Executive Summary
L'asse endocrino-metabolico nella sindrome dell'ovaio policistico (PCOS) e nel contesto della fertilità è potentemente modulato dal segnale dell'insulina e dallo stress ossidativo. Ciò fornisce una solida base razionale per la progettazione di prodotti che combinano agenti insulino-sensibilizzanti (inositoli) con antiossidanti (es. CoQ10, NAC, resveratrolo) utilizzando formati che offrono un'elevata accettabilità da parte della paziente (es. bustine) e una biodisponibilità potenziata (es. vettori fosfolipidici, SEDDS) [1–5].
Key Product and Formulation Insights:
Rapporto:
Il rapporto 40:1 tra myo-inositol (MI) e D-chiro-inositol (DCI) è il più documentato clinicamente nel confronto tra varie proporzioni. Serve come approccio "fisiologico" nella PCOS, dimostrando miglioramenti nei parametri endocrini, nella funzione ovarica e nell'insulino-resistenza [6, 7].
Formati di dosaggio:
In pratica, le dosi unitarie a rapporto fisso vengono ottenute con successo in formati come le bustine (es. 2 g MI + 50 mg DCI, due volte al giorno), che facilitano il mantenimento del rapporto riducendo al contempo il carico di compresse (pill burden) [8].
Limiti di DCI:
Dosi eccessive di DCI presentano rischi sia clinici che reputazionali. Sono stati riportati un deterioramento paradossale della qualità degli oociti a dosi elevate di DCI e un aumento del numero di oociti immaturi nelle coorti trattate con dosaggi più alti. Inoltre, l'evidenza indica che il DCI può agire come un inibitore dell'aromatasi, aumentando così i livelli di androgeni [9–12].
Assorbimento:
L'"inositolo-resistenza" (che colpisce circa il 30–40% delle pazienti) è associata principalmente a un alterato assorbimento intestinale. La co-somministrazione di α-lactalbumin aumenta l'esposizione al MI (Cmax e AUC) ed è descritta come una strategia per "recuperare" la risposta clinica nelle non-responder [13, 14].
Supporto mitocondriale:
Il CoQ10 possiede robusti endpoint clinici nel dominio della fecondazione in vitro (IVF): l'integrazione con 200 mg/giorno per 30–35 giorni ha aumentato il contenuto di CoQ10 nel liquido follicolare e diminuito la percentuale di CoQ10 ossidato, il che ha correlato con un miglioramento dei tassi di fertilizzazione degli oociti [15].
Tecnologie di carrier:
Le tecnologie a base di fosfolipidi ed emulsioni sono fondamentali per ingredienti sensibili e/o scarsamente solubili. I liposomi possono offrire protezione (es. schermando il resveratrolo dalla luce e dall'ossidazione), mentre i fitosomi possono migliorare significativamente la solubilità e la biodisponibilità (es. complesso fitosomiale di silymarin) [16, 17].
Matrici lipidiche:
I sistemi lipidici ad alto carico (SEDDS/S-SEDDS) e la loro solidificazione (es. tramite spray-drying, estrusione a caldo, adsorbimento su supporti solidi) forniscono un percorso pratico per incorporare molteplici antiossidanti lipofili in 1–2 dosi giornaliere, migliorando così la stabilità e la compliance della paziente [5, 18].
Contesto Clinico
La PCOS funge da paradigma clinico in cui il legame tra metabolismo e assi ormonali è di natura sistemica. I dati citati indicano che circa il 70% delle donne con PCOS presenta insulino-resistenza, circa l'80% è in sovrappeso/obesa e oltre il 50% sviluppa diabete mellito di tipo 2 (T2DM) e sindrome metabolica prima dei 40 anni. Ciò avvalora la necessità di formulazioni "endocrino-metaboliche" mirate [2].
Meccanicisticamente, MI e DCI fungono da secondi messaggeri per l'insulina. Il MI è associato al trasporto intracellulare del glucosio, mentre il DCI è collegato alla sintesi e allo stoccaggio del glicogeno, fornendo una base biologica per la loro inclusione proporzionale nei prodotti mirati all'insulino-resistenza e alle funzioni riproduttive [2].
Contemporaneamente, i processi riproduttivi sono altamente sensibili allo stato redox. Lo stress ossidativo e il danno al DNA derivano da uno squilibrio tra le specie reattive dell'ossigeno (ROS) e le difese antiossidanti. Recensioni complete della letteratura sottolineano i potenziali benefici del trattamento antiossidante esogeno o dell'integrazione di CoQ10, in particolare nelle donne più anziane sottoposte a IVF [3].
Stereoisomeri dell'Inositolo
Il myo-inositol e il D-chiro-inositol sono isomeri dell'inositolo che dimostrano proprietà insulino-simili. Agiscono come secondi messaggeri nella via di segnalazione dell'insulina e sono simultaneamente associati a miglioramenti nella sensibilità insulinica dei tessuti e nella funzione ovulatoria [1].
I dati clinici sottolineano che un integratore combinato di MI + DCI in un rapporto "fisiologico" 40:1 può migliorare il profilo endocrino, la funzione ovarica e l'insulino-resistenza nelle pazienti con PCOS [6]. In uno studio che ha confrontato molteplici proporzioni (da 1:3,5 a 80:1), il rapporto 40:1 ha prodotto i risultati più significativi riguardo al ripristino dell'ovulazione e al miglioramento dei parametri metabolici e ormonali [7].
Nel contesto di IVF-ET, i dati suggeriscono che solo la terapia combinata è stata in grado di migliorare la qualità degli oociti e degli embrioni, nonché i tassi relativi alla gravidanza nelle donne con PCOS [19]. Allo stesso tempo, è stato delineato il rischio clinico di un'eccessiva assunzione di DCI: a dosi crescenti (es. 600–2400 mg/giorno), è emerso che dosi elevate di DCI compromettono paradossalmente la qualità degli oociti e la risposta ovarica, con un numero di oociti immaturi significativamente più alto nelle coorti che ricevevano dosi elevate di DCI [9, 10].
Un ulteriore argomento a favore della sicurezza e della comunicazione medica deriva dall'osservazione che il DCI funziona come un inibitore dell'aromatasi, il che aumenta i livelli di androgeni e può avere conseguenze deleterie. Ciò rafforza la necessità di integratori di inositolo "rigorosamente definiti" nella gestione della PCOS, piuttosto che l'uso di miscele arbitrarie [11, 12].
Stabilizzazione degli Isomeri
La sfida industriale (mantenere rapporti tra isomeri sensibili, es. 40:1, all'interno di una matrice uniforme e ad alta resa) si risolve in pratica con il controllo della dose unitaria e la mitigazione del rischio di sovradosaggio di DCI. Le fonti indicano che la selezione del rapporto MI/DCI appropriato è fondamentale per evitare la tossicità ovarica dose-dipendente del DCI [20].
Nei formati "ready-to-mix", il rapporto viene preservato attraverso una precisa progettazione della dose unitaria. In un regime citato, ogni donna ha consumato una bustina due volte al giorno contenente 2 g di MI e 50 mg di DCI (un rapporto 40:1) [8]. Analogamente, in uno studio clinico, il MI è stato somministrato in bustine da 2 g sciolte in acqua due volte al giorno, dimostrando che le bustine di polvere sono un formato altamente compatibile per dosi a livello di grammi, in grado di ridurre il numero di capsule mantenendo regimi posologici rigorosi [21].
In scenari in cui la riproducibilità della risposta biologica e il targeting intestinale sono critici, è stato presentato un approccio che utilizza un eccipiente gastro-resistente e lo spray-drying. Le microparticelle ingegnerizzate hanno mostrato un rilascio ritardato e un pattern di rilascio preferenziale del MI (prevalentemente nell'intestino) progettato per controllare la biodisponibilità del MI. Gli autori hanno esplicitamente dichiarato l'obiettivo: migliorare la biodisponibilità del MI e minimizzare la variabilità della risposta biologica a seguito della somministrazione orale [22]. I dati in vitro/in situ di questa formulazione hanno dimostrato un aumento di circa 3 volte dell'Area Under the Curve (AUC) per il MI (AUC MPs = 4,86 vs. AUC Inositol = 1,65), un parametro di grande valore per avvalorare le "tecnologie alimentari mediche" nella comunicazione B2B [22].
Per quanto riguarda i co-ingredienti, uno strumento importante per la "stabilizzazione dell'effetto" (in termini di risposta clinica) è l'α-lactalbumin. L'evidenza suggerisce che l'"inositolo-resistenza" colpisce circa il 30–40% delle pazienti, e la mancanza di risposta è legata principalmente a un alterato assorbimento intestinale. Si ipotizza che l'α-lactalbumin aumenti la biodisponibilità del MI migliorando il trasporto transepitelliale, assicurando che concentrazioni efficaci raggiungano la circolazione sistemica e i tessuti ovarici [13]. I dati farmacocinetici hanno rivelato che la combinazione MI + α-LA ha aumentato la Cmax e l'AUC del MI rispettivamente del 35% e del 31% rispetto al MI somministrato da solo, fornendo una base razionale quantificabile per la progettazione di prodotti su misura per le non-responder [14].
Consegna Liposomiale e Fitosomiale
Per gli antiossidanti e i polifenoli, una barriera significativa all'efficacia negli alimenti funzionali e negli integratori è la limitata solubilità acquosa e la degradazione durante il transito gastrointestinale, identificata esplicitamente come fattore limitante per l'assorbimento sistemico. In questo contesto, i liposomi possono servire come vettori avanzati per un ampio spettro di composti bioattivi, mentre i fitosomi fungono da nanovettori fosfolipidici che migliorano notevolmente la biodisponibilità di ingredienti botanici scarsamente solubili in acqua [17, 23].
Nel dominio della fertilità/IVF, robusti dati clinico-biochimici riguardano il CoQ10: l'integrazione con 200 mg/giorno per 30–35 giorni ha aumentato il contenuto di CoQ10 nel liquido follicolare a 0,49 µg/mL (+280%) e ha diminuito la percentuale di CoQ10 ossidato (27 ± 18% vs. 38 ± 24% nei controlli), risultando in un tasso di fertilizzazione dell'88% degli oociti maturi nel gruppo CoQ10 (22/25) rispetto al 74% nel gruppo di controllo (20/27) [15]. In un modello di maturazione in vitro (IVM), l'aggiunta di 50 µmol/L di CoQ10 ha aumentato i tassi di maturazione degli oociti e diminuito l'aneuploidia nelle donne di età compresa tra 38 e 46 anni, rafforzando ulteriormente la narrazione mitocondriale-redox per i prodotti periconcezionali [24].
Per la vitamina E, un antiossidante lipidico, esiste una base clinica per la sinergia con il CoQ10. La somministrazione combinata di CoQ10 e vitamina E ha portato a miglioramenti nella glicemia a digiuno, nell'insulina, nell'HOMA-IR, nell'SHBG e nel testosterone totale nelle pazienti con PCOS. Inoltre, è stato evidenziato che la vitamina E potrebbe aumentare la protezione degli oociti contro il danno ossidativo quando co-somministrata con il CoQ10 [25].
Per quanto riguarda i polifenoli, la tecnologia liposomiale è presentata come uno strumento di stabilizzazione e protezione. È stato dimostrato che i liposomi proteggono il resveratrolo dalla luce e dall'ossidazione, aumentando la quantità del composto che raggiunge la circolazione sistemica. Tuttavia, dopo 20 giorni di conservazione a 4°C, sono stati osservati aggregazione liposomiale e il rilascio dell'8,92–15,26% dei composti incapsulati, sebbene i liposomi rivestiti abbiano mostrato tassi di perdita inferiori [16]. Nel contesto delle soluzioni industriali, come la "matrice lipidica senz'acqua", piattaforme come Nutrateq affermano di proteggere gli ingredienti sensibili dal duro ambiente gastrico, offrire una stabilità potenziata grazie a formulazioni anidre e migliorare l'assorbimento attraverso i fosfolipidi che formano liposomi nel tratto gastrointestinale [26].
Per i fitosomi, parametri specifici di "proof-of-performance" sono stati dimostrati utilizzando la silymarin. Il complesso fitosomiale ha aumentato la solubilità acquosa (358,8 µg/mL vs. silymarin pura) e ha prodotto un aumento di circa 6 volte della biodisponibilità sistemica. Sono stati dettagliati i parametri di processo per la formulazione ottimizzata (rapporto farmaco-fosfolipide 1:1,93; temperatura 50°C; dimensione delle particelle ~218 nm; contenuto di farmaco ~90%) [17]. Come esempio di integratore pronto per il mercato, un fitosoma di quercetina è descritto come "racchiuso in una sfera fosfolipidica", vantando una biodisponibilità fino a 20 volte superiore rispetto alla quercetina standard [27].
Matrici ad Alto Carico (High-Payload)
I sistemi di somministrazione di farmaci auto-emulsionanti (SEDDS) sono descritti come una strategia consolidata per migliorare la biodisponibilità di composti scarsamente solubili in acqua. Essendo miscele isotropiche di oli, tensioattivi e co-tensioattivi, formano spontaneamente fini emulsioni olio-in-acqua nei fluidi gastrointestinali, migliorando la solubilizzazione e l'assorbimento, un processo aiutato dalla motilità gastrointestinale [5, 28, 29]. Sono stati riportati intervalli tipici di dimensioni delle goccioline (SEDDS 100–300 nm; SMEDDS <50 nm), insieme ai meccanismi associati che migliorano la biodisponibilità (solubilizzazione, riduzione delle dimensioni delle goccioline, potenziale trasporto linfatico) [28, 29].
Per i sistemi "high-payload", il passaggio allo stato solido è fondamentale. Il passaggio ai SEDDS solidi (S-SEDDS) risolve i limiti delle formulazioni liquide, offrendo stabilità, scalabilità e compliance della paziente superiori. Le tecniche di solidificazione comprendono lo spray-drying, l'estrusione a caldo e l'adsorbimento su supporti solidi [18]. Allo stesso modo, per i sistemi liposomiali, è stata descritta la fattibilità della conversione in polveri più stabili tramite spray-drying o liofilizzazione in presenza di stabilizzanti (es. trealosio, saccarosio, biopolimeri), che aiuta a mantenere l'integrità vescicolare durante la deidratazione e la reidratazione [16].
Nella pratica dello sviluppo del prodotto, l'"unificazione" comporta la selezione di un formato che possa ospitare grammi di MI insieme ad antiossidanti lipofili e vitamine entro 1–2 dosi. Esempi di mercato e formulazione disponibili rivelano tre traiettorie primarie: (1) polveri in bustine (es. MI 2 g due volte al giorno in uno studio clinico; o una bustina da 2 g MI + 50 mg DCI due volte al giorno), (2) polveri o granuli scorrevoli come integratori (es. un integratore in granuli dispersibili in bustina), e (3) un formato "stick di polvere + capsule" (es. uno stick idrodispersibile + una capsula di olio di pesce come porzione giornaliera) [8, 21, 30, 31].
Riguardo alla stabilizzazione dei carichi lipofili in concomitanza con il rilascio intestinale mirato, le fonti descrivono piattaforme come Lipomatrix, caratterizzate da un nucleo di grassi fusi progettato per "intrappolare i composti lipofili in un ambiente gastro-refrattario", seguito dall'emulsificazione all'esposizione ai fluidi duodenali. Il meccanismo di resistenza gastrica coinvolge l'ascorbil palmitato che rimane non ionizzato nello stomaco (pH < pKa), mentre nei fluidi intestinali (pH > pKa) subisce una parziale ionizzazione, agendo come tensioattivo che facilita l'emulsificazione e la formazione di micelle miste con i sali biliari [32].
Altri Ingredienti
All'interno dell'asse endocrino-metabolico femminile (particolarmente nella PCOS), oltre a MI/DCI, un ruolo significativo è svolto da ingredienti mirati allo stress ossidativo, all'infiammazione e alla sensibilità insulinica. Questi includono N-acetylcysteine (NAC), resveratrolo, melatonina, CoQ10 e "nutrienti partner" sinergici (es. cromo, acido folico) in formule multi-ingrediente [3, 4, 30, 33, 34].
NAC
La NAC è descritta come un precursore del glutatione (un potente antiossidante endogeno) e un composto con proprietà antiossidanti, antinfiammatorie e insulino-sensibilizzanti, in linea con la fisiopatologia della PCOS [4]. Le analisi dell'effetto clinico indicano che le donne che ricevevano NAC avevano probabilità significativamente più alte di nati vivi, gravidanza e ovulazione rispetto al placebo. Una meta-analisi ha riportato un odds ratio quasi 3 volte superiore per i nati vivi (pOR 3.00; 95% CI 1.05–8.60) [35]. Nel dominio metabolico, RCT e meta-analisi mostrano che la NAC ha ridotto significativamente la glicemia a digiuno e il colesterolo totale; il dosaggio terapeutico comune era tipicamente di 1500 mg/giorno per 6–24 settimane [36].
Resveratrolo
Il resveratrolo nella PCOS possiede dati clinici riguardanti i marcatori endocrini e selezionati endpoint periconcezionali. Una meta-analisi ha dimostrato riduzioni di testosterone, LH e DHEAS rispetto al placebo. Gli RCT nella PCOS hanno utilizzato dosaggi come 800 mg/giorno per 60 giorni e 1000 mg/giorno per 3 mesi. Al contrario, un'analisi aggregata non ha riscontrato alcun impatto sui tassi di gravidanza clinica rispetto al placebo, una considerazione critica nel posizionamento dei claim sulla fertilità [33, 37].
Melatonina
La melatonina è presentata come un integratore aggiuntivo nella PCOS. Una meta-analisi di tre studi ha dimostrato un impatto significativo sui tassi di gravidanza clinica nelle tecniche di riproduzione assistita (ART), utilizzando regimi di 3 mg dall'inizio del ciclo o dal giorno 3 fino al giorno del trigger. Contemporaneamente, un RCT (n=56) ha riportato riduzioni di irsutismo, testosterone, hs-CRP e MDA, insieme ad aumenti della capacità antiossidante totale (TAC) e del GSH totale nella coorte che riceveva melatonina per 12 settimane [34].
Formulazioni Multi-ingrediente
Nelle formulazioni multi-ingrediente, i nutrienti partner includono il cromo — indicato come un oligoelemento vitale per regolare la secrezione di insulina e mantenere la normoglicemia — e l'acido folico, che è spesso carente nelle donne in età riproduttiva con PCOS. Esempi commerciali evidenziano dosaggi specifici (es. 36 mg di vitamina E, 400 µg di folato, 40 µg di cromo per porzione) [30].
Alimenti a Fini Medici Speciali (AFMS)
Nei materiali forniti, gli alimenti medici sono rappresentati da prodotti designati come "Alimenti a fini medici speciali" destinati alla gestione dietetica delle donne con PCOS (comprese quelle che cercano di concepire) [31, 38].
Fertilovit® FPCOS
Ad esempio, Fertilovit® FPCOS è descritto come un alimento a fini medici speciali adattato alle esigenze delle donne con PCOS, comprendente inositolo, acido folico ad alto dosaggio e vitamina D, combinati con vitamine, minerali e acidi grassi omega-3. Dichiara esplicitamente l'uso degli isomeri MI e DCI in un rapporto 40:1 [31]. Per quanto riguarda la pratica di somministrazione, il prodotto propone un regime costituito da uno "stick di polvere idrodispersibile + una capsula di vitamine-minerali + una capsula di olio di pesce" come singola porzione giornaliera, esemplificando la segregazione dei carichi idrofili e lipofili all'interno di una routine quotidiana [31].
Miositogyn
Un altro esempio è Miositogyn, descritto come un alimento dietetico a fini medici speciali per la gestione dei disturbi mestruali e della PCOS, specificando che non è adatto all'uso parenterale o come unica fonte di nutrimento e deve essere utilizzato sotto controllo medico. L'etichetta specifica il contenuto di ingredienti attivi per bustina (es. 2000 mg MI, 600 mg NAC, 400 µg di folato) [38].
Raccomandazioni
La progettazione di prodotti mirati all'asse endocrino-metabolico femminile (PCOS, pre-IVF/IVF) dovrebbe essere ancorata a componenti attivi robusti che possiedano simultaneamente una base biologica (asse insulina-ovaio, dinamiche redox-mitocondriali) ed evidenza clinica, utilizzando i formati di dosaggio più semplici possibili (es. bustine, polveri dispersibili, capsule lipidiche) [1–3, 15, 19, 36].
La tabella seguente correla le combinazioni con le evidenze più convincenti nelle fonti fornite e suggerisce formati tecnologici compatibili con carichi elevati e una riduzione delle unità di dose.
Tecnologicamente, se l'obiettivo è amalgamare molteplici antiossidanti lipofili (es. vitamina E, resveratrolo, tocotrienoli) in un numero minimo di capsule, i SEDDS/S-SEDDS costituiscono un percorso estremamente logico. Generano fini emulsioni all'interno del tratto gastrointestinale e sono adatti ai metodi di solidificazione industriale (spray-drying, estrusione a caldo, adsorbimento), rafforzando così sia la stabilità che la compliance della paziente [18, 28]. Per i polifenoli labili, i liposomi e i fosfolipidi fungono da strumento aggiuntivo, capace di prevenire la degradazione (es. proteggendo il resveratrolo dalla luce e dall'ossidazione), sebbene la letteratura sottolinei al contempo l'imperativo del monitoraggio della stabilità (aggregazione/perdita) e i requisiti di caratterizzazione (stabilità, carica superficiale, efficienza di incapsulamento, dimensione delle particelle) [16, 41].
Lacune e Direzioni di Ricerca
Le fonti fornite confermano che l'efficacia clinica di numerosi nutraceutici è pesantemente limitata dalla scarsa biodisponibilità orale. Ciò avvalora la necessità di continui investimenti in tecnologie di somministrazione avanzate (fosfolipidi, SEDDS, microvettori, tecniche di essiccazione delle polveri) e studi clinici comparativi "formulazione vs. formulazione" [42].
Nel campo dei liposomi e dei sistemi di nano-/microincapsulazione, emergono significativi rischi di sviluppo: le sospensioni liposomiali possono aggregarsi e presentare perdite di carico durante la conservazione a lungo termine. Di conseguenza, la documentazione di sviluppo deve comprendere in modo esauriente valutazioni della stabilità a lungo termine, della carica superficiale (potenziale zeta), dell'efficienza di incapsulamento e della distribuzione delle dimensioni delle particelle per mitigare i rischi qualitativi e normativi nei settori degli alimenti funzionali e degli integratori [16, 41].
A livello clinico, non tutti gli ingredienti attivi portano a conclusioni uniformi riguardanti gli endpoint riproduttivi. Ad esempio, nel caso del resveratrolo, una meta-analisi non ha dimostrato alcun effetto significativo sui tassi di gravidanza clinica rispetto al placebo, nonostante alterazioni altamente favorevoli nei marcatori ormonali e androgenici. Ciò suggerisce la necessità di studi con design superiori e una selezione oculata degli endpoint nello spazio della FemTech e della medicina riproduttiva (distinguendo gli esiti metabolici dai duri endpoint della fertilità) [33].
Riguardo all'alpha-lipoic acid (ALA), un avvertimento distinto è stato articolato in letteratura:
in assenza di prove affidabili, l'ALA non dovrebbe essere raccomandato routinariamente nella gestione clinica della PCOS (nemmeno in combinazione con il myo-inositol).
Ciò implica che l'ALA necessita di una strategia di sviluppo basata su dati clinici più robusti e/o su una stratificazione più precisa delle pazienti, nonostante l'esistenza di basi razionali meccanicistiche legate all'insulina (es. percorsi IRS-1/GLUT-4) [43, 44].
Infine, nello sviluppo di sistemi lipidici "high-payload", l'efficacia termodinamica deve essere attentamente bilanciata con la tollerabilità fisiologica. I dati tecnologici stabiliscono che la concentrazione efficace di tensioattivo nei SEDDS dovrebbe generalmente risiedere tra il 30% e il 60%. A causa del rischio intrinseco di irritazione della mucosa gastrica e della potenziale citotossicità a questi livelli, ciò impatta direttamente sui limiti pratici di carico e richiede la rigorosa selezione di eccipienti di grado alimentare altamente tollerati [18].
Thalamati S (2020) Порівняльне дослідження комбінації міо-інозитолу та d-хіро-інозитолу проти метформіну при лікуванні синдрому полікістозних яєчників у жінок із ожирінням та безпліддям. Reproductive Endocrinology. https://doi.org/10.18370/2309-4117.2020.56.96-99
Pustotina O, Myers SH, Unfer V, Rasulova I (2024) The Effects of Myo-Inositol and D-Chiro-Inositol in a Ratio 40:1 on Hormonal and Metabolic Profile in Women with Polycystic Ovary Syndrome Classified as Phenotype A by the Rotterdam Criteria and EMS-Type 1 by the EGOI Criteria. Gynecologic and Obstetric Investigation. https://doi.org/10.1159/000536163
Brown AM, McCarthy HE (2023) The Effect of CoQ10 supplementation on ART treatment and oocyte quality in older women. Human Fertility. https://doi.org/10.1080/14647273.2023.2194554
Viña I, Viña JR, Carranza M, Mariscal G (2025) Efficacy of N-Acetylcysteine in Polycystic Ovary Syndrome: Systematic Review and Meta-Analysis. Nutrients. https://doi.org/10.3390/nu17020284
A dataset of formulation compositions for self-emulsifying drug ... https://www.nature.com/articles/s41597-023-02812-w
Malvi A, Chaturvedi A, Mehta S, et al (2019) A comprehensive overview of role of combined myoinositol and D-chiroinositol (40:1 ratio) therapy in the management of PCOS. New Indian Journal of OBGYN. https://doi.org/10.21276/obgyn.2019.5.2.2
Dinicola S, Unfer V, Facchinetti F, et al (2021) Inositols: From Established Knowledge to Novel Approaches. International Journal of Molecular Sciences. https://doi.org/10.3390/ijms221910575
Ramaraju RLN (2025) Evaluating combined therapy with myoinositol and D-chiro-inositol in infertility management across PCOS phenotypes: a comprehensive retrospective data analysis. International Journal of Reproduction Contraception Obstetrics and Gynecology. https://doi.org/10.18203/2320-1770.ijrcog20253523
Monastra G, Unfer V, Harrath A, Bizzarri M (2017) Combining treatment with myo-inositol and D-chiro-inositol (40:1) is effective in restoring ovary function and metabolic balance in PCOS patients. Gynecological Endocrinology. https://doi.org/10.1080/09513590.2016.1247797
Isabella R, Raffone E (2012) CONCERN: Does ovary need D-chiro-inositol? Journal of Ovarian Research. https://doi.org/10.1186/1757-2215-5-14
Roseff S, Montenegro M (2020) Лікування інозитолом синдрому полікістозних яєчників має бути науково обґрунтованим і не випадковим. Reproductive Endocrinology. https://doi.org/10.18370/2309-4117.2020.55.94-98
Roseff S, Montenegro M (2020) Inositol Treatment for PCOS Should Be Science-Based and Not Arbitrary. International Journal of Endocrinology. https://doi.org/10.1155/2020/6461254
Bullmann A, Baran J, Wojciechowska K, et al (2026) The Role of Myo-Inositol in the Management of Metabolic and Reproductive Sequelae of Polycystic Ovary Syndrome: A Comprehensive Review of the Current State of Knowledge. Quality in Sport. https://doi.org/10.12775/qs.2026.51.68504
Facchinetti F, Unfer V, Dewailly D, et al (2020) Inositols in Polycystic Ovary Syndrome: An Overview on the Advances. Trends in endocrinology and metabolism. https://doi.org/10.1016/j.tem.2020.02.002
Giannubilo S, Orlando P, Silvestri S, et al (2018) CoQ10 Supplementation in Patients Undergoing IVF-ET: The Relationship with Follicular Fluid Content and Oocyte Maturity. Antioxidants. https://doi.org/10.3390/antiox7100141
Food-Grade Liposome-Loaded Delivery Systems - PMC - NIH. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12428440/
Phytosomes as a Plausible Nano-Delivery System for Enhanced Oral Bioavailability and Improved Hepatoprotective Activity of Silymarin. https://www.mdpi.com/1424-8247/15/7/790
Self-Emulsifying Drug Delivery Systems (SEDDS) - MDPI. https://www.mdpi.com/1999-4923/17/1/63
Colazingari S, Treglia M, Najjar R, Bevilacqua A (2013) The combined therapy myo-inositol plus d-chiro-inositol, rather than d-chiro-inositol, is able to improve IVF outcomes: results from a randomized controlled trial. Archives of Gynecology and Obstetrics. https://doi.org/10.1007/s00404-013-2855-3
Unfer V, Porcaro G (2014) Updates on the myo-inositol plus D-chiro-inositol combined therapy in polycystic ovary syndrome. Expert Review of Clinical Pharmacology. https://doi.org/10.1586/17512433.2014.925795
Kamenov Z, Gateva A (2020) Inositols in PCOS. Molecules. https://doi.org/10.3390/molecules25235566
Caruana R, Zizzo M, Caldara GF, et al (2024) Anionic Methacrylate Copolymer Microparticles for the Delivery of Myo-Inositol Produced by Spray-Drying: In Vitro and In Vivo Bioavailability. International Journal of Molecular Sciences. https://doi.org/10.3390/ijms25073852
Liposomes As Delivery System - Liposoma Nutraceuticals. https://liposomanutraceuticals.com/liposomes-as-delivery-system/
Ma L, Cai L, Hu M, et al (2020) Coenzyme Q10 supplementation of human oocyte in vitro maturation reduces postmeiotic aneuploidies. Fertility and Sterility. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2020.04.002
Jiang Y, Han Y, Qiao P, Ren F (2025) Exploring the protective effects of coenzyme Q10 on female fertility. Frontiers in Cell and Developmental Biology. https://doi.org/10.3389/fcell.2025.1633166
Nutrateq Platform Technology | Liposoma Tech. https://www.liposomatechnology.com/platform-technologies/nutrateq/
Behnam S Untitled. https://www.protocolforlife.com/wp-content/uploads/2024/10/P3087-Quercetin-Phospholipid-techsheet_ct_amk.pdf
Self-Emulsifying Drug Delivery Systems (SEDDS): An Innovative Approach to Enhance Oral Bioavailability of Poorly Soluble Drugs. https://www.ijpsjournal.com/article/SelfEmulsifying+Drug+Delivery+Systems+SEDDS+An+Innovative+Approach+to+Enhance+Oral+Bioavailability+of+Poorly+Soluble+Drugs
Self-Emulsifying Drug Delivery Systems | Pharmaceutical Technology. https://www.pharmtech.com/view/self-emulsifying-drug-delivery-systems
Poligen Plus. https://www.e-pharma.com/en/products/poligen-plus
Untitled. https://fertilovit.gr/wp-content/uploads/2016/12/Fertilovit-FPCOS.pdf
Andrea Fratter VM Marzia Pellizzato, Stefano Valier, Arrigo Francesco Giuseppe Cicero, Erik Tedesco, Elisa Meneghetti and Federico Benetti Untitled. https://mdpi-res.com/d_attachment/ijms/ijms-20-00669/article_deploy/ijms-20-00669.pdf?version=1549286737
Fadlalmola HA, Elhusein A, Al-Sayaghi KM, et al (2023) Efficacy of resveratrol in women with polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. The Pan African Medical Journal. https://doi.org/10.11604/pamj.2023.44.134.32404
Nutritional and herbal interventions for polycystic ovary ... - PMC. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12049039/
Thakker D, Raval A, Patel I, Walia R (2015) N-Acetylcysteine for Polycystic Ovary Syndrome: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Clinical Trials. Obstetrics and Gynecology International. https://doi.org/10.1155/2015/817849
Liu J, Su H, Jin X, et al (2023) The effects of N-acetylcysteine supplement on metabolic parameters in women with polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis. Frontiers in Nutrition. https://doi.org/10.3389/fnut.2023.1209614
Ardehjani NA, Agha-Hosseini M, Nashtaei MS, et al (2024) Resveratrol ameliorates mitochondrial biogenesis and reproductive outcomes in women with polycystic ovary syndrome undergoing assisted reproduction: a randomized, triple-blind, placebo-controlled clinical trial. Journal of Ovarian Research. https://doi.org/10.1186/s13048-024-01470-9
Elivera UK ElUL and ELU Miositogyn powder with orange flavor x 30 sachets, polycystic ovary syndrome – ELIVERA UK. https://eliveragroup.co.uk/products/miositogyn-powder-with-orange-flavor-x-30-sachets-polycystic-ovary-syndrome
Laganà A, Garzon S, Casarin J, et al (2018) Inositol in Polycystic Ovary Syndrome: Restoring Fertility through a Pathophysiology-Based Approach. Trends in endocrinology and metabolism. https://doi.org/10.1016/j.tem.2018.09.001
Liproteq Platform Technology | Liposoma Tech. https://www.liposomatechnology.com/platform-technologies/liproteq/
Liposomal Formulations: A Recent Update - PMC. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11769406/
Information A Matrix Science Pharma. https://journals.lww.com/mtsp/fulltext/2024/08010/advancements_in_nutraceutical_delivery_.1.aspx
Lagana A, Monti N, Fedeli V, et al (2022) Does Alpha-lipoic acid improve effects on polycystic ovary syndrome? European Review for Medical and Pharmacological Sciences. https://doi.org/10.26355/eurrev_202202_28116
Santoso B, Rusnaidi, Widjiati (2020) Effect of Alpha Lipoic Acid on Polycystic Ovary Syndrome with Insulin Resistance. Indian Journal of Forensic Medicine & Toxicology. https://doi.org/10.37506/IJFMT.V14I4.11632
