céphalorachidien, le liquide synovial, les crachats, le lait maternel et de multiples compartiments tissulaires chez des sujets sains, des populations pédiatriques et des individus souffrant de diverses maladies. La supplémentation en EPA et en DHA a augmenté les concentrations circulantes de précurseurs (18-HEPE pour l'EPA, 17-HDHA et 14-HDHA pour le DHA), mais la conversion en resolvins totalement formées était variable et fréquemment incomplète chez les sujets humains — suggérant que la disponibilité du substrat seule est insuffisante et que la compétence enzymatique peut être limitante dans les contextes inflammatoires. [^16]
Dans un essai croisé randomisé, So et al. ont comparé une supplémentation en EPA (3 g/jour) par rapport au DHA (3 g/jour) chez 21 sujets présentant une hsCRP élevée, constatant que le DHA générait une gamme plus large de SPMs que l'EPA, incluant des resolvins dérivées du DPA (RvD5ₙ₋₃ DPA et MaR1ₙ₋₃ DPA). Notamment, les concentrations plasmatiques de MaR1ₙ₋₃ DPA étaient inversement corrélées à l'expression du TNF-α induite par le LPS dans les monocytes sanguins — fournissant la preuve directe la plus solide disponible chez l'humain liant les concentrations de SPMs à une réponse inflammatoire atténuée. [^8]
Un récent panel de consensus d'experts (Martindale et al., 2025), appliquant une méthodologie Delphi, a conclu que la biosynthèse des SPMs est fréquemment altérée dans les maladies graves, l'obésité et les états inflammatoires chroniques, et que la nutrition entérale enrichie en SPMs pourrait représenter une stratégie cliniquement pertinente — mais a souligné que des essais cliniques rigoureusement conçus sont nécessaires pour définir les dosages efficaces et les critères d'évaluation cliniques. [^17]
PHARMACOLOGIE DE LA RÉSOLUTION : HORIZONS THÉRAPEUTIQUES
Stratégie agoniste immunorésolvante
Buckley, Gilroy et Serhan (2014), dans un article conceptuel pivot dans Immunity, ont articulé le changement thérapeutique requis par la biologie des SPMs : passer de l'antagonisme de l'induction inflammatoire à l'agonisme de la phase de résolution. Cette distinction n'est pas sémantique. Les antagonistes (NSAIDs, produits biologiques) réduisent la charge inflammatoire mais peuvent laisser le programme de résolution non activé. Les agonistes de la résolution (SPMs exogènes, analogues synthétiques stables) engagent activement la machinerie d'élimination et de réparation. [^18]
Des analogues synthétiques stables de SPMs ont été développés pour surmonter la demi-vie in vivo courte des SPMs natifs (généralement de quelques secondes à quelques minutes). Des analogues de benzo-lipoxin, des esters méthyliques d'AT-RvD1 et des analogues de protectin ont démontré une efficacité thérapeutique dans de multiples modèles précliniques incluant la péritonite, l'arthrite, la colite, les lésions pulmonaires aiguës et les lésions d'ischémie-reperfusion. Les données des essais cliniques sont actuellement limitées mais émergentes.
Les PUFA Omega-3 comme nutrition de résolution
D'un point de vue clinique et nutritionnel, un apport adéquat en EPA et DHA peut être compris comme fournissant le substrat requis pour le programme de résolution. Une déficience au niveau de la population en PUFAs omega-3 — caractéristique des modes alimentaires occidentaux — constituerait, dans ce cadre, un obstacle structurel à une résolution efficace de l'inflammation tout au long de la vie. Cependant, comme noté plus haut, les données humaines liant un apport plus élevé en EPA/DHA à des taux circulants de SPMs plus élevés sont présentes mais incomplètes dans leur traduction vers les résultats cliniques ; le domaine attend des essais plus vastes axés sur les critères d'évaluation de la résolution. [^16]
Repositionnement de l'aspirine
L'aspirine à faible dose (75–325 mg/jour) occupe une position unique et instructive dans ce cadre. Bien qu'elle inhibe de manière irréversible la COX-1 et acétyle la COX-2 (plutôt que de la bloquer), la COX-2 acétylée conserve une activité catalytique dirigée vers la génération de 15(R)-HEPE et 17(R)-HDHA — les précurseurs des resolvins déclenchées par l'aspirine. Cette distinction mécanistique explique pourquoi l'aspirine, contrairement aux autres NSAIDs, produit des ATL et des resolvins de la série D déclenchées par l'aspirine, fournissant une action favorisant la résolution dont les NSAIDs conventionnels et les coxibs sont dépourvus. Les implications thérapeutiques du rôle prouvé de l'aspirine dans la prévention secondaire cardiovasculaire peuvent s'étendre au-delà de son mécanisme antiplaquettaire pour inclure la pharmacologie de la résolution. [^19]
ÉVALUATION CRITIQUE ET LIMITES DES PREUVES ACTUELLES
Cette revue reconnaît plusieurs limites importantes du domaine des SPMs que le clinicien-scientifique doit soupeser :
- Prédominance des données précliniques. Les preuves les plus détaillées sur le plan mécanistique — élucidation des voies de biosynthèse, pharmacologie des récepteurs, efficacité dans les modèles de maladies — proviennent de systèmes murins et ex vivo. Les concentrations de SPMs précliniques utilisées dans les expériences dépassent fréquemment les niveaux physiologiquement atteignables suite à une intervention alimentaire, soulevant des questions sur le dosage translationnel.
- Défis analytiques dans la quantification des SPMs. La mesure des SPMs circulants présente des obstacles techniques importants : ces molécules existent à des concentrations picomolaires, sont rapidement métabolisées et nécessitent une chromatographie liquide-spectrométrie de masse en tandem (LC-MS/MS) pour une quantification fiable. La variabilité méthodologique entre les laboratoires a contribué à des résultats discordants. [^20]
- Débats sur la validation des récepteurs. Une revue complète récente (Park, 2025) dans Biochemical Pharmacology a soulevé des préoccupations méthodologiques substantielles concernant la pharmacologie des récepteurs de SPMs, remettant spécifiquement en question la reproductibilité des études de liaison aux récepteurs et les relations concentration-réponse endogènes pour certaines interactions SPM-récepteur. Cette perspective, bien que représentant une position scientifique minoritaire par rapport à la littérature plus large, mérite d'être reconnue par les cliniciens évaluant les affirmations translationnelles. [^20]
- Preuves limitées par RCT chez l'humain. Au moment de cette revue, aucun essai clinique à grande échelle, randomisé et d'une puissance adéquate n'a testé de manière prospective une intervention thérapeutique basée sur les SPMs contre un critère d'évaluation inflammatoire clinique défini. Le domaine reste à l'interface translationnelle, les données humaines les plus rigoureuses provenant de biomarqueurs et d'études mécanistiques ex vivo plutôt que d'essais de résultats.
CONCLUSION
La biologie de la résolution de l'inflammation représente l'une des révisions conceptuelles les plus significatives en immunologie et en médecine clinique des deux dernières décennies. La caractérisation des SPMs — lipoxins, resolvins des séries E et D, protectins et maresins — en tant qu'agonistes endogènes d'un programme de résolution actif remet en question le caractère suffisant du paradigme de suppression qui a régi la pharmacologie anti-inflammatoire depuis l'introduction de l'aspirine et des corticostéroïdes.
Pour le clinicien praticien, l'implication la plus immédiatement pertinente est interprétative : les effets bénéfiques des PUFAs omega-3 ne sont pas explicables uniquement par le déplacement compétitif de l'arachidonic acid des phospholipides membranaires ou par une modeste suppression des prostaglandins. Ils sont, en grande partie, attribuables à la génération d'une classe de médiateurs structurellement et fonctionnellement distincte qui programme activement la terminaison inflammatoire, l'élimination cellulaire et la réparation tissulaire. Inversement, la prescription à long terme de NSAIDs inhibiteurs de la COX — aussi efficace soit-elle pour contrôler l'inflammation symptomatique — doit être reconsidérée à la lumière des preuves que l'axe COX-2 participe à la génération de signaux de résolution, et que son inhibition chronique peut atténuer le programme de réparation endogène.
La pharmacologie de la résolution — la stimulation thérapeutique plutôt que la suppression du programme de résolution — est la destination translationnelle logique de ce domaine. Le développement d'analogues de SPMs stables, de formulations nutritionnelles enrichies en SPMs et de thérapies par récepteurs agonistes de la résolution est en cours. Ce dont le domaine a maintenant besoin, ce sont des essais cliniques d'une puissance adéquate, axés sur les critères d'évaluation de la résolution pour traduire un récit mécanistique convaincant en orientations cliniques fondées sur des preuves.
Comme Buckley, Gilroy et Serhan l'ont articulé en 2014 : "le traitement de l'inflammation ne devrait pas se limiter à l'utilisation d'inhibiteurs de la cascade aiguë (antagonisme) mais s'élargir pour tenir compte de l'énorme potentiel thérapeutique des inducteurs (agonistes) de la phase de résolution de l'inflammation." [^18]
Une décennie plus tard, cet élargissement n'a pas encore atteint la pratique clinique standard.
CONFLITS D'INTÉRÊTS
L'auteur déclare n'avoir aucun conflit d'intérêts pertinent pour cet article.
FINANCEMENT
Aucun financement externe n'a été reçu pour cette revue.
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