ОБОСНОВАНИЕ ФОРМАТА СТАТЬИ
Учитывая характер данной темы — формирующуюся область механистических и трансляционных исследований, в которой отсутствуют достаточные однородные интервенционные клинические исследования для проведения формального мета-анализа — наиболее научно обоснованным форматом является Narrative Clinical Review Article (клинический нарративный обзор). Этот выбор соответствует преобладающему объему литературы по SPM, который состоит из механистических обзоров, доклинических исследований и ранних фаз трансляционных исследований, а не из крупномасштабных рандомизированных контролируемых испытаний, пригодных для обобщенного количественного синтеза.
АННОТАЦИЯ
Актуальность: Превалирующая парадигма в клинической медицине рассматривает острое воспаление как процесс, требующий фармакологического подавления, преимущественно путем ингибирования cyclooxygenase (COX) с помощью non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs). Новые данные из области иммунометаболизма и биологии разрешения воспаления бросают фундаментальный вызов этой концепции. Завершение воспаления представляет собой не пассивное затухание воспалительного сигнала, а активно координируемую биохимическую программу, управляемую суперсемейством эндогенных липидных аутакоидов — Specialized Pro-resolving Mediators (SPMs).
Цель: Данный обзор синтезирует современные данные о биосинтезе, рецепторно-опосредованных механизмах и клиническом значении SPMs, производных eicosapentaenoic acid (EPA) и docosahexaenoic acid (DHA), с особым вниманием к парадоксу, созданному традиционной терапией NSAIDs, которая может одновременно ослаблять провоспалительные сигналы и нарушать фазу активного разрешения.
Методы: Был проведен нарративный обзор рецензируемой литературы, основанный на основополагающих работах Serhan et al. и последующих трансляционных исследованиях, опубликованных в период с 2002 по 2025 годы, включая механистические исследования, доклинические модели на животных и доступные данные исследований на людях.
Выводы: SPMs — включая resolvins серий E и D, protectins, maresins и lipoxins — составляют биологически активную программу разрешения, необходимую для тканевого гомеостаза. Дефицит биосинтеза SPMs, в том числе индуцированный приемом COX-ингибирующих NSAIDs, может способствовать персистенции, а не разрешению хронического воспаления. Фармакология разрешения (resolution pharmacology) представляет собой смену парадигмы от противовоспалительного антагонизма к про-разрешающему агонизму.
Ключевые слова: Specialized pro-resolving mediators, SPM, resolvins, protectins, lipoxins, maresins, EPA, DHA, разрешение воспаления, иммунометаболизм, NSAIDs, эффероцитоз
1. ВВЕДЕНИЕ
Воспаление занимает центральное место в патофизиологии наиболее распространенных неинфекционных заболеваний современной эпохи: сердечно-сосудистых заболеваний, type 2 diabetes mellitus, нейродегенеративных расстройств, ревматоидного артрита, воспалительных заболеваний кишечника и метаболического синдрома. На протяжении более столетия терапевтическая стратегия была ориентирована на подавление воспалительного каскада — прежде всего путем ингибирования ферментов COX с помощью NSAIDs, а в последнее время — с помощью таргетных биологических агентов, нейтрализующих провоспалительные цитокины, такие как TNF-α и IL-6.
Эта парадигма, ориентированная на подавление, опирается на неявное допущение: как только провоспалительные медиаторы будут заблокированы, воспаление утихнет пассивно. Современные исследования в области биологии разрешения показали, что это допущение является глубоко неполным. Воспаление, как и его индукция, обладает дискретной, биохимически активной программой терминации. Неудачное выполнение этой программы — а не чрезмерная индукция — может составлять центральный механизм, посредством которого острое воспаление переходит в патологическую хроническую форму.
Charles Serhan и коллеги из Harvard Medical School идентифицировали и структурно расшифровали первое поколение эндогенных медиаторов разрешения в начале 2000-х годов, введя термин "specialized pro-resolving mediators" (SPMs) для объединения lipoxins, resolvins, protectins и, впоследствии, maresins. [^1] Эти молекулы стереоселективно биосинтезируются из прекурсоров polyunsaturated fatty acid (PUFA) — наиболее критичными из которых являются EPA (eicosapentaenoic acid, 20:5n-3) и DHA (docosahexaenoic acid, 22:6n-3) — через скоординированные пути lipoxygenase (LOX) и COX-2, часто требующие трансклеточного биосинтеза между нейтрофилами, тромбоцитами, эндотелиальными клетками и макрофагами. [^2]
Клинические последствия этого открытия имеют далеко идущие масштабы. Если разрешение является активным процессом, то его неудача имеет диагностический и терапевтический вес. Если COX-2 участвует в генерации про-разрешающих сигналов, то ее неразборчивое ингибирование влечет за собой последствия, выходящие за рамки намеченного подавления синтеза простагландинов. В данном обзоре рассматривается как механистическая архитектура биологии SPM, так и вытекающие из нее клинические соображения.
2. ИММУНОМЕТАБОЛИЗМ И ПЕРЕКЛЮЧЕНИЕ ЛИПИДНЫХ МЕДИАТОРОВ: КОНЦЕПТУАЛЬНАЯ ОСНОВА
В настоящее время установлено, что воспалительная реакция проходит как минимум три последовательные фазы, управляемые различными классами липидных медиаторов. Во время фазы инициации arachidonic acid (AA, 20:4n-6) высвобождается из мембранных фосфолипидов под действием phospholipase A₂ и превращается COX-1/2 в простагландины (PGE₂, PGI₂), а 5-lipoxygenase (5-LOX) — в лейкотриены (LTB₄, LTC₄), которые коллективно координируют вазодилатацию, повышение проницаемости сосудов и рекрутирование нейтрофилов.
Критический, но недооцененный феномен происходит в фазе разрешения: тот же ферментативный аппарат — прежде всего COX-2, который индуцируется во время раннего воспаления — претерпевает функциональное переключение. Вместо того чтобы продолжать генерировать провоспалительные простагландины, COX-2 начинает производить 15-hydroxyeicosatetraenoic acid (15-HETE), субстрат-прекурсор для синтеза lipoxins, опосредованного 5-LOX. [^3] Одновременно EPA и DHA становятся субстратами для путей 15-LOX и 5-LOX в активированных лейкоцитах, генерируя resolvins серий E и D, protectins и maresins.
Это «переключение классов липидных медиаторов» — с простагландинов/лейкотриенов на SPMs — представляет собой фундаментальное иммунометаболическое перепрограммирование. Оно требует доступности субстрата (адекватного уровня EPA и DHA), ферментативной компетентности (функциональных ферментов LOX) и трансклеточного взаимодействия между несколькими типами клеток. Сбой на любом из этих уровней препятствует эффективному разрешению. [^4]
Концепция иммунометаболизма в применении к биологии разрешения также постулирует, что клеточное метаболическое состояние напрямую регулирует биосинтетическую способность SPMs. Поляризация макрофагов в сторону провоспалительных фенотипов M1 — характерная для состояний ожирения, инсулинорезистентности и метаболического синдрома — связана с подавлением способности к эффероцитозу и снижением продукции SPM, что создает биохимическую среду, способствующую неразрешающемуся хроническому воспалению. [^5]
3. БИОСИНТЕЗ SPMs: СТРУКТУРНЫЕ СЕМЕЙСТВА И ФЕРМЕНТАТИВНЫЕ ПУТИ
3.1 Lipoxins
Lipoxins (LXA₄ и LXB₄) являются архетипичными и исторически первыми идентифицированными SPMs, генерируемыми из arachidonic acid путем последовательных взаимодействий липоксигеназ. Описаны три основных биосинтетических пути: (1) взаимодействие 15-LOX/5-LOX при трансклеточном взаимодействии лейкоцитов с эпителием или тромбоцитами; (2) взаимодействие 12-LOX/5-LOX; и (3) ацетилированная аспирином COX-2, которая превращает AA в промежуточное соединение 15(R)-HETE, впоследствии перерабатываемое 5-LOX с образованием 15-epi-lipoxins (также называемых aspirin-triggered lipoxins, ATL). [^6]
Этот третий путь особенно поучителен: низкие дозы аспирина, единственные среди NSAIDs, сохраняют способность ацетилировать COX-2, а не просто блокировать ее, тем самым перенаправляя ее каталитическую активность на биосинтез про-разрешающих ATL. Обычные неселективные NSAIDs и селективные ингибиторы COX-2 (коксибы), напротив, подавляют активность COX-2 глобально, одновременно прекращая как выработку простагландинов, так и этот триггированный аспирином путь разрешения.
3.2 Resolvins серии E (RvE1–RvE3)
Resolvins серии E биосинтезируются из EPA (20:5n-3) двумя путями. Первый включает ацетилированную аспирином COX-2, превращающую EPA в 18(R)-HEPE, который затем перерабатывается 5-LOX в нейтрофилах в RvE1 или RvE2. Второй путь, независимый от COX-2, проходит через ферменты cytochrome P450 с образованием промежуточных соединений 18(S)-HEPE. RvE1, наиболее изученный представитель, передает сигнал через рецептор ChemR23 на нейтрофилах и макрофагах, мощно ингибируя активацию NF-κB и снижая экспрессию провоспалительных цитокинов.
3.3 Resolvins серии D (RvD1–RvD6) и формы, триггированные аспирином
DHA (22:6n-3) является субстратом для биосинтеза resolvins серии D через 15-LOX и 5-LOX в трансклеточной реакции с участием эндотелиальных клеток и лейкоцитов. Aspirin-triggered resolvins серии D (от AT-RvD1 до AT-RvD6) генерируются, когда ацетилированная аспирином COX-2 производит 17(R)-HDHA, который подвергается дальнейшей переработке с помощью LOX. Resolvins серии D передают сигнал через рецепторы GPR32 и ALX/FPR2 и входят в число самых мощных эндогенных «стоп-сигналов» для нейтрофилов, идентифицированных на сегодняшний день.
3.4 Protectins и Neuroprotectin D1 (NPD1)
Protectins (также называемые нейропротектинами при описании их активности в CNS) генерируются из DHA через 15-LOX, производя промежуточные продукты 17-HDHA, которые циклизуются с образованием характерной структуры, содержащей три гидроксильные группы. Protectin D1 (PD1/NPD1) особенно богат в нервной ткани и проявляет мощное нейропротекторное и ретинопротекторное действие в дополнение к про-разрешающим эффектам при системном воспалении. [^4]
3.5 Maresins (MaR1, MaR2)
Maresins были идентифицированы Serhan и коллегами сравнительно недавно; они генерируются из DHA под действием макрофагальной 12-LOX. Они особенно примечательны своей способностью стимулировать регенерацию тканей и ролью в купировании боли. MaR1 уменьшает инфильтрацию нейтрофилов, усиливает эффероцитоз и способствует заживлению слизистых оболочек. [^7] Совсем недавно были описаны SPMs, производные n-3 docosapentaenoic acid (n-3 DPA), включая MaR1ₙ₋₃ DPA, которые, по-видимому, генерируются предпочтительно во время приема добавок DHA через пути ретроконверсии. [^8]
4. МЕХАНИЗМЫ ПРО-РАЗРЕШАЮЩЕГО ДЕЙСТВИЯ
4.1 Контррегуляция рекрутирования нейтрофилов
Одной из первых и наиболее важных функций SPMs является временное ограничение экстравазации полиморфноядерных нейтрофилов (PMN). Как только нейтрофилы выполнили свои антимикробные функции, их дальнейшее присутствие в очагах воспаления приводит к сопутствующему разрушению тканей вследствие дегрануляции, высвобождения reactive oxygen species (ROS) и активности myeloperoxidase (MPO). SPMs действуют как активные «стоп-сигналы» для трафика нейтрофилов, снижая экспрессию селектинов и интегринов и ингибируя ось хемотаксиса CXCL8 (IL-8). [^9]
RvD1 и LXA₄ передают сигнал через рецептор ALX/FPR2, связанный с G-белком рецептор, экспрессируемый на нейтрофилах, что снижает экспрессию Mac-1 (CD11b/CD18) и ингибирует MPO-опосредованную антиапоптотическую сигнализацию, тем самым обеспечивая каспаза-3-зависимый апоптоз нейтрофилов и их последующую элиминацию. [^10]
4.2 Фенотипическое перепрограммирование макрофагов и эффероцитоз
Эффероцитоз — фагоцитарная очистка от апоптотических клеток макрофагами — является, пожалуй, самым критическим этапом программы разрешения. Неудача эффероцитоза приводит к вторичному некрозу апоптотических нейтрофилов, высвобождению damage-associated molecular patterns (DAMPs) и персистенции воспалительного цикла, управляемого NF-κB. SPMs, в частности RvD2, MaR1 и LXA₄, повышают фагоцитарную способность макрофагов и стимулируют сдвиг в сторону M2-подобного фенотипа, связанного с выработкой противовоспалительного IL-10 и восстановлением тканей. [^2]
Важно отметить, что после завершения эффероцитоза макрофаги, экспрессирующие аппарат биосинтеза SPM — включая 15-LOX — мигрируют через эффлюкс в региональные лимфатические узлы, физически удаляя провоспалительный клеточный детрит из очага разрешения. Этот выход макрофагов активно стимулируется resolvins серии D и представляет собой отдельный механизм разрешения, на который не влияет ни один класс NSAIDs. [^5]
4.3 Контррегуляция каскадов провоспалительных цитокинов
SPMs осуществляют контроль над сетью провоспалительных цитокинов в нескольких точках. RvE1 ингибирует ядерную транслокацию NF-κB и снижает транскрипцию TNF-α, IL-1β и IL-6. RvD1 снижает активацию инфламмасомы NLRP3 в макрофагах. LXA₄ ингибирует окислительный взрыв нейтрофилов и синтез лейкотриенов посредством трансклеточного метаболического вмешательства. Важно, что эти эффекты достигаются без иммуносупрессии: антимикробная защита хозяина, включая киллерную способность макрофагов и ответы IgA слизистых оболочек, сохраняется или усиливается, так как SPMs также стимулируют фагоцитоз жизнеспособных патогенов.
4.4 Регенерация тканей и сосудистый эндотелиальный гомеостаз
Фаза разрешения завершается не просто прекращением воспаления, а активным восстановлением тканей. Было показано, что MaR1 и protectin D1 стимулируют регенерацию эпителия слизистой оболочки кишечника на моделях животных. Resolvins способствуют ангиогенезу и активации фибробластов в упорядоченном, способствующем заживлению режиме. Особую клиническую значимость имеет роль SPMs в восстановлении эндотелиального барьера: RvD1 и RvD2 снижают проницаемость сосудов и усиливают экспрессию белков плотных контактов в воспаленном эндотелии, тем самым восстанавливая целостность сосудов. [^11]
5. ПАРАДОКС NSAID: КОГДА ПОДАВЛЕНИЕ ВОСПАЛЕНИЯ ПРЕПЯТСТВУЕТ ЕГО РАЗРЕШЕНИЮ
5.1 COX-2: двойная роль в индукции и разрешении
Основная точка вмешательства для большинства NSAIDs — ингибирование COX-2 — сама по себе является участником программы разрешения, а не только воспалительного каскада. COX-2, индуцируемая при остром воспалении под действием NF-κB и IL-1β, генерирует не только PGE₂ и PGI₂, опосредующие вазодилатацию и боль, но также, в фазе разрешения, PGD₂ и его метаболит 15-deoxy-Δ¹²·¹⁴-PGJ₂ (15d-PGJ₂), которые являются эндогенными агонистами PPARγ с прямой противовоспалительной активностью. Наиболее существенно то, что именно COX-2 — при ацетилировании аспирином — генерирует прекурсоры 18(R)-HEPE и 17(R)-HDHA для aspirin-triggered resolvins.
Знаковое исследование Chan и Moore (2010), опубликованное в Journal of Immunology, экспериментально продемонстрировало этот парадокс на мышиной модели артрита, индуцированного коллагеном. COX-2 и PGE₂ присутствовали в суставах во время фазы разрешения, и блокирование активности COX-2 в этом окне способствовало персистенции, а не затуханию воспаления. Восполнение аналогами PGE₂ восстанавливало гомеостаз через механизм, зависящий от продукции lipoxin A₄ — что демонстрирует наличие эндогенной петли обратной связи COX-2→PGE₂→LXA₄, которую нарушает традиционная терапия NSAIDs. [^12]
5.2 Селективные ингибиторы COX-2 и неудача разрешения
Внедрение селективных ингибиторов COX-2 (celecoxib, rofecoxib) было клинически мотивировано их лучшей переносимостью со стороны желудочно-кишечного тракта по сравнению с неселективными NSAIDs. Однако наблюдаемый повышенный сердечно-сосудистый риск — особенно тромботические события, которые привели к отзыву rofecoxib — может быть истолкован не только через гипотезу дисбаланса простациклина/тромбоксана, но и через биологию разрешения. Селективное ингибирование COX-2 устраняет как PGI₂ (вазодилатирующий), так и COX-2-зависимый путь разрешения (aspirin-triggered lipoxins/resolvins), что представляет собой двойное подавление с последствиями, выходящими за рамки гемостатической оси.
5.3 Клинические последствия длительного применения NSAIDs
Вышеприведенные механистические данные позволяют выдвинуть клинически важную гипотезу: длительная терапия NSAIDs в регулярных дозах — особенно неселективными препаратами и селективными ингибиторами COX-2 — может у определенных групп пациентов и при определенных контекстах заболеваний парадоксальным образом способствовать поддержанию хронических воспалительных состояний путем нарушения программы активного разрешения. Это наиболее актуально при следующих состояниях:
- Остеоартрит и ревматоидный артрит, при которых хроническое использование NSAIDs является стандартной практикой и где были задокументированы дефекты биосинтеза SPMs. [^13]
- Атеросклероз, при котором нарушение разрешения — а не только индукция воспаления — в настоящее время признано основным патофизиологическим драйвером прогрессирования и нестабильности бляшек. [^11]
- Хроническая сердечная недостаточность, при которой уровни RvD1 в плазме значительно снижены по сравнению со здоровым контролем, экспрессия рецептора GPR32 на Т-лимфоцитах снижена, а сигнальная ось SPM функционально нарушена. [^14]
- Послеоперационное воспаление, когда использование периоперационных NSAIDs может притупить программу разрешения, физиологически необходимую для заживления ран и целостности анастомозов.
Следует подчеркнуть, что доказательства нарушения разрешения, вызванного NSAIDs, в настоящее время наиболее убедительны в доклинических моделях; хотя механистическая правдоподобность высока, прямые доказательства РКИ на людях, демонстрирующие, что прекращение приема NSAIDs улучшает исходы разрешения при хронических воспалительных заболеваниях, пока отсутствуют. Это представляет собой критический пробел в трансляционных исследованиях.
6. ДЕФИЦИТ БИОСИНТЕЗА SPM ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ
Растущий объем данных свидетельствует о количественном дефиците SPMs при множестве хронических воспалительных состояний, что согласуется с гипотезой «неудачи разрешения».
При сердечно-сосудистых заболеваниях содержание фосфолипидов DHA и EPA обратно пропорционально связано с циркулирующими IL-6, TNF-α и MCP-1 у субъектов с вялотекущим хроническим воспалением, а концентрации прекурсоров SPM в плазме (14-HDHA, 4-HDHA, 18-HEPE) обратно коррелируют с этими маркерами воспаления. [^15] В атеросклеротических бляшках концентрации SPM снижены в очагах активного воспаления по сравнению со стабильными фиброзными участками, а нарушение эффероцитоза — прямое следствие дефицита SPM — коррелирует с расширением некротического ядра бляшки. [^11]
При ревматоидном артрите концентрации SPM в синовиальной жидкости снижены во время обострения по сравнению с клинической ремиссией, а экспрессия 15-LOX в тканях суставов снижена при активном течении заболевания. На моделях животных с артритом, индуцированным коллагеном, экзогенное введение resolvin и protectin снижает гистопатологические показатели артрита, ослабляет эрозию хряща и способствует сохранению костной ткани — эффекты, которые не воспроизводятся эквивалентными противовоспалительными дозами обычных NSAIDs. [^13]
При метаболическом синдроме и non-alcoholic steatohepatitis (NASH) макрофаги жировой ткани у лиц с ожирением демонстрируют глубокое нарушение эффероцитоза и снижение экспрессии ферментов биосинтеза SPM. Введение Resolvin D1 в мышиных моделях ожирения уменьшает воспаление жировой ткани, улучшает передачу сигналов инсулина и ослабляет стеатоз печени через механизмы, отличные от противовоспалительной блокады. [^5]
При неврологических заболеваниях уровень производного DHA neuroprotectin D1 (NPD1) снижен в тканях гиппокампа пациентов с болезнью Альцгеймера по сравнению с контрольной группой того же возраста, а его введение в моделях на животных ослабляет апоптоз нейронов, индуцированный пептидом Aβ — наблюдение, имеющее значение для понимания хронического нейровоспалительного компонента нейродегенеративных заболеваний. [^4]
7. ДОКАЗАТЕЛЬСТВА НА ЛЮДЯХ: ПРИЕМ EPA И DHA И ПРОДУКЦИЯ SPM
Несмотря на механистическое богатство области SPM, прямые доказательства связи приема добавок omega-3 PUFA с количественным увеличением SPM у людей остаются областью активных исследований, при этом результаты убедительны в отношении накопления прекурсоров, но более неоднозначны для полностью сформированных SPMs.
Calder (2020) в комплексном обзоре исследований по измерению SPM у людей задокументировал обнаружение SPM в плазме, сыворотке, спинномозговой жидкости, синовиальной жидкости, мокроте, грудном молоке и различных тканевых компартментах у здоровых добровольцев, детей и лиц с различными заболеваниями. Прием как EPA, так и DHA увеличивал концентрации циркулирующих прекурсоров (18-HEPE для EPA, 17-HDHA и 14-HDHA для DHA), но превращение в полностью сформированные resolvins было вариабельным и часто неполным у людей — это позволяет предположить, что одной лишь доступности субстрата недостаточно и что ферментативная компетентность может быть лимитирующим фактором в условиях воспаления. [^16]
В рандомизированном перекрестном исследовании So et al. сравнили прием EPA (3 g/day) и DHA (3 g/day) у 21 субъекта с повышенным уровнем hsCRP, обнаружив, что DHA генерирует более широкий спектр SPMs, чем EPA, включая resolvins, производные DPA (RvD5ₙ₋₃ DPA и MaR1ₙ₋₃ DPA). Примечательно, что концентрации MaR1ₙ₋₃ DPA в плазме обратно коррелировали с индуцированной LPS экспрессией TNF-α в моноцитах крови — это является наиболее прямым доступным доказательством связи концентраций SPM с ослаблением воспалительного ответа у людей. [^8]
Недавняя экспертная консенсусная группа (Martindale et al., 2025), применив методологию Delphi, пришла к выводу, что биосинтез SPM часто нарушен при критических состояниях, ожирении и хронических воспалительных процессах, и что энтеральное питание, обогащенное SPM, может представлять собой клинически значимую стратегию — при этом подчеркнув, что для определения эффективных дозировок и клинических конечных точек необходимы строго спланированные клинические испытания. [^17]
ФАРМАКОЛОГИЯ РАЗРЕШЕНИЯ: ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ ГОРИЗОНТЫ
Стратегия агонистов иммуноразрешения
Buckley, Gilroy и Serhan (2014) в ключевой концептуальной статье в Immunity сформулировали терапевтический сдвиг, продиктованный биологией SPM: от антагонизма индукции воспаления к агонизму фазы разрешения. Это различие не является семантическим. Антагонисты (NSAIDs, биопрепараты) снижают воспалительную нагрузку, но могут оставлять программу разрешения неактивированной. Агонисты разрешения (экзогенные SPMs, стабильные синтетические аналоги) активно задействуют механизмы очистки и восстановления. [^18]
Стабильные синтетические аналоги SPM были разработаны для преодоления короткого периода полураспада нативных SPMs in vivo (обычно от секунд до минут). Аналоги Benzo-lipoxin, метиловые эфиры AT-RvD1 и аналоги protectin продемонстрировали терапевтическую эффективность во многих доклинических моделях, включая перитонит, артрит, колит, острое повреждение легких и ишемически-реперфузионное повреждение. Данные клинических испытаний на данный момент ограничены, но продолжают появляться.
Omega-3 PUFA как нутритивная поддержка разрешения
С клинической и нутрициологической точки зрения адекватное потребление EPA и DHA может рассматриваться как обеспечение субстрата, необходимого для программы разрешения. Дефицит omega-3 PUFAs на популяционном уровне — характерный для западного типа питания — в рамках этой концепции представляет собой структурное препятствие для эффективного разрешения воспаления на протяжении всей жизни. Однако, как отмечалось выше, данные по людям, связывающие более высокое потребление EPA/DHA с более высокими уровнями циркулирующих SPMs, существуют, но их трансляция в клинические исходы пока не завершена; научное сообщество ожидает результатов более крупных исследований, ориентированных на конечные точки разрешения. [^16]
Репозиционирование аспирина
Низкие дозы аспирина (75–325 mg/day) занимают уникальное и поучительное положение в этой структуре. Хотя он необратимо ингибирует COX-1 и ацетилирует COX-2 (вместо того чтобы блокировать ее), ацетилированная COX-2 сохраняет каталитическую активность, направленную на генерацию 15(R)-HEPE и 17(R)-HDHA — прекурсоров aspirin-triggered resolvins. Это механистическое отличие объясняет, почему аспирин, в отличие от других NSAIDs, способствует продукции ATL и aspirin-triggered resolvins серии D, обеспечивая про-разрешающее действие, которого лишены обычные NSAIDs и коксибы. Терапевтическое значение доказанной роли аспирина во вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний может выходить за рамки его антиагрегантного механизма и включать фармакологию разрешения. [^19]
КРИТИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА И ОГРАНИЧЕНИЯ ТЕКУЩИХ ДОКАЗАТЕЛЬСТВ
В данном обзоре признается ряд важных ограничений в области изучения SPM, которые должен учитывать клиницист-исследователь:
- Преобладание доклинических данных. Наиболее механистически детализированные доказательства — расшифровка путей биосинтеза, фармакология рецепторов, эффективность на моделях заболеваний — получены в мышиных и ex vivo системах. Доклинические концентрации SPM, используемые в экспериментах, часто превышают физиологически достижимые уровни после диетического вмешательства, что ставит вопросы о трансляционном дозировании.
- Аналитические трудности при количественном определении SPM. Измерение циркулирующих SPMs сопряжено со значительными техническими препятствиями: эти молекулы присутствуют в пикомолярных концентрациях, быстро метаболизируются и требуют жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией (LC-MS/MS) для надежной количественной оценки. Методологическая вариативность между лабораториями способствовала получению противоречивых результатов. [^20]
- Дискуссии о валидации рецепторов. В недавнем комплексном обзоре (Park, 2025) в Biochemical Pharmacology были высказаны существенные методологические опасения относительно фармакологии рецепторов SPM, в частности, ставилась под сомнение воспроизводимость исследований связывания с рецепторами и эндогенные зависимости «концентрация-ответ» для некоторых взаимодействий SPM-рецептор. Эта точка зрения, хотя и представляет научное меньшинство по сравнению с более широким массивом литературы, заслуживает внимания клиницистов, оценивающих трансляционные заявления. [^20]
- Ограниченность доказательств РКИ на людях. На момент написания обзора ни одно крупное рандомизированное клиническое исследование с достаточной статистической мощностью не проверяло проспективно терапевтическое вмешательство на основе SPM в отношении определенной клинической воспалительной конечной точки. Область остается на трансляционном стыке, а наиболее строгие данные по людям получены в результате исследований биомаркеров и ex vivo механистических исследований, а не испытаний исходов.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Биология разрешения воспаления представляет собой один из самых значимых концептуальных пересмотров в иммунологии и клинической медицине за последние два десятилетия. Характеристика SPMs — lipoxins, resolvins серий E и D, protectins и maresins — как эндогенных агонистов программы активного разрешения ставит под сомнение достаточность парадигмы подавления, которая доминировала в противовоспалительной фармакологии с момента внедрения аспирина и кортикостероидов.
Для практикующего врача наиболее актуальным следствием является интерпретационный аспект: благотворное влияние omega-3 PUFAs нельзя объяснить исключительно конкурентным вытеснением arachidonic acid из мембранных фосфолипидов или умеренным подавлением простагландинов. В значительной степени они обусловлены генерацией структурно и функционально отличного класса медиаторов, которые активно программируют прекращение воспаления, клеточную очистку и восстановление тканей. И наоборот, долгосрочное назначение COX-ингибирующих NSAIDs — какими бы эффективными они ни были в контроле симптоматического воспаления — должно быть пересмотрено в свете доказательств того, что ось COX-2 участвует в генерации сигналов разрешения, и что ее хроническое ингибирование может ослаблять эндогенную программу восстановления.
Фармакология разрешения — терапевтическая стимуляция, а не подавление программы разрешения — является логическим трансляционным пунктом назначения этой области. Ведется разработка стабильных аналогов SPM, обогащенных SPM нутритивных формул и терапий на основе агонистов рецепторов разрешения. Сейчас данной области требуются клинические испытания с достаточной мощностью, ориентированные на конечные точки разрешения, чтобы перевести убедительную механистическую теорию в доказательные клинические рекомендации.
Как сформулировали Buckley, Gilroy и Serhan в 2014 году: «лечение воспаления не должно ограничиваться использованием ингибиторов острого каскада (антагонизм), но должно быть расширено с учетом огромного терапевтического потенциала индукторов (агонистов) фазы разрешения воспаления». [^18]
Спустя десятилетие это расширение еще не достигло стандартной клинической практики.
КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ
Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов, имеющего отношение к данной статье.
ФИНАНСИРОВАНИЕ
Для данного обзора внешнее финансирование не привлекалось.
1. Serhan CN. Novel Pro-Resolving Lipid Mediators in Inflammation Are Leads for Resolution Physiology. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2014. [^1] 2. Spite M, Serhan CN. Roles of Specialized Proresolving Lipid Mediators in Inflammation Resolution and Tissue Repair. 2017. [^2] 3. Nan C, Serhan CN. Structural elucidation and physiologic functions of specialized pro-resolving mediators and their receptors. Mol Aspects Med. 2017;57:1–29. 4. Bannenberg G, Serhan CN. Specialized pro-resolving lipid mediators in the inflammatory response: An update. Biochim Biophys Acta. 2010. [^4] 5. López-Vicario C et al. Pro-resolving mediators produced from EPA and DHA: Overview of the pathways involved and their mechanisms in metabolic syndrome. Eur J Pharmacol. 2016. [^5] 6. Romano M et al. Lipoxins and aspirin-triggered lipoxins in resolution of inflammation. Eur J Pharmacol. 2015. [^6] 7. Serhan CN. Lipoxins and aspirin-triggered 15-epi-lipoxin biosynthesis. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2002. 8. Rajakariar R, Yaqoob M, Gilroy DW. COX-2 in inflammation and resolution. Mol Interv. 2006. [^3] 9. Buckley CD, Gilroy DW, Serhan CN. Proresolving lipid mediators and mechanisms in the resolution of acute inflammation. Immunity. 2014. [^18] 10. Chan MM, Moore AR. Resolution of inflammation in murine autoimmune arthritis is disrupted by COX-2 inhibition and restored by PGE2-mediated LXA4 production. J Immunol. 2010. [^12] 11. Schett G, Neurath M. Resolution of chronic inflammatory disease: universal and tissue-specific concepts. Nat Commun. 2018. [^13] 12. Doran AC. Inflammation Resolution: Implications for Atherosclerosis. Circ Res. 2022. [^11] 13. So J et al. Effects of EPA and DHA supplementation on plasma specialized pro-resolving lipid mediators. Curr Dev Nutr. 2019. [^8] 14. Calder PC. Eicosapentaenoic and docosahexaenoic acid derived specialised pro-resolving mediators: concentrations in humans. Biochimie. 2020. [^16] 15. Martindale R et al. Integrating downstream mediators of Omega-3 fatty acids into enteral nutrition: Expert panel consensus. Clin Nutr. 2025. [^17] 16. Lamon-Fava S. Associations between omega-3 fatty acid-derived lipid mediators and markers of inflammation. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2025. [^15] 17. Park W. Eicosanoids and Inflammation: A delicate balance of Pro-Inflammatory and Pro-Resolving mediators. Biochem Pharmacol. 2025. [^20] 18. Nan C, Serhan CN. Specialized pro-resolving mediator network: an update on production and actions. Essays Biochem. 2020. 19. Serhan CN, Chiang N, Dalli J. Specialized Proresolving Mediators (SPM): Anti-Phlogistic Pro-Resolving Actions. 2015. [^21] 20. Lee HN, Surh YJ. Therapeutic potential of resolvins in prevention and treatment of inflammatory disorders. Biochem Pharmacol. 2012. [^22] 21. Abdolmaleki F et al. Resolvins: Emerging Players in Autoimmune and Inflammatory Diseases. Clin Rev Allergy Immunol. 2019. [^23] 22. Panezai J, Van Dyke TV. Resolution of Inflammation: Intervention Strategies and Future Applications. Toxicol Appl Pharmacol. 2022.
[^1]: Serhan, 2014. Novel Pro-Resolving Lipid Mediators in Inflammation Are Leads for Resolution Physiology.
[^2]: Spite & Serhan, 2017. Roles of Specialized Proresolving Lipid Mediators in Inflammation Resolution and Tissue Repair.
[^3]: Rajakariar et al., 2006. COX-2 in inflammation and resolution. Molecular Interventions.
[^4]: Bannenberg & Serhan, 2010. Specialized pro-resolving lipid mediators in the inflammatory response: An update. Biochimica et Biophysica Acta.
[^5]: López‐Vicario et al., 2016. Pro-resolving mediators produced from EPA and DHA: Overview of the pathways involved and their mechanisms in metabolic syndrome and related liver diseases. European Journal of Pharmacology.
[^6]: Romano et al., 2015. Lipoxins and aspirin-triggered lipoxins in resolution of inflammation. European Journal of Pharmacology.
[^7]: So et al., 2019. Effects of EPA and DHA Supplementation on Plasma Specialized Pro-resolving Lipid Mediators and Blood Monocyte Inflammatory Response in Subjects with Chronic Inflammation (OR29-01-19). Current Developments in Nutrition.
[^8]: Serhan, 2005. Lipoxins and aspirin-triggered 15-epi-lipoxins are the first lipid mediators of endogenous anti-inflammation and resolution. Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids.
[^9]: Kebir et al., 2009. 15-epi-lipoxin A4 inhibits myeloperoxidase signaling and enhances resolution of acute lung injury. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine.
[^10]: Doran, 2022. Inflammation Resolution: Implications for Atherosclerosis. Circulation Research.
[^11]: Chan & Moore, 2010. Resolution of Inflammation in Murine Autoimmune Arthritis Is Disrupted by Cyclooxygenase-2 Inhibition and Restored by Prostaglandin E2-Mediated Lipoxin A4 Production. Journal of Immunology.
[^12]: Zaninelli et al., 2021. Harnessing Inflammation Resolution in Arthritis: Current Understanding of Specialized Pro-resolving Lipid Mediators’ Contribution to Arthritis Physiopathology and Future Perspectives. Frontiers in Physiology.
[^13]: Chiurchiù et al., 2018. Resolution of inflammation is altered in chronic heart failure and entails a dysfunctional responsiveness of T lymphocytes. The FASEB Journal.
[^14]: Lamon-Fava, 2025. Associations between omega-3 fatty acid-derived lipid mediators and markers of inflammation in older subjects with low-grade chronic inflammation. Prostaglandins & other lipid mediators.
[^15]: Calder, 2020. Eicosapentaenoic and docosahexaenoic acid derived specialised pro-resolving mediators: Concentrations in humans and the effects of age, sex, disease and increased omega-3 fatty acid intake. Biochimie.
[^16]: Martindale et al., 2025. Integrating downstream mediators of Omega-3 fatty acids into enteral nutrition for improved patient care: An expert panel consensus. Clinical Nutrition.
[^17]: Buckley et al., 2014. Proresolving lipid mediators and mechanisms in the resolution of acute inflammation. Immunity.
[^18]: Kolawole & Kashfi, 2022. NSAIDs and Cancer Resolution: New Paradigms beyond Cyclooxygenase. International Journal of Molecular Sciences.
[^19]: Park, 2025. Eicosanoids and Inflammation: A delicate balance of Pro-Inflammatory and Pro-Resolving mediators. Biochemical Pharmacology.
[^20]: Serhan et al., 2015. Specialized Proresolving Mediators ( SPM ) : Anti-Phlogistic Pro-Resolving Actions ( see Figure 1 , Panel B ) SPM Defining.
[^21]: Lee & Surh, 2012. Therapeutic potential of resolvins in the prevention and treatment of inflammatory disorders. Biochemical Pharmacology.
[^22]: Abdolmaleki et al., 2019. Resolvins: Emerging Players in Autoimmune and Inflammatory Diseases. Clinical reviews in allergy and immunology.
[^23]: Panezai & Dyke, 2022. Resolution of inflammation: Intervention strategies and future applications. Toxicology and Applied Pharmacology.
