Izvršni sažetak
Endokrino-metabolička os u sindromu policističnih jajnika (PCOS) i u kontekstu plodnosti snažno je modulirana signalizacijom inzulina i oksidativnim stresom. To pruža snažno opravdanje za dizajniranje proizvoda koji kombiniraju agense za povećanje osjetljivosti na inzulin (inozitole) s antioksidansima (npr. CoQ10, NAC, resveratrol) koristeći formate koji nude visoku prihvatljivost kod pacijenata (npr. vrećice) i poboljšanu bioraspoloživost (npr. fosfolipidni nosači, SEDDS) [1–5].
Ključni uvidi o proizvodu i formulaciji:
Omjer:
Omjer 40:1 myo-inositol (MI) prema D-chiro-inositol (DCI) klinički je najdokumentiraniji u usporedbama različitih proporcija. Služi kao "fiziološki" pristup u PCOS-u, pokazujući poboljšanja endokrinih parametara, funkcije jajnika i inzulinske rezistencije [6, 7].
Formati doziranja:
U praksi se jedinične doze s fiksnim omjerom uspješno postižu u formatima kao što su vrećice (npr. 2 g MI + 50 mg DCI, dva puta dnevno), što olakšava održavanje omjera uz smanjenje opterećenja brojem tableta [8].
Ograničenja DCI:
Prekomjerne doze DCI predstavljaju kliničke rizike i rizike za reputaciju. Prijavljeno je paradoksalno pogoršanje kvalitete oocita pri visokim dozama DCI i povećan broj nezrelih oocita u kohortama s višim dozama DCI. Nadalje, dokazi ukazuju na to da DCI može djelovati kao inhibitor aromataze, čime povećava razine androgena [9–12].
Apsorpcija:
"Inozitolska rezistencija" (koja pogađa približno 30–40% pacijenata) prvenstveno je povezana s oštećenom apsorpcijom u crijevima. Ko-administracija α-lactalbumin povećava izloženost MI (Cmax i AUC) i opisuje se kao strategija za "spašavanje" kliničkog odgovora kod onih koji ne reagiraju na terapiju [13, 14].
Mitohondrijska potpora:
CoQ10 posjeduje robusne kliničke ishode u domeni in vitro oplodnje (IVF): suplementacija s 200 mg/dan tijekom 30–35 dana povećala je sadržaj CoQ10 u folikularnoj tekućini i smanjila postotak oksidiranog CoQ10, što je koreliralo s poboljšanim stopama oplodnje oocita [15].
Tehnologije nosača:
Tehnologije temeljene na fosfolipidima i emulzijama ključne su za osjetljive i/ili slabo topljive sastojke. Liposomi mogu pružiti zaštitu (npr. štiteći resveratrol od svjetlosti i oksidacije), dok fitosomi mogu značajno poboljšati topljivost i bioraspoloživost (npr. silymarin fitosomski kompleks) [16, 17].
Lipidne matrice:
Lipidni sustavi s visokim kapacitetom opterećenja (SEDDS/S-SEDDS) i njihova solidifikacija (npr. putem sušenja raspršivanjem, ekstruzije taline, adsorpcije na čvrste nosače) pružaju praktičan put za inkorporaciju višestrukih lipofilnih antioksidansa u 1–2 dnevne doze, čime se poboljšava stabilnost i suradljivost pacijenata [5, 18].
Klinički kontekst
PCOS služi kao klinička paradigma u kojoj je povezivanje metabolizma s hormonalnim osima sistemske prirode. Citirani podaci ukazuju da ~70% žena s PCOS-om pokazuje inzulinsku rezistenciju, ~80% ima prekomjernu tjelesnu težinu/pretilost, a >50% razvije dijabetes melitus tipa 2 (T2DM) i metabolički sindrom prije 40. godine života. To opravdava potrebu za ciljanim "endokrino-metaboličkim" formulacijama [2].
Mehanistički, MI i DCI funkcioniraju kao sekundarni glasnici za inzulin. MI je povezan s unutarstaničnim transportom glukoze, dok je DCI povezan sa sintezom i skladištenjem glikogena, što pruža biološko opravdanje za njihovo proporcionalno uključivanje u proizvode koji ciljaju inzulinsku rezistenciju i reproduktivne funkcije [2].
Istovremeno, reproduktivni procesi su visoko osjetljivi na redoks status. Oksidativni stres i oštećenje DNA proizlaze iz neravnoteže između reaktivnih kisikovih vrsta (ROS) i antioksidativne obrane. Opsežni pregledi literature naglašavaju potencijalne koristi egzogenog liječenja antioksidansima ili suplementacije s CoQ10, osobito kod starijih žena podvrgnutih IVF-u [3].
Izomeri inozitola
Myo-inositol i D-chiro-inositol su izomeri inozitola koji pokazuju svojstva slična inzulinu. Djeluju kao sekundarni glasnici u signalnom putu inzulina i istovremeno su povezani s poboljšanjem inzulinske osjetljivosti tkiva i ovulacijske funkcije [1].
Klinički podaci naglašavaju da kombinirani dodatak MI + DCI u "fiziološkom" omjeru 40:1 može poboljšati endokrini profil, funkciju jajnika i inzulinsku rezistenciju kod pacijentica s PCOS-om [6]. U studiji koja je uspoređivala višestruke proporcije (u rasponu od 1:3,5 do 80:1), omjer 40:1 dao je najznačajnije rezultate u pogledu obnove ovulacije i poboljšanja metaboličkih i hormonalnih parametara [7].
U kontekstu IVF-ET, podaci sugeriraju da je samo kombinirana terapija bila sposobna poboljšati kvalitetu oocita i embrija, kao i stope povezane s trudnoćom kod žena s PCOS-om [19]. Istovremeno je istaknut klinički rizik od prekomjernog unosa DCI: pri povećanju doza (npr. 600–2400 mg/dan), pojavile su se naznake da visoke doze DCI paradoksalno narušavaju kvalitetu oocita i odgovor jajnika, pri čemu je broj nezrelih oocita bio značajno veći u kohortama koje su primale povišene doze DCI [9, 10].
Dodatni argument za sigurnost i medicinsku komunikaciju proizlazi iz opažanja da DCI funkcionira kao inhibitor aromataze, što povećava razine androgena i može imati štetne posljedice. To pojačava potrebu za "strogo definiranim" dodacima inozitola u upravljanju PCOS-om, umjesto korištenja proizvoljnih smjesa [11, 12].
Stabilizacija izomera
Industrijski izazov (održavanje osjetljivih omjera izomera, npr. 40:1, unutar jedinstvene matrice visokog prinosa) u praksi se svodi na kontrolu jedinične doze i ublažavanje rizika od "prebačaja" doze DCI. Izvori ukazuju da je odabir odgovarajućeg omjera MI/DCI kritičan kako bi se izbjegla toksičnost za jajnike ovisna o dozi DCI [20].
U formatima "spremnim za miješanje", omjer se čuva preciznim dizajnom jedinične doze. U jednom citiranom režimu, svaka žena je konzumirala vrećicu dva puta dnevno koja sadrži 2 g MI i 50 mg DCI (omjer 40:1) [8]. Slično tome, u kliničkom ispitivanju MI je primjenjivan u vrećicama od 2 g otopljenim u vodi dva puta dnevno, pokazujući da su vrećice s praškom vrlo kompatibilan format za doze na razini grama, sposobne smanjiti broj kapsula uz održavanje strogih režima doziranja [21].
U scenarijima gdje su ponovljivost biološkog odgovora i ciljanje crijeva kritični, predstavljen je pristup koji koristi gastrorezistentnu pomoćnu tvar i sušenje raspršivanjem. Inženjerski dizajnirane mikročestice pokazale su odgođeno oslobađanje i preferencijalni obrazac oslobađanja MI (pretežito u crijevima) dizajniran za kontrolu bioraspoloživosti MI. Autori su izričito naveli cilj: poboljšati bioraspoloživost MI i minimizirati varijabilnost biološkog odgovora nakon oralne primjene [22]. In vitro/in situ podaci iz ove formulacije pokazali su otprilike trostruko povećanje površine ispod krivulje (AUC) za MI (AUC MPs = 4,86 naspram AUC Inositol = 1,65), parametar koji je vrlo vrijedan za potkrepljivanje "tehnologija medicinske hrane" u B2B komunikaciji [22].
Što se tiče ko-sastojaka, važan alat za "stabilizaciju učinka" (u smislu kliničkog odgovora) je α-lactalbumin. Dokazi sugeriraju da "inozitolska rezistencija" pogađa približno 30–40% pacijenata, a izostanak odgovora prvenstveno je povezan s oštećenom apsorpcijom u crijevima. Postulira se da α-lactalbumin povećava bioraspoloživost MI poboljšanjem transepitelnog transporta, osiguravajući da učinkovite koncentracije dosegnu sistemsku cirkulaciju i tkiva jajnika [13]. Farmakokinetički podaci otkrili su da je kombinacija MI + α-LA povećala Cmax i AUC za MI za 35%, odnosno 31%, u usporedbi sa samim MI, pružajući mjerljivo opravdanje za dizajniranje proizvoda prilagođenih onima koji ne reagiraju na standardnu terapiju [14].
Liposomalna i fitosomalna dostava
Za antioksidanse i polifenole, značajna prepreka učinkovitosti u funkcionalnoj hrani i dodacima prehrani je ograničena topljivost u vodi i degradacija tijekom gastrointestinalnog tranzita, što je izričito identificirano kao ograničavajući čimbenik za sistemsku apsorpciju. U tom kontekstu, liposomi mogu služiti kao napredni nosači za širok spektar bioaktivnih spojeva, dok fitosomi funkcioniraju kao fosfolipidni nanonosači koji značajno povećavaju bioraspoloživost slabo topljivih biljnih sastojaka [17, 23].
U domeni plodnosti/IVF-a, robusni kliničko-biokemijski podaci odnose se na CoQ10: suplementacija s 200 mg/dan tijekom 30–35 dana povećala je sadržaj CoQ10 u folikularnoj tekućini na 0,49 µg/mL (+280%) i smanjila postotak oksidiranog CoQ10 (27 ± 18% vs. 38 ± 24% u kontroli), što je rezultiralo stopom oplodnje od 88% zrelih oocita u skupini s CoQ10 (22/25) naspram 74% u kontrolnoj skupini (20/27) [15]. U modelu in vitro sazrijevanja (IVM), dodatak 50 µmol/L CoQ10 povećao je stope sazrijevanja oocita i smanjio aneuploidiju kod žena u dobi od 38–46 godina, dodatno pojačavajući mitohondrijsko-redoks narativ za perikoncepcijske proizvode [24].
Za vitamin E, lipidni antioksidans, postoji kliničko opravdanje za sinergiju s CoQ10. Kombinirana primjena CoQ10 i vitamina E rezultirala je poboljšanjima glikemije natašte, inzulina, HOMA-IR, SHBG i ukupnog testosterona kod pacijentica s PCOS-om. Nadalje, naglašeno je da vitamin E može povećati zaštitu oocita od oksidativnog oštećenja kada se primjenjuje zajedno s CoQ10 [25].
Što se tiče polifenola, liposomalna tehnologija predstavljena je kao alat za stabilizaciju i zaštitu. Pokazalo se da liposomi štite resveratrol od svjetlosti i oksidacije, povećavajući količinu spoja koji doseže sistemsku cirkulaciju. Međutim, nakon 20 dana skladištenja na 4°C, uočena je agregacija liposoma i oslobađanje 8,92–15,26% inkapsuliranih spojeva, iako su obloženi liposomi pokazali niže stope istjecanja [16]. U kontekstu industrijskih rješenja, kao što je "bezvodna lipidna matrica", platforme poput Nutrateq tvrde da štite osjetljive sastojke od agresivnog želučanog okruženja, nude povećanu stabilnost zbog bezvodnih formulacija i poboljšavaju apsorpciju putem fosfolipida koji formiraju liposome u gastrointestinalnom traktu [26].
Za fitosome, specifični parametri "dokaza učinkovitosti" demonstrirani su pomoću silymarin. Fitosomski kompleks povećao je topljivost u vodi (358,8 µg/mL naspram čistog silymarin) i rezultirao približno 6-strukim povećanjem sistemske bioraspoloživosti. Detaljno su opisani procesni parametri za optimiziranu formulaciju (omjer lijeka i fosfolipida 1:1,93; temperatura 50°C; veličina čestica ~218 nm; sadržaj lijeka ~90%) [17]. Kao primjer dodataka prehrani spremnih za tržište, quercetin fitosom opisan je kao "zatvoren u fosfolipidnu sferu", s do 20 puta većom bioraspoloživošću u usporedbi sa standardnim quercetin [27].
Matrice visokog kapaciteta opterećenja
Samoemulgirajući sustavi za dostavu lijekova (SEDDS) opisani su kao dobro uspostavljena strategija za povećanje bioraspoloživosti slabo topljivih spojeva. Budući da su izotropne smjese ulja, surfaktanata i ko-surfaktanata, oni spontano formiraju fine emulzije ulja u vodi u gastrointestinalnim tekućinama, poboljšavajući solubilizaciju i apsorpciju, proces potpomognut gastrointestinalnim motilitetom [5, 28, 29]. Prijavljeni su tipični rasponi veličine kapljica (SEDDS 100–300 nm; SMEDDS <50 nm), zajedno s povezanim mehanizmima koji povećavaju bioraspoloživost (solubilizacija, smanjenje veličine kapljica, potencijalni limfni transport) [28, 29].
Za sustave s "visokim kapacitetom opterećenja", prijelaz u čvrsto stanje je ključan. Napredovanje prema čvrstim SEDDS (S-SEDDS) rješava ograničenja tekućih formulacija, nudeći vrhunsku stabilnost, skalabilnost i suradljivost pacijenata. Tehnike solidifikacije obuhvaćaju sušenje raspršivanjem, ekstruziju taline i adsorpciju na čvrste nosače [18]. Slično, za liposomalne sustave opisana je izvedivost pretvorbe u stabilnije praškove putem sušenja raspršivanjem ili liofilizacije u prisutnosti stabilizatora (npr. trehaloza, saharoza, biopolimeri), što pomaže u održavanju integriteta vezikula tijekom dehidracije i rehidracije [16].
U praksi razvoja proizvoda, "unifikacija" podrazumijeva odabir formata koji može primiti grame MI uz lipofilne antioksidanse i vitamine unutar 1–2 doze. Primjeri s tržišta i formulacija otkrivaju tri primarne putanje: (1) praškovi u vrećicama (npr. MI 2 g dva puta dnevno u kliničkom ispitivanju; ili vrećica od 2 g MI + 50 mg DCI dva puta dnevno), (2) praškovi ili slobodno tekuće granule kao dodaci (npr. dodatak u disperzibilnim granulama unutar vrećice), i (3) format "stick u prahu + kapsule" (npr. stick disperzibilan u vodi + kapsula ribljeg ulja kao dnevna porcija) [8, 21, 30, 31].
Što se tiče stabilizacije lipofilnih opterećenja uz istovremeno ciljano crijevno oslobađanje, izvori opisuju platforme poput Lipomatrix, koje sadrže jezgru od rastopljenih masti dizajniranu za "zarobljavanje lipofilnih spojeva u gastro-refraktorno okruženje", nakon čega slijedi emulgiranje nakon izlaganja duodenalnim tekućinama. Mehanizam želučane otpornosti uključuje ascorbyl palmitate koji ostaje neioniziran u želucu (pH < pKa), dok u crijevnim tekućinama (pH > pKa) podliježe djelomičnoj ionizaciji, djelujući kao surfaktant koji olakšava emulgiranje i stvaranje miješanih micela sa žučnim solima [32].
Ostali sastojci
Unutar ženske endokrino-metaboličke osi (osobito kod PCOS-a), osim MI/DCI, značajnu ulogu igraju sastojci koji ciljaju oksidativni stres, upalu i osjetljivost na inzulin. To uključuje N-acetylcysteine (NAC), resveratrol, melatonin, CoQ10 i sinergističke "partnerske nutrijente" (npr. krom, folna kiselina) u formulama s više sastojaka [3, 4, 30, 33, 34].
NAC
NAC je opisan kao prekursor glutationa (snažan endogeni antioksidans) i spoj s antioksidativnim, protuupalnim svojstvima i svojstvima povećanja osjetljivosti na inzulin, što je u skladu s patofiziologijom PCOS-a [4]. Analize kliničkog učinka ukazuju na to da su žene koje su primale NAC imale značajno veće šanse za živorođenje, trudnoću i ovulaciju u usporedbi s placebom. Jedna meta-analiza prijavila je gotovo 3 puta veći omjer šansi za živorođenje (pOR 3,00; 95% CI 1,05–8,60) [35]. U metaboličkoj domeni, RCT-ovi i meta-analize pokazuju da je NAC značajno smanjio glikemiju natašte i ukupni kolesterol; uobičajena terapijska doza bila je obično 1500 mg/dan tijekom 6–24 tjedna [36].
Resveratrol
Resveratrol u PCOS-u posjeduje kliničke podatke koji se odnose na endokrine markere i odabrane perikoncepcijske ishode. Meta-analiza je pokazala smanjenje testosterona, LH i DHEAS-a u usporedbi s placebom. RCT-ovi kod PCOS-a koristili su doze kao što su 800 mg/dan tijekom 60 dana i 1000 mg/day tijekom 3 mjeseca. Nasuprot tome, objedinjena analiza nije pronašla nikakav utjecaj na stope kliničke trudnoće u usporedbi s placebom, što je kritično razmatranje pri pozicioniranju tvrdnji o plodnosti [33, 37].
Melatonin
Melatonin je predstavljen kao dopunski dodatak kod PCOS-a. Meta-analiza triju studija pokazala je značajan utjecaj na stope kliničke trudnoće u ART-u, koristeći režime od 3 mg od početka ciklusa ili od 3. dana do dana okidanja. Istovremeno, RCT (n=56) je izvijestio o smanjenju hirzutizma, testosterona, hs-CRP i MDA, uz povećanje ukupnog antioksidativnog kapaciteta (TAC) i ukupnog GSH u kohorti koja je primala melatonin tijekom 12 tjedana [34].
Formulacije s više sastojaka
U formulacijama s više sastojaka, partnerski nutrijenti uključuju krom — naznačen kao vitalni oligoelement za regulaciju lučenja inzulina i održavanje normoglikemije — i folnu kiselinu, koja često nedostaje ženama u reproduktivnoj dobi s PCOS-om. Komercijalni primjeri naglašavaju specifične doze (npr. 36 mg vitamina E, 400 µg folata, 40 µg kroma po porciji) [30].
Hrana za posebne medicinske potrebe (FSMP)
U priloženim materijalima, medicinska hrana predstavljena je proizvodima s oznakom "Hrana za posebne medicinske potrebe" ili "dijetalna hrana za posebne medicinske potrebe" namijenjena dijetalnoj prehrani žena s PCOS-om (uključujući one koje planiraju trudnoću) [31, 38].
Fertilovit® FPCOS
Na primjer, Fertilovit® FPCOS opisan je kao hrana za posebne medicinske potrebe prilagođena potrebama žena s PCOS-om, a sastoji se od inozitola, visoke doze folne kiseline i vitamina D, u kombinaciji s vitaminima, mineralima i omega-3 masnim kiselinama. Izričito deklarira upotrebu MI i DCI izomera u omjeru 40:1 [31]. Što se tiče prakse primjene, proizvod predlaže režim koji se sastoji od "sticka s prahom disperzibilnim u vodi + kapsule s vitaminima i mineralima + kapsule s ribljim uljem" kao jednu dnevnu porciju, što je primjer razdvajanja hidrofilnih i lipofilnih opterećenja unutar dnevne rutine [31].
Miositogyn
Drugi primjer je Miositogyn, opisan kao dijetalna hrana za posebne medicinske potrebe za upravljanje poremećajima menstruacije i PCOS-om, uz napomenu da nije prikladan za parenteralnu upotrebu ili kao jedini izvor prehrane te se mora koristiti pod liječničkim nadzorom. Naljepnica navodi sadržaj aktivnog sastojka po vrećici (npr. 2000 mg MI, 600 mg NAC, 400 µg folata) [38].
Preporuke
Dizajn proizvoda koji ciljaju žensku endokrino-metaboličku os (PCOS, pre-IVF/IVF) trebao bi se temeljiti na robusnim aktivnim komponentama koje istovremeno posjeduju biološko opravdanje (os inzulina i jajnika, redoks-mitohondrijska dinamika) i kliničke dokaze, koristeći najjednostavnije moguće formate doziranja (npr. vrećice, disperzibilni praškovi, lipidne kapsule) [1–3, 15, 19, 36].
Tablica u nastavku korelira kombinacije s najuvjerljivijim dokazima u priloženim izvorima i predlaže tehnološke formate kompatibilne s visokim kapacitetom opterećenja i smanjenjem broja doza.
Tehnološki, ako je cilj spojiti višestruke lipofilne antioksidanse (npr. vitamin E, resveratrol, tokotrienole) u minimalan broj kapsula, SEDDS/S-SEDDS čine vrlo logičan put. Oni generiraju fine emulzije unutar gastrointestinalnog trakta i prikladni su za industrijske metode solidifikacije (sušenje raspršivanjem, ekstruzija taline, adsorpcija), čime se jača stabilnost i suradljivost pacijenata [18, 28]. Za labilne polifenole, liposomi i fosfolipidi služe kao dopunski alat sposoban spriječiti degradaciju (npr. zaštita resveratrola od svjetlosti i oksidacije), iako literatura istovremeno naglašava nužnost praćenja stabilnosti (agregacija/istjecanje) i zahtjeve karakterizacije (stabilnost, površinski naboj, učinkovitost inkapsulacije, veličina čestica) [16, 41].
Nedostaci i smjerovi istraživanja
Priloženi izvori potvrđuju da je klinička učinkovitost brojnih nutraceutika uvelike ograničena slabom oralnom bioraspoloživošću. To opravdava potrebu za stalnim ulaganjima u napredne tehnologije dostave (fosfolipidi, SEDDS, mikronosači, tehnike sušenja praha) i usporedne kliničke studije "formulacija protiv formulacije" [42].
Unutar područja liposoma i sustava nano-/mikroinkapsulacije pojavljuju se značajni razvojni rizici: liposomalne suspenzije mogu se agregirati i pokazati istjecanje aktivnih tvari tijekom dugotrajnog skladištenja. Slijedom toga, razvojna dokumentacija mora sveobuhvatno obuhvatiti procjene dugotrajne stabilnosti, površinskog naboja (zeta potencijal), učinkovitosti inkapsulacije i raspodjele veličine čestica kako bi se ublažili kvalitativni i regulatorni rizici u sektorima funkcionalne hrane i dodataka prehrani [16, 41].
Na kliničkoj razini, ne daju svi aktivni sastojci ujednačene zaključke koji se tiču reproduktivnih ishoda. Na primjer, u slučaju resveratrola, meta-analiza nije pokazala značajan učinak na stope kliničke trudnoće u usporedbi s placebom unatoč vrlo povoljnim promjenama u hormonalnim i androgenim markerima. To ukazuje na potrebu za boljim dizajnom studija i razboritim odabirom ishoda unutar FemTech prostora i reproduktivne medicine (razlikovanje metaboličkih ishoda od tvrdih ishoda plodnosti) [33].
Što se tiče alfa-lipoične kiseline (ALA), u literaturi je artikulirano posebno upozorenje:
u nedostatku pouzdanih dokaza, ALA se ne bi trebala rutinski preporučivati u kliničkom liječenju PCOS-a (čak ni u kombinaciji s myo-inositolom).
To podrazumijeva da ALA zahtijeva razvojnu strategiju temeljenu na robusnijim kliničkim podacima i/ili preciznijoj stratifikaciji pacijenata, unatoč postojanju mehanističkih opravdanja povezanih s inzulinom (npr. IRS-1/GLUT-4 putevi) [43, 44].
Naposljetku, u razvoju lipidnih sustava s "visokim kapacitetom opterećenja", termodinamička učinkovitost mora biti pažljivo uravnotežena s fiziološkom podnošljivošću. Tehnološki podaci navode da bi učinkovita koncentracija surfaktanta u SEDDS općenito trebala biti između 30% i 60%. Zbog inherentnog rizika od iritacije želučane sluznice i potencijalne citotoksičnosti na tim razinama, to izravno utječe na praktična ograničenja opterećenja i zahtijeva rigorozan odabir visoko podnošljivih pomoćnih tvari pogodnih za prehranu [18].
Thalamati S (2020) Порівняльне дослідження комбінації міо-інозитолу та d-хіро-інозитолу проти метформіну при лікуванні синдрому полікістозних яєчників у жінок із ожирінням та безпліддям. Reproductive Endocrinology. https://doi.org/10.18370/2309-4117.2020.56.96-99
Pustotina O, Myers SH, Unfer V, Rasulova I (2024) The Effects of Myo-Inositol and D-Chiro-Inositol in a Ratio 40:1 on Hormonal and Metabolic Profile in Women with Polycystic Ovary Syndrome Classified as Phenotype A by the Rotterdam Criteria and EMS-Type 1 by the EGOI Criteria. Gynecologic and Obstetric Investigation. https://doi.org/10.1159/000536163
Brown AM, McCarthy HE (2023) The Effect of CoQ10 supplementation on ART treatment and oocyte quality in older women. Human Fertility. https://doi.org/10.1080/14647273.2023.2194554
Viña I, Viña JR, Carranza M, Mariscal G (2025) Efficacy of N-Acetylcysteine in Polycystic Ovary Syndrome: Systematic Review and Meta-Analysis. Nutrients. https://doi.org/10.3390/nu17020284
A dataset of formulation compositions for self-emulsifying drug ... https://www.nature.com/articles/s41597-023-02812-w
Malvi A, Chaturvedi A, Mehta S, et al (2019) A comprehensive overview of role of combined myoinositol and D-chiroinositol (40:1 ratio) therapy in the management of PCOS. New Indian Journal of OBGYN. https://doi.org/10.21276/obgyn.2019.5.2.2
Dinicola S, Unfer V, Facchinetti F, et al (2021) Inositols: From Established Knowledge to Novel Approaches. International Journal of Molecular Sciences. https://doi.org/10.3390/ijms221910575
Ramaraju RLN (2025) Evaluating combined therapy with myoinositol and D-chiro-inositol in infertility management across PCOS phenotypes: a comprehensive retrospective data analysis. International Journal of Reproduction Contraception Obstetrics and Gynecology. https://doi.org/10.18203/2320-1770.ijrcog20253523
Monastra G, Unfer V, Harrath A, Bizzarri M (2017) Combining treatment with myo-inositol and D-chiro-inositol (40:1) is effective in restoring ovary function and metabolic balance in PCOS patients. Gynecological Endocrinology. https://doi.org/10.1080/09513590.2016.1247797
Isabella R, Raffone E (2012) CONCERN: Does ovary need D-chiro-inositol? Journal of Ovarian Research. https://doi.org/10.1186/1757-2215-5-14
Roseff S, Montenegro M (2020) Лікування інозитолом синдрому полікістозних яєчників має бути науково обґрунтованим і не випадковим. Reproductive Endocrinology. https://doi.org/10.18370/2309-4117.2020.55.94-98
Roseff S, Montenegro M (2020) Inositol Treatment for PCOS Should Be Science-Based and Not Arbitrary. International Journal of Endocrinology. https://doi.org/10.1155/2020/6461254
Bullmann A, Baran J, Wojciechowska K, et al (2026) The Role of Myo-Inositol in the Management of Metabolic and Reproductive Sequelae of Polycystic Ovary Syndrome: A Comprehensive Review of the Current State of Knowledge. Quality in Sport. https://doi.org/10.12775/qs.2026.51.68504
Facchinetti F, Unfer V, Dewailly D, et al (2020) Inositols in Polycystic Ovary Syndrome: An Overview on the Advances. Trends in endocrinology and metabolism. https://doi.org/10.1016/j.tem.2020.02.002
Giannubilo S, Orlando P, Silvestri S, et al (2018) CoQ10 Supplementation in Patients Undergoing IVF-ET: The Relationship with Follicular Fluid Content and Oocyte Maturity. Antioxidants. https://doi.org/10.3390/antiox7100141
Food-Grade Liposome-Loaded Delivery Systems - PMC - NIH. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12428440/
Phytosomes as a Plausible Nano-Delivery System for Enhanced Oral Bioavailability and Improved Hepatoprotective Activity of Silymarin. https://www.mdpi.com/1424-8247/15/7/790
Self-Emulsifying Drug Delivery Systems (SEDDS) - MDPI. https://www.mdpi.com/1999-4923/17/1/63
Colazingari S, Treglia M, Najjar R, Bevilacqua A (2013) The combined therapy myo-inositol plus d-chiro-inositol, rather than d-chiro-inositol, is able to improve IVF outcomes: results from a randomized controlled trial. Archives of Gynecology and Obstetrics. https://doi.org/10.1007/s00404-013-2855-3
Unfer V, Porcaro G (2014) Updates on the myo-inositol plus D-chiro-inositol combined therapy in polycystic ovary syndrome. Expert Review of Clinical Pharmacology. https://doi.org/10.1586/17512433.2014.925795
Kamenov Z, Gateva A (2020) Inositols in PCOS. Molecules. https://doi.org/10.3390/molecules25235566
Caruana R, Zizzo M, Caldara GF, et al (2024) Anionic Methacrylate Copolymer Microparticles for the Delivery of Myo-Inositol Produced by Spray-Drying: In Vitro and In Vivo Bioavailability. International Journal of Molecular Sciences. https://doi.org/10.3390/ijms25073852
Liposomes As Delivery System - Liposoma Nutraceuticals. https://liposomanutraceuticals.com/liposomes-as-delivery-system/
Ma L, Cai L, Hu M, et al (2020) Coenzyme Q10 supplementation of human oocyte in vitro maturation reduces postmeiotic aneuploidies. Fertility and Sterility. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2020.04.002
Jiang Y, Han Y, Qiao P, Ren F (2025) Exploring the protective effects of coenzyme Q10 on female fertility. Frontiers in Cell and Developmental Biology. https://doi.org/10.3389/fcell.2025.1633166
Nutrateq Platform Technology | Liposoma Tech. https://www.liposomatechnology.com/platform-technologies/nutrateq/
Behnam S Untitled. https://www.protocolforlife.com/wp-content/uploads/2024/10/P3087-Quercetin-Phospholipid-techsheet_ct_amk.pdf
Self-Emulsifying Drug Delivery Systems (SEDDS): An Innovative Approach to Enhance Oral Bioavailability of Poorly Soluble Drugs. https://www.ijpsjournal.com/article/SelfEmulsifying+Drug+Delivery+Systems+SEDDS+An+Innovative+Approach+to+Enhance+Oral+Bioavailability+of+Poorly+Soluble+Drugs
Self-Emulsifying Drug Delivery Systems | Pharmaceutical Technology. https://www.pharmtech.com/view/self-emulsifying-drug-delivery-systems
Poligen Plus. https://www.e-pharma.com/en/products/poligen-plus
Untitled. https://fertilovit.gr/wp-content/uploads/2016/12/Fertilovit-FPCOS.pdf
Andrea Fratter VM Marzia Pellizzato, Stefano Valier, Arrigo Francesco Giuseppe Cicero, Erik Tedesco, Elisa Meneghetti and Federico Benetti Untitled. https://mdpi-res.com/d_attachment/ijms/ijms-20-00669/article_deploy/ijms-20-00669.pdf?version=1549286737
Fadlalmola HA, Elhusein A, Al-Sayaghi KM, et al (2023) Efficacy of resveratrol in women with polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. The Pan African Medical Journal. https://doi.org/10.11604/pamj.2023.44.134.32404
Nutritional and herbal interventions for polycystic ovary ... - PMC. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12049039/
Thakker D, Raval A, Patel I, Walia R (2015) N-Acetylcysteine for Polycystic Ovary Syndrome: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Clinical Trials. Obstetrics and Gynecology International. https://doi.org/10.1155/2015/817849
Liu J, Su H, Jin X, et al (2023) The effects of N-acetylcysteine supplement on metabolic parameters in women with polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis. Frontiers in Nutrition. https://doi.org/10.3389/fnut.2023.1209614
Ardehjani NA, Agha-Hosseini M, Nashtaei MS, et al (2024) Resveratrol ameliorates mitochondrial biogenesis and reproductive outcomes in women with polycystic ovary syndrome undergoing assisted reproduction: a randomized, triple-blind, placebo-controlled clinical trial. Journal of Ovarian Research. https://doi.org/10.1186/s13048-024-01470-9
Elivera UK ElUL and ELU Miositogyn powder with orange flavor x 30 sachets, polycystic ovary syndrome – ELIVERA UK. https://eliveragroup.co.uk/products/miositogyn-powder-with-orange-flavor-x-30-sachets-polycystic-ovary-syndrome
Laganà A, Garzon S, Casarin J, et al (2018) Inositol in Polycystic Ovary Syndrome: Restoring Fertility through a Pathophysiology-Based Approach. Trends in endocrinology and metabolism. https://doi.org/10.1016/j.tem.2018.09.001
Liproteq Platform Technology | Liposoma Tech. https://www.liposomatechnology.com/platform-technologies/liproteq/
Liposomal Formulations: A Recent Update - PMC. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11769406/
Information A Matrix Science Pharma. https://journals.lww.com/mtsp/fulltext/2024/08010/advancements_in_nutraceutical_delivery_.1.aspx
Lagana A, Monti N, Fedeli V, et al (2022) Does Alpha-lipoic acid improve effects on polycystic ovary syndrome? European Review for Medical and Pharmacological Sciences. https://doi.org/10.26355/eurrev_202202_28116
Santoso B, Rusnaidi, Widjiati (2020) Effect of Alpha Lipoic Acid on Polycystic Ovary Syndrome with Insulin Resistance. Indian Journal of Forensic Medicine & Toxicology. https://doi.org/10.37506/IJFMT.V14I4.11632
