Lokalni pripravci koriste se u flebologiji prvenstveno za ciljanje lokalnih simptoma superficijalne venske tromboze/superficijalnog tromboflebitisa (SVT), venske mikroangiopatije povezane s varikoznom bolešću i zacjeljivanja venskog ulkusa potkoljenice kao dodatak kompresijskoj terapiji [1–4]. U ovdje sažetim dokazima, najjači klinički signal za poboljšanje simptoma kod SVT-a primijećen je kod lokalnih heparinskih gelova (npr. 1000 IU/g i 2400 IU/g) u usporedbi s placebom, uz dodatnu potporu iz izravnih usporedbi s heparinoidnim kremama te iz podataka opservacijskih registara za kombinacije heparina [3, 5, 6]. Za kožne simptome kronične venske bolesti (CVD) u stadijima CEAP C2–C3, krema s polisaharidnim glikozaminoglikanom i hijaluronskom kiselinom (PSGAG+HA) pokazala je poboljšanja u pokazateljima edema i simptomima koje su prijavili pacijenti u prospektivnoj opservacijskoj studiji [7]. Za venske ulkuse potkoljenice, sulodexide je pokazao meta-analitičke dokaze o poboljšanim ishodima zacjeljivanja kada se doda njezi rane i kompresijskoj terapiji [4, 8]. Sveukupno, skup podataka podupire praktični okvir u kojem su lokalni pripravci dodaci: preparati heparina/heparinoida i lokalni NSAID za kontrolu simptoma SVT-a, kombinirani gelovi usmjereni na mikrocirkulaciju za vensku mikroangiopatiju te sulodexide kao dodatak zacjeljivanju kod venskih ulkusa [2–4].
Uvod
Lokalni pripravci koji su najdosljednije procijenjeni u priloženoj bazi dokaza odnose se na tri područja venske skrbi: (1) SVT/superficijalni tromboflebitis, uključujući stanja nakon skleroterapije, (2) mikroangiopatiju povezanu s varikoznim venama i srodne simptome te (3) zacjeljivanje venskog ulkusa potkoljenice kao dodatak liječenju usmjerenom na kompresiju [2, 4, 9]. Unutar CVD-a, lokalni hidratantni preparati koji djeluju kao medicinski proizvodi i pripravci glikozaminoglikana procijenjeni su u populacijama s venskom bolešću CEAP C2–C3 za kožne manifestacije i povezane simptome bez očekivanih promjena u CEAP klasifikaciji tijekom kratkog praćenja [7, 9]. Za varikoznu bolest, gel na bazi escina (escin + dietilaminosalicilat) testiran je u randomiziranom, placebo kontroliranom, dvostruko slijepom istraživanju u stadijima 2–3 varikoznih vena safene koristeći vrijeme venskog punjenja kao funkcionalnu krajnju točku [10].
Metode
Ovaj članak predstavlja fokusiranu narativnu sintezu temeljenu isključivo na kliničkim i mehanističkim izvacima dostavljenim za specifične lokalne proizvode koji se koriste kod venskih poremećaja, uključujući heparinoide (mukopolisaharidpolisulfat), lokalne heparinske gelove (1000–2400 IU/g), liposomski heparinski sprej gel, kombinirane gelove heparina/escinata/fosfolipida, PSGAG+HA kremu, formulacije gelova na bazi escina, lokalni diclofenac gel i sulodexide kod venskih ulkusa [1, 4, 5, 9–11]. Dizajni studija opisani u izvacima uključuju randomizirana placebo kontrolirana ispitivanja (uključujući dvostruko slijepe dizajne), komparativne studije, prospektivne opservacijske studije te objedinjene/meta-analitičke sažetke o ishodima zacjeljivanja venskih ulkusa [1, 3, 4, 9, 10].
Farmakološke klase
Heparinoidi i heparinski gelovi
Heparinoidna krema s mukopolisaharidpolisulfatom (MPS) opisana je kao tvar koja se apsorbira u cirkulaciju nakon lokalne primjene i ima djelovanje slično heparinu na zgrušavanje krvi [1]. Mehanistički i klinički, heparinoid (Hirudoid) opisan je kao sredstvo koje smanjuje bol i upalu te ima antikoagulantna i dekongestivna svojstva koja poboljšavaju lokalni protok krvi i pomažu u reapsorpciji tromba uz minimiziranje edema [9, 11]. Za lokalne gelove s natrijevim heparinom, glavni učinak kod nekompliciranog SVT-a opisan je kao protuupalni, a lokalni heparin opisan je kao sredstvo koje pomaže minimizirati lokalizirano stvaranje ugrušaka, uključujući postproceduralne kontekste kao što su skleroterapija ili endovenski laserski tretman [9, 12].
Kombinirani venski gelovi
Essaven gel opisan je kao kombinirana formulacija koja sadrži heparin 100 IU/g, escinat 0,01 g/g i esencijalne fosfolipide 0,01 g/g [9]. Prijavljeni mehanistički okvir povezuje opažene nalaze mikrocirkulacije s anti-edematoznim i venoaktivnim svojstvima escina te s učincima esencijalnih fosfolipida na agregaciju trombocita i viskoznost krvi/mikrocirkulaciju [13].
Fitoterapeutici i venoaktivni saponini
Escin iz divljeg kestena opisan je kao tvar s različitim oblicima, pri čemu je α-escin oralno aktivan, a β-escin lokalno aktivan [14]. Farmakološka djelovanja escina opisana su tako da uključuju anti-edematozne/protuupalne učinke, učinke na venski tonus i zaštitu od hipoksičnog oštećenja endotela [10]. Kliničke indikacije za formulaciju gela na bazi escina navode se kao lokalizirani edem, tupih ozljeda, hematomi i superficijalni tromboflebitis [10].
Glikozaminoglikanski hidratanti usmjereni na kožu
Xioglican krema opisana je kao lokalna formulacija sastavljena prvenstveno od galaktosaminoglikanpolisulfata (PSGAG) i natrijeve soli hijaluronske kiseline, s jakim hidrofilnim, hidratantnim i umirujućim svojstvima [7, 9]. U ispitivanoj populaciji procijenjena je kod venske bolesti CEAP C2–C3 i povezana je sa stabilizacijom ili smanjenjem kožnih znakova i simptoma povezanih s venskom bolešću (uključujući edem, svrbež, bol i oticanje) [9, 11].
Dodaci zacjeljivanju rane kod venskih ulkusa potkoljenice
Sulodexide je prijavljen kao učinkovit dodatak njezi rane i kompresijskoj terapiji u liječenju venskih ulkusa unutar dva mjeseca korištenja [4]. Objedinjene analize i Cochraneov pregled izvađeni iz skupa podataka izvještavaju o poboljšanim ishodima zacjeljivanja kada se sulodexide doda konvencionalnoj skrbi usmjerenoj na kompresiju [4, 8].
Potporni protuupalni agensi
U kontekstima SVT-a/flebitisa, prijavljeno je značajno poboljšanje lokalne simptomatologije uz diclofenac gel, zajedno s Essaven gelom u istom narativnom izvatku [5]. Randomizirana usporedba opisana u izvatku na španjolskom jeziku procijenila je lokalni diclofenac 1% primijenjen tri puta dnevno u usporedbi s oralnim diklofenakom 75 mg dva puta dnevno i kontrolnom skupinom bez liječenja, što ukazuje na bazu dokaza za uporabu lokalnih NSAID-a u stanjima superficijalnog flebitisa [15].
Sinteza temeljena na indikacijama
Kronična venska bolest i varikozni simptomi
Za vensku bolest CEAP C2–C3, Xioglican krema proučavana je prospektivno u pacijenata s CVD (n=30) te je bila povezana sa smanjenjem kožnih manifestacija i simptoma povezanih s CVD-om, uključujući statistički značajna smanjenja opsega nogu i metrike lokalnog edema u izvađenim rezultatima [7]. Ishodi koje su prijavili pacijenti, uključujući peckanje kože, bol, bolnu osjetljivost/umor i kvalitetu života, također su bili značajno poboljšani u istom izvješću [7]. Isti skup podataka napominje da se, očekivano, CEAP klasifikacija nije promijenila tijekom razdoblja liječenja [7].
Za stadije 2–3 varikoznih vena safene, randomizirana, placebo kontrolirana, dvostruko slijepa klinička studija usporedila je gel s 1% escina + 5% dietilaminosalicilata u odnosu na placebo [10]. Nakon dva tjedna, vrijeme venskog punjenja značajno se povećalo u skupini liječenoj escinom (s 10,2 na 24,4 sekunde; ) dok se smanjilo u placebo skupini, što je obrazac koji je u izvatku interpretiran kao obnovljeni venski tonus [10].
Venski ulkusi potkoljenice
Za venske ulkuse potkoljenice, sulodexide je opisan kao učinkovit dodatak njezi rane i kompresijskoj terapiji unutar dva mjeseca [4]. Izvadak iz objedinjene analize izvještava da je sulodexide bio povezan sa značajnim smanjenjem nepotpunog zacjeljivanja, uz prijavljene omjere rizika nakon jednog mjeseca i tri mjeseca (uključujući RR 0,66 nakon tri mjeseca uz u sažetku izvatka) [4]. Izvadak iz Cochraneova pregleda izvještava o kombiniranim stopama potpunog zacjeljivanja ulkusa od 49,4% uz konvencionalno liječenje plus sulodexide u usporedbi s 29,8% uz samu konvencionalnu kompresijsku terapiju (RR 1,66; 95% CI 1,30–2,12) [8].
Superficijalni tromboflebitis i superficijalna venska tromboza
Za heparinoidnu (MPS) kremu, randomizirano dvostruko slijepo placebo kontrolirano ispitivanje kod tromboflebitisa uzrokovanog infuzijskom terapijom izvijestilo je o kraćem prosječnom vremenu do ublažavanja lokalnih simptoma/znakova uz heparinoidnu kremu (58 sati) u usporedbi s placebom (126 sati), uz statistički značajnu razliku u izvatku [1]. U istom programu ispitivanja, radioaktivnost na mjestu tromboflebitisa (fibrinogen označen s 125I) nestala je značajno brže uz liječenje heparinoidom nego uz placebo (P<0.001), a izvadak izvještava da su promjene simptoma blisko pratile promjene radioaktivnosti [1, 16].
Za lokalni heparinski gel 1000 IU/g, intention-to-treat analiza u randomiziranom dvostruko slijepom placebo kontroliranom ispitivanju izvijestila je o većem zacjeljivanju nego kod placeba (34,4% naspram 21,5%; ), s relativnom prednošću od 1,69 (95% CI: 1,03–2,78) i NNT od 6 za postizanje kliničkog zacjeljivanja u izvađenim rezultatima [3]. Zaseban sažetak dokaza navodi da je heparinski gel 1000 IU/g (uključujući proizvode navedene kao Lioton 1000 gel i Menaven 1000 gel) bio učinkovitiji od placeba u smanjenju znakova i simptoma superficijalnog tromboflebitisa [17]. U studiji opisanoj kao studija koja uključuje 32 pacijenta sa superficijalnim tromboflebitisom (uključujući komplikacije nakon skleroterapije), heparinski gel 1000 IU/g primjenjivan tijekom četiri tjedna bio je povezan s poboljšanjima u odnosu na početno stanje u induraciji, boli, oticanju i funkciji uda u sažetku izvatka [9].
Za lokalni heparin veće doze (2400 IU/g), provedena je neintervencijska studija kako bi se riješio nedostatak podataka o neliposomskom heparinskom gelu u ovoj dozi, a ozbiljnost simptoma značajno se smanjila nakon 14 dana u sažetku izvatka [5]. Izvađeni rezultati izvještavaju o smanjenom intenzitetu boli kod 95,7% pacijenata te poboljšanjima u venskom crvenilu (88,4%) i edemu (92,8%) nakon 14 dana [5]. Za liposomsku formulaciju heparinskog gela od 2400 IU/g (LipoHep Forte), izvadak iz kliničke usporedbe izvještava da je bio jednako učinkovit kao supkutani niskomolekularni heparin u ublažavanju lokalnih simptoma superficijalne venske tromboze [17].
Izravni dokazi sažeti u skupu podataka ukazuju na to da je natrijev heparinski gel (1000 IU/g) bio superiorniji heparinoidnim kremama u ublažavanju boli u nogama, oticanja i težine u navedenom komparativnom sažetku [5]. Kombinirani gel heparina/escinata/fosfolipida (Essaven) također je opisan u komparativnom kontekstu, pri čemu su oba tretmana poboljšala edem, bol, eritem, hematom i težinu, ali razlike između tretmana nisu bile statistički značajne u izvatku [9].
Za mast s heparinom + benzilnikotinatom (Thrombophob), mehanistički opis u izvatku navodi da heparin veže antitrombin III kako bi deaktivirao trombin i faktor Xa, dok benzilnikotinat inducira vazodilataciju i povećava lokalnu apsorpciju heparina, te zajedno šire žile i otapaju ili zaustavljaju stvaranje ugrušaka [18]. U multicentričnom opservacijskom registru (n=2002) pacijenata liječenih približno sedam dana, stupanj flebitisa, duljina lezije, VAS boli i VAS osjetljivosti na dodir značajno su se smanjili do 3. i 7. dana u izvađenim ishodima, a ukupna učinkovitost ocijenjena je kao izvrsna kod 72% i dobra kod 23% pacijenata [6].
Lokalni diclofenac gel također je povezan sa značajnim poboljšanjem lokalne simptomatologije u uvjetima SVT-a/flebitisa u sažetku izvatka, a skup podataka uključuje randomiziranu usporedbu koja procjenjuje lokalni diclofenac 1% tri puta dnevno u usporedbi s oralnim diklofenakom i kontrolnom skupinom bez liječenja u 40 pacijenata po skupini [5, 15].
Postproceduralna njega i modrice
Unutar pruženih dokaza, superficijalni tromboflebitis nakon skleroterapije eksplicitno je uključen u ispitivanu populaciju za lokalni heparinski gel 1000 IU/g u studiji na 32 pacijenta koja je uključivala komplikacije nakon skleroterapije [9]. Regulatorno označavanje za Lioton Gel navodi da je indiciran kao potporno liječenje u stanjima akutnog oticanja nakon tupih ozljeda (kontuzije ili sportske ozljede) i kod superficijalnih venskih oboljenja kada kompresija nije moguća, podupirući njegovu primjenu u scenarijima oticanja/kontuzija i u venskim stanjima gdje se kompresija ne može primijeniti [19]. U izvatku fokusiranom na escin, hematom je naveden među kliničkim indikacijama za formulaciju gela na bazi escina, uz lokalizirani edem i superficijalni tromboflebitis [10].
Kvaliteta komparativnih dokaza
U cijelom skupu podataka, najvišu unutarnju valjanost predstavljaju randomizirane placebo kontrolirane i dvostruko slijepe studije za heparinoidnu (MPS) kremu kod tromboflebitisa uzrokovanog infuzijskom terapijom te za escin gel kod varikoznih vena safene stadija 2–3 [1, 10]. Lokalni heparin 1000 IU/g podržan je dokazima iz randomiziranog dvostruko slijepog placebo kontroliranog ispitivanja koje izvještava o superiornim ishodima zacjeljivanja i procjeni NNT-a, pružajući još jedan signal više razine unutar ove lokalne domene [3]. Za venske ulkuse potkoljenice, sulodexide je podržan objedinjenim/meta-analitičkim ishodima i izvatkom iz Cochraneova pregleda koji izvještava o poboljšanim stopama potpunog zacjeljivanja kada se doda konvencionalnoj kompresijskoj skrbi [4, 8]. Nasuprot tome, nekoliko lokalnih opcija kod SVT-a podržano je prvenstveno opservacijskim/neintervencijskim dokazima (npr. poboljšanje simptoma heparinom 2400 IU/g tijekom 14 dana; ishodi registra Thrombophob tijekom otprilike sedam dana), što jača vjerojatnost primjene u stvarnom svijetu, ali samo po sebi ne utvrđuje učinkovitost kontroliranu placebom [5, 6].
Radi lakše kliničke interpretacije, donja tablica sažima glavne lokalne kandidate u ovom skupu podataka i slučajeve uporabe s najboljom potporom.
Sigurnost i podnošljivost
Za heparinoid MPS (Hirudoid), nuspojave su opisane kao rijetke i obično ograničene na blage lokalne reakcije poput svrbeža ili iritacije u izvatku pregleda, a lokalna uporaba uokvirena je kao uporaba s nižom učestalošću nuspojava od sistemskog LMWH [9]. U komparativnom izvatku između lokalnog natrijevog heparinskog gela i heparinoidnih krema, nisu zabilježene štetne kožne reakcije ni u jednoj skupini liječenja, niti je bilo koji proizvod utjecao na sistemske parametre koagulacije, podupirući lokaliziranu sigurnost u tom kontekstu [2]. U velikom opservacijskom registru masti s heparinom + benzilnikotinatom, vrlo malo sudionika doživjelo je nuspojave (0,25% 3. dana i 0,05% 7. dana) u izvađenim rezultatima sigurnosti [6]. Za komparativne dokaze o lokalnom heparinskom gelu 2400 IU/g sažete u skupu podataka, nisu opažene značajne nuspojave u skupini s liposomskim heparinskim gelom, dok je jedna ozbiljna alergijska reakcija zabilježena u skupini s LMWH u izvađenoj komparativnoj izjavi [5].
Praktične preporuke
Pojam „najbolji“ ovdje se tumači kao „najbolje podržan pruženim izvacima dokaza“, s preporukama usklađenim s kliničkim krajnjim točkama koje su stvarno prijavljene (ublažavanje simptoma, funkcionalne mjere i ishodi dodataka zacjeljivanju ulkusa) [3, 8, 10]. U praksi, odabir je vođen indikacijom i razinom dokaza dostupnih za tu indikaciju u skupu podataka [3, 4].
Za ublažavanje simptoma SVT-a/superficijalnog tromboflebitisa
Lokalni heparinski gel 1000 IU/g ima dokaze iz placebo kontroliranih RCT-a koji pokazuju superiorno zacjeljivanje u odnosu na placebo i kvantificirani NNT, a komparativni sažeci ukazuju na to da bi mogao nadmašiti heparinoidne kreme u pogledu boli, oticanja i težine [3, 5]. Za pacijente sa SVT-om liječene većom dozom lokalnog heparina 2400 IU/g, opservacijski dokazi podupiru poboljšanje boli, crvenila i edema tijekom 14 dana, a liposomski heparinski gel od 2400 IU/g ima komparativne dokaze koji sugeriraju ublažavanje simptoma usporedivo sa supkutanim LMWH u izvađenoj izjavi [5, 17]. Za tromboflebitis povezan s infuzijom, heparinoidna MPS krema ima dokaze iz randomiziranog placebo kontroliranog ispitivanja za brže povlačenje simptoma i brži pad radioaktivnosti povezane s fibrinom na mjestu tromboflebitisa [1].
Za kožne simptome CVD-a u stadijima CEAP C2–C3
PSGAG+HA (Xioglican) podržan je prospektivnim opservacijskim dokazima koji pokazuju smanjenje opsega nogu/lokalnog edema te poboljšanja simptoma i QoL-a, bez promjene u CEAP klasifikaciji tijekom razdoblja liječenja [7]. Za funkcionalno oštećenje kod varikoznih vena safene stadija 2–3, gel escin + DEAS ima randomizirane placebo kontrolirane dvostruko slijepe dokaze za poboljšano vrijeme venskog punjenja nakon dva tjedna [10].
Za venske ulkuse potkoljenice
Sulodexide ima dokaze iz objedinjenih/meta-analitičkih i Cochraneovih pregleda koji podupiru poboljšane ishode zacjeljivanja kada se doda njezi rane i kompresijskoj terapiji, što ga čini „najbolje podržanim“ dodatkom za zacjeljivanje ulkusa unutar ovog skupa podataka [4, 8].
Za lokalnu kontrolu upalnih simptoma u kontekstima superficijalnog flebitisa/SVT-a
Diclofenac gel podržan je izvatkom koji navodi značajno poboljšanje lokalne simptomatologije i opisom ispitivanja koje uspoređuje lokalni diclofenac 1% s oralnim diklofenakom i kontrolnom skupinom bez liječenja [5, 15].
Ograničenja i praznine u istraživanjima
Izvaci dokaza uključuju eksplicitno priznanje prethodnog nedostatka podataka za neliposomski heparinski gel u dozi od 2400 IU/g, što je motiviralo kasniju opservacijsku studiju, ukazujući na to da praznine u dokazima specifičnim za dozu i formulaciju postoje čak i unutar široko korištenih kategorija lokalnog heparina [5]. Nekoliko klinički relevantnih područja koja se traže u širokoj flebološkoj praksi (npr. hiperpigmentacija nakon skleroterapije i „matting“, ili izjave o pozicioniranju u smjernicama) nisu izravno podržana priloženim skupom citata osim uključivanja SVT-a nakon skleroterapije u populaciju studije o heparinskom gelu i općih izjava o indikacijama proizvoda za oticanje/kontuzije i venska oboljenja kada kompresija nije moguća [9, 19].
Zaključak
Unutar priložene baze dokaza, lokalni pristupi u flebologiji s najviše dokaza su:
- lokalni heparinski gelovi (1000 IU/g) za SVT/superficijalni tromboflebitis s dokazima iz placebo kontroliranih RCT-a uključujući procjenu NNT-a,
- sulodexide kao dodatak njezi rane i kompresiji za zacjeljivanje venskog ulkusa potkoljenice podržan dokazima iz objedinjenih/meta-analitičkih i Cochraneovih pregleda, te
- gel na bazi escina kod varikoznih vena safene stadija 2–3 podržan poboljšanjem funkcionalne krajnje točke u randomiziranom placebo kontroliranom dvostruko slijepom ispitivanju [3, 8, 10].
Heparinoidna MPS krema ostaje podržana kod tromboflebitisa povezanog s infuzijom za brže povlačenje simptoma u usporedbi s placebom, dok opservacijski podaci podupiru heparinske gelove viših doza i kombinirane heparinske masti za poboljšanje simptoma u stvarnom svijetu uz niske prijavljene stope nuspojava u sažecima sigurnosti [1, 5, 6].
