OBRAZLOŽENJE FORMATA ČLANKA
S obzirom na prirodu ove teme — nastajuće mehanističko i translacijsko polje kojemu nedostaje dovoljno homogenih intervencijskih kliničkih ispitivanja za formalnu meta-analizu — znanstveno najprikladniji format je Narativni klinički pregledni članak. Ovaj izbor usklađen je s prevladavajućim rezultatima same literature o SPM-u, koja obuhvaća mehanističke preglede, pretklinička istraživanja i rane faze translacijskih studija, radije nego opsežna randomizirana kontrolirana ispitivanja prikladna za objedinjenu kvantitativnu sintezu.
SAŽETAK
Pozadina: Prevladavajuća paradigma u kliničkoj medicini definira akutnu upalu kao proces koji zahtijeva farmakološku supresiju, prvenstveno putem inhibicije ciklooksigenaze (COX) pomoću nesteroidnih protuupalnih lijekova (NSAID). Novi dokazi iz imunometabolizma i biologije rezolucije iz temelja osporavaju ovaj okvir. Rezolucija upale nije pasivno slabljenje upalnog signala, već aktivno orkestriran biokemijski program kojim upravlja superporodica endogenih lipidnih autakoida — Specijalizirani pro-rezolucijski medijatori (SPM).
Cilj: Ovaj pregled sintetizira trenutne dokaze o biosintezi, mehanizmima posredovanim receptorima i kliničkim implikacijama SPM-a deriviranih iz eikosapentaenske kiseline (EPA) i dokozaheksaenske kiseline (DHA), s posebnom pozornošću na paradoks koji stvara konvencionalna terapija NSAID-ima, a koji može istovremeno oslabiti pro-upalnu signalizaciju i narušiti aktivnu fazu rezolucije.
Metode: Proveden je narativni pregled recenzirane literature, crpeći iz temeljnih radova Serhan et al. i kasnijih translacijskih istraživanja objavljenih između 2002 i 2025, obuhvaćajući mehanističke studije, pretkliničke životinjske modele i dostupne podatke o ljudima.
Zaključci: SPM — uključujući rezolvine serije E i D, protektine, marezine i lipoksine — čine biološki aktivan program rezolucije neophodan za homeostazu tkiva. Nedostatak u biosintezi SPM-a, uključujući onaj induciran NSAID-ima koji inhibiraju COX, može produljiti radije nego razriješiti upalnu kroničnost. Farmakologija rezolucije predstavlja pomak paradigme s protuupalnog antagonizma na pro-rezolucijski agonizam.
Ključne riječi: Specijalizirani pro-rezolucijski medijatori, SPM, rezolvini, protektini, lipoksini, marezini, EPA, DHA, rezolucija upale, imunometabolizam, NSAID, eferocitoza
1. UVOD
Upala zauzima središnje mjesto u patofiziologiji najraširenijih nezaraznih bolesti modernog doba: kardiovaskularnih bolesti, dijabetes melitusa tipa 2, neurodegenerativnih poremećaja, reumatoidnog artritisa, upalne bolesti crijeva i metaboličkog sindroma. Više od stoljeća, terapijska strategija bila je usmjerena prema suzbijanju upalne kaskade — osobito putem inhibicije COX enzima NSAID-ima te, u novije vrijeme, ciljanim biološkim agensima koji neutraliziraju pro-upalne citokine kao što su TNF-α i IL-6.
Ova paradigma usmjerena na supresiju počiva na implicitnoj pretpostavci: da će se, nakon blokiranja pro-upalnih medijatora, upala pasivno povući. Suvremena istraživanja u biologiji rezolucije pokazala su da je ova pretpostavka duboko nepotpuna. Upala, poput svoje indukcije, posjeduje diskretan, biokemijski aktivan program terminacije. Neuspjeh ovog programa — radije nego pretjerana indukcija — može predstavljati središnji mehanizam putem kojeg akutna upala prelazi u patološku kroničnost.
Charles Serhan i kolege s Harvard Medical School identificirali su i strukturno objasnili prvu generaciju endogenih medijatora rezolucije početkom 2000-ih, skovavši termin "specijalizirani pro-rezolucijski medijatori" (SPM) kako bi obuhvatili lipoksine, rezolvine, protektine i, naknadno, marezine. [^1] Ove molekule se stereoselektivno biosintetiziraju iz prekursora polinezasićenih masnih kiselina (PUFA) — najkritičnije EPA (eikosapentaenska kiselina, 20:5n-3) i DHA (dokozaheksaenska kiselina, 22:6n-3) — putem koordiniranih lipooksigenaznih (LOX) i COX-2 putova, često zahtijevajući transcelularnu biosintezu između neutrofila, trombocita, endotelnih stanica i makrofaga. [^2]
Kliničke implikacije ovog otkrića su dalekosežne. Ako je rezolucija aktivna, onda njezin neuspjeh nosi dijagnostičku i terapijsku težinu. Ako COX-2 sudjeluje u generiranju pro-rezolucijskih signala, tada njegova neselektivna inhibicija nosi posljedice izvan namjeravane supresije sinteze prostaglandina. Ovaj pregled ispituje i mehanističku arhitekturu biologije SPM-a i klinička razmatranja koja slijede.
2. IMUNOMETABOLIZAM I PROMJENA LIPIDNIH MEDIJATORA: KONCEPTUALNI OKVIR
Sada se razumije da upalni odgovor napreduje kroz najmanje tri sekvencijalne faze kojima upravljaju različite klase lipidnih medijatora. Tijekom faze inicijacije, arahidonska kiselina (AA, 20:4n-6) oslobađa se iz membranskih fosfolipida pomoću fosfolipaze A₂ i pretvara pomoću COX-1/2 u prostaglandine (PGE₂, PGI₂) te pomoću 5-lipooksigenaze (5-LOX) u leukotriene (LTB₄, LTC₄), koji kolektivno orkestriraju vazodilataciju, povećanu vaskularnu propusnost i novačenje neutrofila.
Kritičan, ali nedovoljno cijenjen fenomen događa se u fazi rezolucije: ista enzimski mašinerija — ponajviše COX-2, koja se inducira tijekom rane upale — prolazi kroz funkcionalnu promjenu. Umjesto nastavka generiranja pro-upalnih prostaglandina, COX-2 počinje proizvoditi 15-hidroksieikosatetraensku kiselinu (15-HETE), prekursor za 5-LOX-om posredovanu sintezu lipoksina. [^3] Istovremeno, EPA i DHA postaju supstrati za 15-LOX i 5-LOX putove u aktiviranim leukocitima, generirajući rezolvine serije E i D, protektine i marezine.
Ova "promjena klase lipidnih medijatora" — s prostaglandina/leukotriena na SPM — predstavlja temeljno imunometaboličko reprogramiranje. Ono zahtijeva dostupnost supstrata (adekvatne EPA i DHA), enzimsku kompetenciju (funkcionalni LOX enzimi) i transcelularnu suradnju između više tipova stanica. Neuspjeh na bilo kojoj od ovih razina onemogućuje učinkovitu rezoluciju. [^4]
Koncept imunometabolizma primijenjen na biologiju rezolucije dalje postavlja tezu da stanično metaboličko stanje izravno regulira biosintetski kapacitet SPM-a. Polarizacija makrofaga prema pro-upalnim M1 fenotipovima — favorizirana u stanjima pretilosti, inzulinske rezistencije i metaboličkog sindroma — povezana je sa suprimiranim eferocitotskim kapacitetom i smanjenom produkcijom SPM-a, stvarajući biokemijsko okruženje pogodno za kroničnu upalu bez rezolucije. [^5]
3. BIOSINTEZA SPM-a: STRUKTURNE PORODICE I ENZIMSKI PUTOVI
3.1 Lipoksini
Lipoksini (LXA₄ i LXB₄) su arhetipski i povijesno prvi identificirani SPM-ovi, generirani iz arahidonske kiseline putem sekvencijalnih interakcija lipooksigenaza. Opisana su tri glavna biosintetska puta: (1) suradnja 15-LOX/5-LOX u transcelularnim interakcijama leukocita-epitela ili leukocita-trombocita; (2) suradnja 12-LOX/5-LOX; i (3) COX-2 acetiliran aspirinom, koji pretvara AA u 15(R)-HETE intermedijer koji se naknadno obrađuje pomoću 5-LOX dajući 15-epi-lipoksine (također nazvane lipoksini potaknuti aspirinom, ATL). [^6]
Ovaj treći put je posebno poučan: niska doza aspirina, jedinstvena među NSAID-ima, zadržava kapacitet acetilacije COX-2 umjesto jednostavnog blokiranja, čime preusmjerava njegov katalitički učinak prema pro-rezolucijskoj ATL biosintezi. Konvencionalni neselektivni NSAID-i i selektivni COX-2 inhibitori (koksibi), nasuprot tome, globalno potiskuju aktivnost COX-2, istovremeno ukidajući i produkciju prostaglandina i ovaj put rezolucije potaknut aspirinom.
3.2 Rezolvini serije E (RvE1–RvE3)
Rezolvini serije E biosintetiziraju se iz EPA (20:5n-3) putem dva puta. Prvi uključuje COX-2 acetiliran aspirinom koji pretvara EPA u 18(R)-HEPE, koji se zatim obrađuje pomoću 5-LOX u neutrofilima u RvE1 ili RvE2. Drugi put, neovisan o COX-2, odvija se putem enzima citokroma P450 kako bi se generirali 18(S)-HEPE intermedijeri. RvE1, najbolje okarakterizirani član, signalizira putem ChemR23 receptora na neutrofilima i makrofagima, snažno inhibirajući aktivaciju NF-κB i smanjujući ekspresiju pro-upalnih citocina.
3.3 Rezolvini serije D (RvD1–RvD6) i oblici potaknuti aspirinom
DHA (22:6n-3) je supstrat za biosintezu rezolvina serije D putem 15-LOX i 5-LOX u transcelularnoj reakciji koja uključuje endotelne stanice i leukocite. Rezolvini serije D potaknuti aspirinom (AT-RvD1 do AT-RvD6) generiraju se kada COX-2 acetiliran aspirinom proizvede 17(R)-HDHA, koji prolazi daljnju LOX-om posredovanu obradu. Rezolvini serije D signaliziraju putem GPR32 i ALX/FPR2 receptora i ubrajaju se među najsnažnije endogene "stop-signale" za neutrofile identificirane do danas.
3.4 Protektini i neuroprotektin D1 (NPD1)
Protektini (također nazvani neuroprotektini kada se opisuje njihova aktivnost u CNS-u) generiraju se iz DHA putem 15-LOX, proizvodeći 17-HDHA intermedijere koji se cikliziraju u karakterističnu strukturu koja sadrži trihidroksi skupinu. Protektin D1 (PD1/NPD1) posebno je obilan u živčanom tkivu i pokazuje snažno neuroprotektivno i retinalno-protektivno djelovanje uz pro-rezolucijske učinke u sistemskoj upali. [^4]
3.5 Marezini (MaR1, MaR2)
Marezine su nedavno identificirali Serhan i suradnici, a generiraju se iz DHA pomoću 12-LOX makrofaga. Posebno su značajni po svom kapacitetu poticanja regeneracije tkiva i ulozi u rezoluciji boli. MaR1 smanjuje infiltraciju neutrofila, pojačava eferocitozu i potiče zacjeljivanje sluznice. [^7] Nedavno su opisani SPM derivati n-3 dokozapentaenske kiseline (n-3 DPA), uključujući MaR1ₙ₋₃ DPA, koji se čini da se preferencijalno generiraju tijekom suplementacije DHA putem putova retrokonverzije. [^8]
4. MEHANIZMI PRO-REZOLUCIJSKOG DJELOVANJA
4.1 Kontraregulacija novačenja neutrofila
Jedna od prvih i najkritičnijih funkcija SPM-a je vremensko ograničenje ekstravazacije polimorfonuklearnih neutrofila (PMN). Nakon što neutrofili obave svoje antimikrobne funkcije, njihova stalna prisutnost na upaljenim mjestima dovodi do kolateralnog uništavanja tkiva putem degranulacije, oslobađanja reaktivnih kisikovih vrsta (ROS) i aktivnosti mijeloperoksidaze (MPO). SPM djeluju kao aktivni "stop signali" za prometovanje neutrofila, smanjujući ekspresiju selektina i integrina te inhibirajući CXCL8 (IL-8) kemotaksijsku os. [^9]
RvD1 i LXA₄ oboje signaliziraju putem ALX/FPR2 receptora, receptora povezanog s G-proteinom koji se eksprimira na neutrofilima, kako bi smanjili ekspresiju Mac-1 (CD11b/CD18) i inhibirali MPO-om posredovanu anti-apoptotičku signalizaciju, čime se omogućuje apoptoza neutrofila ovisna o kaspazi-3 i naknadno uklanjanje. [^10]
4.2 Fenotipsko reprogramiranje makrofaga i eferocitoza
Eferocitoza — fagocitno uklanjanje apoptotičkih stanica pomoću makrofaga — vjerojatno je mehanistički najkritičniji korak u programu rezolucije. Neuspjeh eferocitoze rezultira sekundarnom nekrozom apoptotičkih neutrofila, oslobađanjem molekularnih obrazaca povezanih s oštećenjem (DAMP) i produljenjem upalnog ciklusa vođenog NF-κB. SPM-ovi, osobito RvD2, MaR1 i LXA₄, povećavaju fagocitni kapacitet makrofaga i potiču pomak prema fenotipu sličnom M2 povezanom s produkcijom protuupalnog IL-10 i popravkom tkiva. [^2]
Ono što je ključno, nakon što je eferocitoza završena, makrofagi koji eksprimiraju biosintetski aparat SPM-a — uključujući 15-LOX — migriraju putem efluksa u regionalne limfne čvorove, fizički uklanjajući pro-upalne stanične ostatke s mjesta rezolucije. Ovaj izlazak makrofaga aktivno stimuliraju rezolvini serije D i on predstavlja poseban mehanizam rezolucije koji ne rješava nijedna klasa NSAID-a. [^5]
4.3 Kontraregulacija pro-upalnih citokinskih kaskada
SPM-ovi vrše višestruke točke kontrole nad pro-upalnom mrežom citokina. RvE1 inhibira nuklearnu translokaciju NF-κB i smanjuje transkripciju TNF-α, IL-1β i IL-6. RvD1 smanjuje aktivaciju NLRP3 inflamasoma u makrofagima. LXA₄ inhibira oksidativni prasak neutrofila i sintezu leukotriena putem transcelularnog metaboličkog interferiranja. Važno je napomenuti da se ovi učinci postižu bez imunosupresije: obrana domaćina od mikroba, uključujući kapacitet makrofaga za ubijanje i odgovore mukoznog IgA, očuvana je ili pojačana, budući da SPM-ovi također stimuliraju fagocitozu održivih patogena.
4.4 Regeneracija tkiva i homeostaza vaskularnog endotela
Faza rezolucije ne završava samo prestankom upale, već aktivnim popravkom tkiva. Pokazalo se da MaR1 i protektin D1 stimuliraju regeneraciju epitela crijevne sluznice u životinjskim modelima. Rezolvini potiču angiogenezu i aktivaciju fibroblasta u urednom, pro-iscjeljujućem obrascu. Od posebnog kliničkog značaja je uloga SPM-a u obnovi endotelne barijere: RvD1 i RvD2 smanjuju vaskularnu propusnost i pojačavaju ekspresiju proteina čvrstih spojeva u upaljenom endotelu, čime se obnavlja vaskularni integritet. [^11]
5. PARADOKS NSAID-a: KADA ANTI-INFLAMATORNO DJELOVANJE NARUŠAVA REZOLUCIJU
5.1 COX-2: Dvostruka uloga u indukciji i rezoluciji
Glavna točka intervencije za većinu NSAID-a — inhibicija COX-2 — i sama sudjeluje u programu rezolucije, ne samo u upalnoj kaskadi. COX-2, induciran tijekom akutne upale pomoću NF-κB i IL-1β, ne generira samo PGE₂ i PGI₂ koji posreduju u vazodilataciji i boli, već također, tijekom faze rezolucije, PGD₂ i njegov metabolit 15-deoksi-Δ¹²·¹⁴-PGJ₂ (15d-PGJ₂), koji su endogeni agonisti PPARγ s izravnim protuupalnim djelovanjem. Najznačajnije, upravo COX-2 — kada je acetiliran aspirinom — generira 18(R)-HEPE i 17(R)-HDHA prekursore za rezolvine potaknute aspirinom.
Prijelomna studija Chana i Moorea (2010.) objavljena u Journal of Immunology eksperimentalno je pokazala ovaj paradoks kod mišjeg artritisa izazvanog kolagenom. COX-2 i PGE₂ bili su prisutni u zglobovima tijekom faze rezolucije, a blokiranje aktivnosti COX-2 u tom razdoblju je produljilo, radije nego ublažilo, upalu. Nadoknada analozima PGE₂ obnovila je homeostazu putem mehanizma ovisnog o produkciji lipoksina A₄ — pokazujući endogenu povratnu spregu COX-2→PGE₂→LXA₄ koju konvencionalna terapija NSAID-ima narušava. [^12]
5.2 Selektivni COX-2 inhibitori i neuspjeh rezolucije
Uvođenje selektivnih COX-2 inhibitora (celecoxib, rofecoxib) bilo je klinički motivirano njihovom boljom gastrointestinalnom podnošljivošću u usporedbi s neselektivnim NSAID-ima. Međutim, opaženi povećani kardiovaskularni rizik — osobito trombotički događaji koji su doveli do povlačenja rofecoxiba — može se interpretirati ne samo kroz hipotezu o neravnoteži prostaciklina/tromboksana, već i kroz biologiju rezolucije. Selektivna inhibicija COX-2 eliminira i PGI₂ (vazodilatacijski) i put rezolucije ovisan o COX-2 (lipoksini/rezolvini potaknuti aspirinom), što je dvostruka supresija s implikacijama koje sežu izvan hemostatske osi.
5.3 Kliničke implikacije dugotrajne uporabe NSAID-a
Prethodni mehanistički podaci upućuju na klinički važnu hipotezu: dugotrajna terapija NSAID-ima u redovitim dozama — osobito s neselektivnim agensima i selektivnim COX-2 inhibitorima — može, u specifičnim populacijama pacijenata i kontekstima bolesti, paradoksalno pridonijeti produljenju kroničnih upalnih stanja narušavanjem aktivnog programa rezolucije. Ovo je najrelevantnije kod:
- Osteoartritisa i reumatoidnog artritisa, gdje je kronična uporaba NSAID-a standardna praksa i gdje su dokumentirani nedostaci u biosintezi SPM-a. [^13]
- Ateroskleroze, u kojoj se poremećena rezolucija — ne samo upalna indukcija — sada prepoznaje kao primarni patofiziološki pokretač progresije i nestabilnosti plaka. [^11]
- Kroničnog zatajenja srca, gdje su razine RvD1 u plazmi značajno smanjene u usporedbi sa zdravim kontrolama, ekspresija GPR32 receptora na T-limfocitima je smanjena, a signalna os SPM-a je funkcionalno kompromitirana. [^14]
- Post-kirurške upale, gdje uporaba perioperativnih NSAID-a može oslabiti program rezolucije koji je fiziološki potreban za zacjeljivanje rana i integritet anastomoza.
Treba naglasiti da su dokazi o narušavanju rezolucije induciranom NSAID-ima trenutno najjači u pretkliničkim modelima; iako je mehanistička vjerojatnost značajna, izravni dokazi iz randomiziranih kontroliranih ispitivanja (RCT) na ljudima koji pokazuju da prekid primjene NSAID-a poboljšava ishode rezolucije kod kroničnih upalnih bolesti još nisu dostupni. Ovo predstavlja kritičnu prazninu u translacijskim istraživanjima.
6. DEFICITARNA BIOSINTEZA SPM-a KOD KRONIČNIH BOLESTI
Sve veći broj dokaza dokumentira mjerljive nedostatke SPM-a u višestrukim kroničnim upalnim stanjima, što je u skladu s hipotezom o neuspjehu rezolucije.
U kardiovaskularnim bolestima, sadržaj DHA i EPA u fosfolipidima obrnuto je povezan s cirkulirajućim IL-6, TNF-α i MCP-1 kod ispitanika s kroničnom upalom niskog stupnja, a koncentracije prekursora SPM-a u plazmi (14-HDHA, 4-HDHA, 18-HEPE) u negativnoj su korelaciji s tim upalnim markerima. [^15] U aterosklerotskim plakovima, koncentracije SPM-a smanjene su na mjestima aktivne upale u usporedbi sa stabilnim fibroznim regijama, a oslabljena eferocitoza — izravna posljedica nedostatka SPM-a — korelira s proširenjem nekrotične jezgre plaka. [^11]
Kod reumatoidnog artritisa, koncentracije SPM-a u sinovijalnoj tekućini smanjene su tijekom egzacerbacije u odnosu na kliničku remisiju, a ekspresija 15-LOX u zglobnom tkivu je smanjena u aktivnoj bolesti. U životinjskim modelima artritisa izazvanog kolagenom, egzogena primjena rezolvina i protektina smanjuje histopatološke bodove artritisa, ublažava eroziju hrskavice i potiče očuvanje kosti — učinci koji nisu replicirani ekvivalentnim protuupalnim dozama konvencionalnih NSAID-a. [^13]
U metaboličkom sindromu i nealkoholnom steatohepatitisu (NASH), makrofagi masnog tkiva kod pretilih osoba pokazuju duboko narušenu eferocitozu i smanjenu ekspresiju biosintetskih enzima SPM-a. Primjena rezolvina D1 u mišjim modelima pretilosti smanjuje upalu masnog tkiva, poboljšava inzulinsku signalizaciju i ublažava jetrenu steatozu putem mehanizama različitih od onih kod protuupalne blokade. [^5]
U neurološkim bolestima, neuroprotektin D1 (NPD1) deriviran iz DHA smanjen je u tkivu hipokampusa pacijenata s Alzheimerovom bolešću u usporedbi s kontrolnom skupinom odgovarajuće dobi, a njegova primjena u životinjskim modelima ublažava apoptozu neurona induciranu Aβ peptidom — opažanje s implikacijama za razumijevanje kronične neuroinflamatorne komponente neurodegenerativnih bolesti. [^4]
7. DOKAZI KOD LJUDI: SUPLEMENTACIJA EPA I DHA TE PRODUKCIJA SPM-a
Unatoč mehanističkom bogatstvu polja SPM-a, izravni dokazi kod ljudi koji povezuju suplementaciju omega-3 PUFA s mjerljivim porastom SPM-a ostaju područje aktivnog istraživanja, s nalazima koji su čvrsti za nakupljanje prekursora, ali mješovitiji za potpuno formirane SPM-ove.
Calder (2020.), u sveobuhvatnom pregledu studija mjerenja SPM-a kod ljudi, dokumentirao je detekciju SPM-a u plazmi, serumu, cerebrospinalnoj tekućini, sinovijalnoj tekućini, iskašljaju, majčinom mlijeku i višestrukim tkivnim odjeljcima kod zdravih ispitanika, pedijatrijske populacije i pojedinaca s različitim bolestima. Suplementacija i s EPA i s DHA povećala je koncentraciju cirkulirajućih prekursora (18-HEPE za EPA, 17-HDHA i 14-HDHA za DHA), ali je konverzija u potpuno formirane rezolvine bila varijabilna i često nepotpuna kod ljudskih ispitanika — što sugerira da sama dostupnost supstrata nije dovoljna i da enzimska kompetencija može biti ograničavajući čimbenik u upalnim kontekstima. [^16]
U randomiziranom crossover ispitivanju, So et al. usporedili su suplementaciju EPA (3 g/dan) nasuprot DHA (3 g/dan) kod 21 ispitanika s povišenim hsCRP-om, otkrivši da je DHA generirala širi raspon SPM-a od EPA, uključujući rezolvine derivirane iz DPA (RvD5ₙ₋₃ DPA i MaR1ₙ₋₃ DPA). Značajno je da su koncentracije MaR1ₙ₋₃ DPA u plazmi bile obrnuto povezane s LPS-induciranom ekspresijom TNF-α u monocitima krvi — pružajući najizravnije dostupne dokaze kod ljudi koji povezuju koncentracije SPM-a s oslabljenim upalnim odgovorom. [^8]
Nedavni panel stručnog konsenzusa (Martindale et al., 2025.), primjenjujući Delphi metodologiju, zaključio je da je biosinteza SPM-a često narušena u kritičnim bolestima, pretilosti i kroničnim upalnim stanjima, te da enteralna prehrana obogaćena SPM-om može predstavljati klinički relevantnu strategiju — ali je naglasio da su potrebna rigorozno dizajnirana klinička ispitivanja kako bi se definiralo učinkovito doziranje i klinički ishodi. [^17]
FARMAKOLOGIJA REZOLUCIJE: TERAPIJSKI HORIZONTI
Strategija imunorezolventnih agonista
Buckley, Gilroy i Serhan (2014.), u ključnom konceptualnom radu u Immunityju, artikulirali su terapijski pomak koji zahtijeva biologija SPM-a: s antagonizma upalne indukcije na agonizam faze rezolucije. Ova distinkcija nije semantička. Antagonisti (NSAID, biološki lijekovi) smanjuju upalno opterećenje, ali mogu ostaviti program rezolucije neaktiviranim. Agonisti rezolucije (egzogeni SPM-ovi, stabilni sintetski analozi) aktivno uključuju mašineriju za uklanjanje i popravak. [^18]
Stabilni sintetski analozi SPM-a razvijeni su kako bi se prevladao kratki poluživot izvornih SPM-ova in vivo (obično sekunde do minute). Analozi benzo-lipoksina, metilni esteri AT-RvD1 i analozi protektina pokazali su terapijsku učinkovitost u višestrukim pretkliničkim modelima, uključujući peritonitis, artritis, kolitis, akutnu ozljedu pluća i ishemijsko-reperfuzijsku ozljedu. Podaci iz kliničkih ispitivanja trenutno su ograničeni, ali se pojavljuju.
Omega-3 PUFA kao prehrana za rezoluciju
S kliničkog i nutricionističkog stajališta, adekvatan unos EPA i DHA može se razumjeti kao osiguravanje supstrata potrebnog za program rezolucije. Nedostatak omega-3 PUFA na razini populacije — karakterističan za zapadnjačke obrasce prehrane — u ovom bi okviru predstavljao strukturnu prepreku učinkovitoj rezoluciji upale tijekom cijelog života. Međutim, kao što je gore navedeno, podaci kod ljudi koji povezuju veći unos EPA/DHA s višim razinama cirkulirajućih SPM-ova postoje, ali su nepotpuni u svom prijenosu na kliničke ishode; polje iščekuje veća ispitivanja usmjerena na ishode rezolucije. [^16]
Repozicioniranje aspirina
Niska doza aspirina (75–325 mg/dan) zauzima jedinstveno i poučno mjesto u ovom okviru. Iako ireverzibilno inhibira COX-1 i acetilira COX-2 (umjesto da ga blokira), acetilirani COX-2 zadržava katalitičku aktivnost usmjerenu prema generiranju 15(R)-HEPE i 17(R)-HDHA — prekursora rezolvina potaknutih aspirinom. Ova mehanistička razlika objašnjava zašto aspirin, za razliku od ostalih NSAID-a, proizvodi ATL i rezolvine serije D potaknute aspirinom, pružajući djelovanje koje potiče rezoluciju, a koje konvencionalni NSAID-i i koksibi nemaju. Terapijske implikacije dokazane uloge aspirina u kardiovaskularnoj sekundarnoj prevenciji mogu se proširiti izvan njegovog antiagregacijskog mehanizma na farmakologiju rezolucije. [^19]
KRITIČKA PROCJENA I OGRANIČENJA TRENUTNIH DOKAZA
Ovaj pregled priznaje nekoliko važnih ograničenja polja SPM-a koja bi kliničar-znanstvenik trebao odvagnuti:
- Prevlast pretkliničkih podataka. Mehanistički najdetaljniji dokazi — pojašnjenje biosintetskih putova, farmakologija receptora, učinkovitost modela bolesti — potječu iz mišjih i ex vivo sustava. Pretkliničke koncentracije SPM-a korištene u eksperimentima često premašuju fiziološki dostižne razine nakon prehrambene intervencije, što postavlja pitanja o translacijskom doziranju.
- Analitički izazovi u kvantifikaciji SPM-a. Mjerenje cirkulirajućih SPM-ova predstavlja značajne tehničke prepreke: ove molekule postoje u pikomolarnim koncentracijama, brzo se metaboliziraju i zahtijevaju tekućinsku kromatografiju-tandemsku masenu spektrometriju (LC-MS/MS) za pouzdanu kvantifikaciju. Metodološka varijabilnost među laboratorijima pridonijela je nesuglasnim nalazima. [^20]
- Rasprave o validaciji receptora. Nedavni sveobuhvatni pregled (Park, 2025.) u Biochemical Pharmacology iznio je značajne metodološke primjedbe u vezi s farmakologijom receptora SPM-a, specifično dovodeći u pitanje ponovljivost studija vezanja za receptore i endogene odnose koncentracije i odgovora za neke interakcije SPM-receptora. Ova perspektiva, iako predstavlja manjinsko znanstveno stajalište u odnosu na širu literaturu, zaslužuje priznanje kliničara koji procjenjuju translacijske tvrdnje. [^20]
- Ograničeni RCT dokazi kod ljudi. Do pisanja ovog pregleda, nijedno veliko, randomizirano kliničko ispitivanje odgovarajuće snage nije prospektivno testiralo terapijsku intervenciju temeljenu na SPM-u u odnosu na definirani klinički upalni ishod. Polje ostaje na translacijskom sučelju, s najrigoroznijim podacima kod ljudi koji dolaze iz studija biomarkera i ex vivo mehanističkih studija radije nego iz ispitivanja ishoda.
ZAKLJUČAK
Biologija rezolucije upale predstavlja jednu od najznačajnijih konceptualnih revizija u imunologiji i kliničkoj medicini u posljednja dva desetljeća. Karakterizacija SPM-a — lipoksina, rezolvina serije E i D, protektina i marezina — kao endogenih agonista aktivnog programa rezolucije osporava dostatnost paradigme supresije koja je upravljala protuupalnom farmakologijom od uvođenja aspirina i kortikosteroida.
Za kliničara praktičara, najneposrednija relevantna implikacija je interpretativna: korisni učinci omega-3 PUFA ne mogu se objasniti isključivo kompetitivnim istiskivanjem arahidonske kiseline iz membranskih fosfolipida ili skromnom supresijom prostaglandina. Oni se, u znatnom dijelu, mogu pripisati generiranju strukturno i funkcionalno različite klase medijatora koji aktivno programiraju završetak upale, stanično uklanjanje i popravak tkiva. Suprotno tome, dugotrajno propisivanje NSAID-a koji inhibiraju COX — koliko god učinkovito bilo u kontroli simptomatske upale — mora se preispitati u svjetlu dokaza da COX-2 os sudjeluje u generiranju signala rezolucije te da njezina kronična inhibicija može oslabiti endogeni program popravka.
Farmakologija rezolucije — terapijska stimulacija radije nego supresija programa rezolucije — logično je translacijsko odredište ovog polja. Razvoj stabilnih analoga SPM-a, nutritivnih formulacija obogaćenih SPM-om i terapija receptorima s agonistima rezolucije je u tijeku. Ono što polje sada zahtijeva su klinička ispitivanja odgovarajuće snage, usmjerena na ishode rezolucije, kako bi se uvjerljiv mehanistički narativ preveo u kliničke smjernice temeljene na dokazima.
Kao što su Buckley, Gilroy i Serhan artikulirali 2014.: "liječenje upale ne bi trebalo biti ograničeno na upotrebu inhibitora akutne kaskade (antagonizam), već prošireno kako bi se uzelo u obzir ogroman terapijski potencijal induktora (agonista) faze rezolucije upale." [^18]
Desetljeće kasnije, to proširenje tek treba doseći standardnu kliničku praksu.
SUKOB INTERESA
Autor izjavljuje da nema sukoba interesa relevantnih za ovaj članak.
FINANCIRANJE
Za ovaj pregled nije primljeno nikakvo vanjsko financiranje.
1. Serhan CN. Novel Pro-Resolving Lipid Mediators in Inflammation Are Leads for Resolution Physiology. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2014. [^1] 2. Spite M, Serhan CN. Roles of Specialized Proresolving Lipid Mediators in Inflammation Resolution and Tissue Repair. 2017. [^2] 3. Nan C, Serhan CN. Structural elucidation and physiologic functions of specialized pro-resolving mediators and their receptors. Mol Aspects Med. 2017;57:1–29. 4. Bannenberg G, Serhan CN. Specialized pro-resolving lipid mediators in the inflammatory response: An update. Biochim Biophys Acta. 2010. [^4] 5. López-Vicario C et al. Pro-resolving mediators produced from EPA and DHA: Overview of the pathways involved and their mechanisms in metabolic syndrome. Eur J Pharmacol. 2016. [^5] 6. Romano M et al. Lipoxins and aspirin-triggered lipoxins in resolution of inflammation. Eur J Pharmacol. 2015. [^6] 7. Serhan CN. Lipoxins and aspirin-triggered 15-epi-lipoxin biosynthesis. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2002. 8. Rajakariar R, Yaqoob M, Gilroy DW. COX-2 in inflammation and resolution. Mol Interv. 2006. [^3] 9. Buckley CD, Gilroy DW, Serhan CN. Proresolving lipid mediators and mechanisms in the resolution of acute inflammation. Immunity. 2014. [^18] 10. Chan MM, Moore AR. Resolution of inflammation in murine autoimmune arthritis is disrupted by COX-2 inhibition and restored by PGE2-mediated LXA4 production. J Immunol. 2010. [^12] 11. Schett G, Neurath M. Resolution of chronic inflammatory disease: universal and tissue-specific concepts. Nat Commun. 2018. [^13] 12. Doran AC. Inflammation Resolution: Implications for Atherosclerosis. Circ Res. 2022. [^11] 13. So J et al. Effects of EPA and DHA supplementation on plasma specialized pro-resolving lipid mediators. Curr Dev Nutr. 2019. [^8] 14. Calder PC. Eicosapentaenoic and docosahexaenoic acid derived specialised pro-resolving mediators: concentrations in humans. Biochimie. 2020. [^16] 15. Martindale R et al. Integrating downstream mediators of Omega-3 fatty acids into enteral nutrition: Expert panel consensus. Clin Nutr. 2025. [^17] 16. Lamon-Fava S. Associations between omega-3 fatty acid-derived lipid mediators and markers of inflammation. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2025. [^15] 17. Park W. Eicosanoids and Inflammation: A delicate balance of Pro-Inflammatory and Pro-Resolving mediators. Biochem Pharmacol. 2025. [^20] 18. Nan C, Serhan CN. Specialized pro-resolving mediator network: an update on production and actions. Essays Biochem. 2020. 19. Serhan CN, Chiang N, Dalli J. Specialized Proresolving Mediators (SPM): Anti-Phlogistic Pro-Resolving Actions. 2015. [^21] 20. Lee HN, Surh YJ. Therapeutic potential of resolvins in prevention and treatment of inflammatory disorders. Biochem Pharmacol. 2012. [^22] 21. Abdolmaleki F et al. Resolvins: Emerging Players in Autoimmune and Inflammatory Diseases. Clin Rev Allergy Immunol. 2019. [^23] 22. Panezai J, Van Dyke TV. Resolution of Inflammation: Intervention Strategies and Future Applications. Toxicol Appl Pharmacol. 2022.
[^1]: Serhan, 2014. Novel Pro-Resolving Lipid Mediators in Inflammation Are Leads for Resolution Physiology.
[^2]: Spite & Serhan, 2017. Roles of Specialized Proresolving Lipid Mediators in Inflammation Resolution and Tissue Repair.
[^3]: Rajakariar et al., 2006. COX-2 in inflammation and resolution. Molecular Interventions.
[^4]: Bannenberg & Serhan, 2010. Specialized pro-resolving lipid mediators in the inflammatory response: An update. Biochimica et Biophysica Acta.
[^5]: López‐Vicario et al., 2016. Pro-resolving mediators produced from EPA and DHA: Overview of the pathways involved and their mechanisms in metabolic syndrome and related liver diseases. European Journal of Pharmacology.
[^6]: Romano et al., 2015. Lipoxins and aspirin-triggered lipoxins in resolution of inflammation. European Journal of Pharmacology.
[^7]: So et al., 2019. Effects of EPA and DHA Supplementation on Plasma Specialized Pro-resolving Lipid Mediators and Blood Monocyte Inflammatory Response in Subjects with Chronic Inflammation (OR29-01-19). Current Developments in Nutrition.
[^8]: Serhan, 2005. Lipoxins and aspirin-triggered 15-epi-lipoxins are the first lipid mediators of endogenous anti-inflammation and resolution. Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids.
[^9]: Kebir et al., 2009. 15-epi-lipoxin A4 inhibits myeloperoxidase signaling and enhances resolution of acute lung injury. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine.
[^10]: Doran, 2022. Inflammation Resolution: Implications for Atherosclerosis. Circulation Research.
[^11]: Chan & Moore, 2010. Resolution of Inflammation in Murine Autoimmune Arthritis Is Disrupted by Cyclooxygenase-2 Inhibition and Restored by Prostaglandin E2-Mediated Lipoxin A4 Production. Journal of Immunology.
[^12]: Zaninelli et al., 2021. Harnessing Inflammation Resolution in Arthritis: Current Understanding of Specialized Pro-resolving Lipid Mediators’ Contribution to Arthritis Physiopathology and Future Perspectives. Frontiers in Physiology.
[^13]: Chiurchiù et al., 2018. Resolution of inflammation is altered in chronic heart failure and entails a dysfunctional responsiveness of T lymphocytes. The FASEB Journal.
[^14]: Lamon-Fava, 2025. Associations between omega-3 fatty acid-derived lipid mediators and markers of inflammation in older subjects with low-grade chronic inflammation. Prostaglandins & other lipid mediators.
[^15]: Calder, 2020. Eicosapentaenoic and docosahexaenoic acid derived specialised pro-resolving mediators: Concentrations in humans and the effects of age, sex, disease and increased omega-3 fatty acid intake. Biochimie.
[^16]: Martindale et al., 2025. Integrating downstream mediators of Omega-3 fatty acids into enteral nutrition for improved patient care: An expert panel consensus. Clinical Nutrition.
[^17]: Buckley et al., 2014. Proresolving lipid mediators and mechanisms in the resolution of acute inflammation. Immunity.
[^18]: Kolawole & Kashfi, 2022. NSAIDs and Cancer Resolution: New Paradigms beyond Cyclooxygenase. International Journal of Molecular Sciences.
[^19]: Park, 2025. Eicosanoids and Inflammation: A delicate balance of Pro-Inflammatory and Pro-Resolving mediators. Biochemical Pharmacology.
[^20]: Serhan et al., 2015. Specialized Proresolving Mediators ( SPM ) : Anti-Phlogistic Pro-Resolving Actions ( see Figure 1 , Panel B ) SPM Defining.
[^21]: Lee & Surh, 2012. Therapeutic potential of resolvins in the prevention and treatment of inflammatory disorders. Biochemical Pharmacology.
[^22]: Abdolmaleki et al., 2019. Resolvins: Emerging Players in Autoimmune and Inflammatory Diseases. Clinical reviews in allergy and immunology.
[^23]: Panezai & Dyke, 2022. Resolution of inflammation: Intervention strategies and future applications. Toxicology and Applied Pharmacology.
