Agentes tópicos são utilizados em flebologia primariamente para visar sintomas locais de superficial venous thrombosis/superficial thrombophlebitis (SVT), microangiopatia venosa associada a doença varicosa e cicatrização de úlceras venosas de perna como adjuvante aos cuidados baseados em compressão [1–4]. Na evidência aqui resumida, o sinal clínico mais forte para a melhoria dos sintomas em SVT é observado com géis de heparin tópicos (ex., 1000 IU/g e 2400 IU/g) versus placebo, com suporte adicional de comparações head-to-head contra cremes heparinoid e de dados de registos observacionais para combinações de heparin [3, 5, 6]. Para sintomas cutâneos de doença venosa crónica (CVD) em CEAP C2–C3, um creme de polysaccharide glycosaminoglycan plus hyaluronic acid (PSGAG+HA) mostrou melhorias em proxies de edema e sintomas relatados pelos doentes num estudo observacional prospetivo [7]. Para úlceras venosas de perna, sulodexide demonstrou evidência meta-analítica de melhores desfechos de cicatrização quando adicionado ao tratamento de feridas e à terapia compressiva [4, 8]. No geral, o conjunto de dados apoia um quadro prático no qual os tópicos são adjuvantes: preparações de heparin/heparinoid e NSAIDs tópicos para o controlo de sintomas de SVT, géis combinados direcionados à microcirculação para microangiopatia venosa e sulodexide como adjuvante de cicatrização em úlceras venosas [2–4].
Introdução
Os agentes tópicos avaliados de forma mais consistente na base de evidência fornecida abordam três domínios do cuidado venoso: (1) SVT/superficial thrombophlebitis, incluindo apresentações pós-escleroterapia, (2) microangiopatia associada a veias varicosas e sintomas relacionados, e (3) cicatrização de úlceras venosas de perna como adjuvante ao tratamento centrado na compressão [2, 4, 9]. No âmbito da CVD, hidratantes tópicos semelhantes a dispositivos e preparações de glycosaminoglycan foram avaliados em populações com doença venosa CEAP C2–C3 para manifestações cutâneas e sintomas associados, sem alterações esperadas na classe CEAP num curto período de acompanhamento [7, 9]. Para a doença varicosa, um gel à base de escin (escin + diethylaminosalicylate) foi testado de forma aleatorizada, controlada por placebo e em dupla ocultação em varizes da veia safena estadios 2–3, utilizando o tempo de enchimento venoso como um desfecho funcional [10].
Métodos
Este artigo é uma síntese narrativa focada, baseada estritamente nos excertos clínicos e mecanísticos fornecidos para produtos tópicos específicos utilizados em distúrbios venosos, incluindo heparinoids (mucopolysaccharide polysulfate), géis de heparin tópicos (1000–2400 IU/g), spray gel de heparin lipossomal, géis combinados de heparin/aescinate/phospholipid, creme PSGAG+HA, formulações de gel à base de escin, gel de diclofenac tópico e sulodexide em úlceras venosas [1, 4, 5, 9–11]. Os desenhos de estudo descritos nos excertos incluem ensaios clínicos aleatorizados controlados por placebo (incluindo desenhos em dupla ocultação), estudos comparativos, estudos observacionais prospetivos e resumos agregados/meta-analíticos em desfechos de cicatrização de úlceras venosas [1, 3, 4, 9, 10].
Classes farmacológicas
Heparinoids e géis de heparin
O creme heparinoid de mucopolysaccharide polysulfate (MPS) é descrito como sendo absorvido pela circulação após aplicação tópica e como tendo uma ação semelhante à heparin na coagulação sanguínea [1]. Mecanisticamente e clinicamente, o heparinoid (Hirudoid) é descrito como reduzindo a dor e a inflamação e como possuindo propriedades anticoagulantes e descongestionantes que aumentam o fluxo sanguíneo local e auxiliam na reabsorção do trombo, minimizando o edema [9, 11]. Para os géis tópicos de sodium heparin, o principal efeito em SVT não complicada é descrito como anti-inflamatório, e a heparin tópica é descrita como ajudando a minimizar a formação de coágulos localizados, incluindo em contextos pós-procedimento, tais como escleroterapia ou tratamento endovenoso a laser [9, 12].
Géis venosos combinados
O Essaven gel é descrito como uma formulação combinada contendo heparin 100 IU/g, aescinate 0.01 g/g e essential phospholipids 0.01 g/g [9]. O enquadramento mecanístico relatado associa os achados observados na microcirculação às propriedades anti-edematosas e venoativas da escina e aos efeitos dos essential phospholipids na agregação plaquetária e na viscosidade sanguínea/microcirculação [13].
Fitoterápicos e saponinas venoativas
A escina da horse chestnut é descrita como tendo formas distintas, com a -escin sendo oralmente ativa e a -escin topicamente ativa [14]. As ações farmacológicas da escina são descritas como incluindo efeitos anti-edematosos/anti-inflamatórios, efeitos no tónus venoso e proteção de lesões endoteliais hipóxicas [10]. As indicações clínicas para uma formulação de gel à base de escin são declaradas como incluindo edema localizado, lesões contusas, hematoma e tromboflebite superficial [10].
Hidratantes de glycosaminoglycan focados na pele
O creme Xioglican é descrito como uma formulação tópica composta primariamente por galactosaminoglycan polysulfate (PSGAG) e o sal de sódio de hyaluronic acid, com fortes propriedades hidrofílicas, hidratantes e suavizantes [7, 9]. Na população do estudo fornecido, foi avaliado na doença venosa CEAP C2–C3 e associado à estabilização ou redução de sinais e sintomas cutâneos relacionados com a doença venosa (incluindo edema, prurido, dor e inchaço) [9, 11].
Adjuvantes de cicatrização em úlceras venosas de perna
O sulodexide é relatado como um adjuvante eficaz ao tratamento de feridas e à terapia compressiva na gestão de úlceras venosas dentro de dois meses de uso [4]. Análises agregadas e uma revisão Cochrane citadas no conjunto de dados relatam melhores desfechos de cicatrização quando o sulodexide é adicionado ao cuidado convencional centrado na compressão [4, 8].
Agentes anti-inflamatórios de suporte
Em contextos de SVT/flebite, é relatada uma melhoria significativa na sintomatologia local com gel de diclofenac, juntamente com o Essaven gel no mesmo excerto narrativo [5]. Uma comparação aleatorizada descrita num excerto em língua espanhola avaliou diclofenac 1% tópico aplicado três vezes ao dia versus diclofenac 75 mg oral duas vezes ao dia e um controlo sem tratamento, indicando uma base de evidência para o uso de NSAID tópico em cenários de flebite superficial [15].
Síntese baseada em indicações
Doença venosa crónica e sintomas varicosos
Para a doença venosa CEAP C2–C3, o creme Xioglican foi estudado prospetivamente em doentes com CVD (n=30) e foi associado a reduções nas manifestações cutâneas e sintomas relacionados com a CVD, incluindo reduções estatisticamente significativas na circunferência da perna e métricas de edema local nos resultados extraídos [7]. Os desfechos relatados pelos doentes, incluindo ardor na pele, dor, dor/cansaço e qualidade de vida, também melhoraram significativamente no mesmo relatório [7]. O mesmo conjunto de dados observa que, como esperado, a classificação CEAP não se alterou durante o período de tratamento [7].
Para varizes da veia safena estadios 2–3, um estudo clínico aleatorizado, controlado por placebo e em dupla ocultação comparou gel de 1% escin + 5% diethylaminosalicylate versus placebo [10]. Após duas semanas, o tempo de enchimento venoso aumentou significativamente no grupo tratado com escin (de 10.2 para 24.4 segundos; ) enquanto diminuiu no grupo placebo, um padrão interpretado no excerto como restauro do tónus venoso [10].
Úlceras venosas de perna
Para úlceras venosas de perna, o sulodexide é descrito como um adjuvante eficaz ao tratamento de feridas e à terapia compressiva num período de dois meses [4]. Um excerto de análise agregada relata que o sulodexide foi associado a uma redução significativa da cicatrização incompleta, com razões de risco relatadas a um mês e três meses (incluindo RR 0.66 aos três meses com no resumo extraído) [4]. Um excerto de uma revisão Cochrane relata taxas combinadas de cicatrização completa de úlceras de 49.4% com tratamento convencional mais sulodexide versus 29.8% apenas com tratamento compressivo convencional (RR 1.66; 95% CI 1.30–2.12) [8].
Tromboflebite superficial e trombose venosa superficial
Para o creme heparinoid (MPS), um ensaio clínico aleatorizado, em dupla ocultação e controlado por placebo em tromboflebite por terapia de infusão relatou um tempo médio mais curto para o alívio dos sintomas/sinais locais com creme heparinoid (58 horas) versus placebo (126 horas), com uma diferença estatisticamente significativa no excerto [1]. No mesmo programa de ensaios, a radioatividade no local da tromboflebite (fibrinogénio marcado com 125I) desapareceu significativamente mais depressa com o tratamento com heparinoid do que com placebo (P<0.001), e o excerto relata que as alterações nos sintomas seguiram de perto as alterações na radioatividade [1, 16].
Para o gel de heparin tópico 1000 IU/g, uma análise por intenção de tratar num ensaio aleatorizado, em dupla ocultação e controlado por placebo relatou maior cicatrização do que o placebo (34.4% vs 21.5%; ), com uma vantagem relativa de 1.69 (95% CI: 1.03–2.78) e um NNT de 6 para atingir a cicatrização clínica nos resultados extraídos [3]. Um resumo de evidência separado afirma que o gel de heparin 1000 IU/g (incluindo produtos referenciados como Lioton 1000 gel e Menaven 1000 gel) foi mais eficaz do que o placebo na redução de sinais e sintomas de tromboflebite superficial [17]. Num estudo descrito como envolvendo 32 doentes com tromboflebite superficial (incluindo complicações pós-escleroterapia), o gel de heparin 1000 IU/g aplicado durante quatro semanas foi associado a melhorias em relação ao baseline na induração, dor, inchaço e função do membro no resumo extraído [9].
Para heparin tópica de dose mais elevada (2400 IU/g), foi realizado um estudo não intervencional para abordar a falta de dados sobre gel de heparin não lipossomal nesta dose, e a gravidade dos sintomas diminuiu significativamente após 14 dias no resumo extraído [5]. Os resultados extraídos relatam redução da intensidade da dor em 95.7% dos doentes e melhorias na vermelhidão venosa (88.4%) e edema (92.8%) após 14 dias [5]. Para uma formulação de gel de heparin lipossomal a 2400 IU/g (LipoHep Forte), um excerto de comparação clínica relata que foi tão eficaz quanto a heparin de baixo peso molecular subcutânea no alívio dos sintomas locais de trombose venosa superficial [17].
A evidência head-to-head resumida no conjunto de dados indica que o gel de sodium heparin (1000 IU/g) foi superior aos cremes heparinoid no alívio da dor nas pernas, inchaço e pesantez no resumo comparativo citado [5]. Um gel combinado de heparin/aescinate/phospholipid (Essaven) também é descrito em contexto comparativo, com ambos os tratamentos melhorando o edema, dor, eritema, hematoma e pesantez, mas com diferenças entre tratamentos não estatisticamente significativas no excerto [9].
Para uma pomada de heparin + benzyl nicotinate (Thrombophob), a descrição mecanística no excerto afirma que a heparin se liga à antitrombina III para desativar a trombina e o fator Xa, enquanto o benzyl nicotinate induz vasodilatação e aumenta a absorção local de heparin, e juntos dilatam os vasos e dissolvem ou impedem a formação de coágulos [18]. Num registo observacional multicêntrico (n=2002) tratado por aproximadamente sete dias, o grau de flebite, o comprimento da lesão, a dor VAS e a sensibilidade VAS diminuíram significativamente ao dia 3 e dia 7 nos desfechos extraídos, e a eficácia global foi classificada como excelente em 72% e boa em 23% [6].
O gel de diclofenac tópico também está associado a uma melhoria significativa na sintomatologia local no cenário de SVT/flebite no resumo extraído, e o conjunto de dados inclui uma comparação aleatorizada que avaliou diclofenac 1% tópico três vezes ao dia versus diclofenac oral e controlo sem tratamento em 40 doentes por grupo [5, 15].
Cuidados pós-procedimento e equimoses
Dentro da evidência fornecida, a tromboflebite superficial pós-escleroterapia está explicitamente incluída na população estudada para o gel de heparin tópico 1000 IU/g num estudo de 32 doentes que incluiu complicações após a escleroterapia [9]. A rotulagem regulamentar do Lioton Gel afirma que este é indicado como tratamento de suporte em condições de inchaço agudo após lesões contusas (contusões ou lesões desportivas) e em afeções venosas superficiais quando a compressão não é possível, apoiando o seu uso em cenários de inchaço/contusão e em condições venosas onde a compressão não pode ser aplicada [19]. Num excerto focado na escina, o hematoma é listado entre as indicações clínicas para uma formulação de gel à base de escin, a par do edema localizado e da tromboflebite superficial [10].
Qualidade da evidência comparativa
Ao longo do conjunto de dados, a validade interna mais elevada é representada por estudos aleatorizados, controlados por placebo e em dupla ocultação para o creme heparinoid (MPS) em tromboflebite por terapia de infusão e para o gel de escin em varizes da veia safena estadios 2–3 [1, 10]. A heparin tópica 1000 IU/g é apoiada por evidência de ensaios aleatorizados, em dupla ocultação e controlados por placebo que relatam desfechos de cicatrização superiores e uma estimativa de NNT, fornecendo outro sinal de grau elevado dentro deste domínio tópico [3]. Para úlceras venosas de perna, o sulodexide é apoiado por desfechos agregados/meta-analíticos e um excerto de revisão Cochrane que relata melhores taxas de cicatrização completa quando adicionado ao cuidado compressivo convencional [4, 8]. Em contraste, várias opções tópicas em SVT são apoiadas primariamente por evidência observacional/não intervencional (ex., melhoria dos sintomas com heparin 2400 IU/g ao longo de 14 dias; desfechos do registo Thrombophob ao longo de aproximadamente sete dias), o que reforça a plausibilidade no mundo real, mas não estabelece eficácia controlada por placebo por si só [5, 6].
Para auxiliar na interpretação clínica, a tabela abaixo resume os principais candidatos tópicos neste conjunto de dados e os casos de uso com melhor suporte.
Segurança e tolerabilidade
Para o heparinoid MPS (Hirudoid), os eventos adversos são descritos como raros e tipicamente limitados a reações locais leves, como prurido ou irritação no excerto da revisão, e o uso tópico é enquadrado como tendo uma incidência de efeitos secundários menor do que a LMWH sistémica [9]. Num excerto comparativo entre o gel de sodium heparin tópico e os cremes heparinoid, não foram observadas reações cutâneas adversas em nenhum dos grupos de tratamento, e nenhum dos produtos afetou os parâmetros de coagulação sistémica, apoiando a segurança localizada nesse contexto [2]. No grande registo observacional da pomada de heparin + benzyl nicotinate, muito poucos participantes experienciaram eventos adversos (0.25% no dia 3 e 0.05% no dia 7) nos resultados de segurança extraídos [6]. Para a evidência comparativa do gel de heparin tópico 2400 IU/g resumida no conjunto de dados, não foram observadas reações adversas significativas no grupo do gel de heparin lipossomal, enquanto uma reação alérgica grave foi observada no grupo LMWH na declaração comparativa extraída [5].
Recomendações práticas
O termo "melhor" é interpretado aqui como "melhor apoiado pelos excertos de evidência fornecidos", com recomendações alinhadas aos desfechos clínicos realmente relatados (alívio de sintomas, medidas funcionais e desfechos adjuvantes de cicatrização de úlceras) [3, 8, 10]. Na prática, a seleção é impulsionada pela indicação e pelo nível de evidência disponível para essa indicação no conjunto de dados [3, 4].
Para alívio de sintomas de SVT/tromboflebite superficial
O gel de heparin tópico 1000 IU/g possui evidência de RCT controlado por placebo que demonstra cicatrização superior versus placebo e um NNT quantificado, e os resumos comparativos indicam que pode superar os cremes heparinoid na dor, inchaço e pesantez [3, 5]. Para doentes com SVT geridos com dose mais elevada de heparin tópica 2400 IU/g, a evidência observacional apoia a melhoria na dor, vermelhidão e edema ao longo de 14 dias, e o gel de heparin lipossomal a 2400 IU/g possui evidência comparativa que sugere um alívio de sintomas comparável à LMWH subcutânea na declaração extraída [5, 17]. Para tromboflebite relacionada com infusão, o creme heparinoid MPS possui evidência de ensaio aleatorizado controlado por placebo para uma resolução mais rápida dos sintomas e declínio mais rápido da radioatividade relacionada com a fibrina no local da tromboflebite [1].
Para sintomas cutâneos de CVD em CEAP C2–C3
O PSGAG+HA (Xioglican) é apoiado por evidência observacional prospetiva que mostra reduções na circunferência da perna/edema local e melhorias nos sintomas e na QoL, sem alteração na classe CEAP durante o período de tratamento [7]. Para o comprometimento funcional varicoso em varizes da veia safena estadios 2–3, o gel de escin + DEAS possui evidência aleatorizada, controlada por placebo e em dupla ocultação para a melhoria do tempo de enchimento venoso após duas semanas [10].
Para úlceras venosas de perna
O sulodexide possui evidência de análise agregada/meta-analítica e de excertos de revisão Cochrane que apoiam melhores desfechos de cicatrização quando adicionado ao tratamento de feridas e terapia compressiva, tornando-o o adjuvante "melhor apoiado" para a cicatrização de úlceras dentro deste conjunto de dados [4, 8].
Para controlo de sintomas inflamatórios locais em contextos de flebite superficial/SVT
O gel de diclofenac é apoiado por um excerto que observa uma melhoria significativa na sintomatologia local e por uma descrição de ensaio que compara diclofenac 1% tópico com diclofenac oral e um controlo sem tratamento [5, 15].
Limitações e lacunas na investigação
Os excertos de evidência incluem o reconhecimento explícito de uma falta prévia de dados para gel de heparin não lipossomal a 2400 IU/g, o que motivou um estudo observacional subsequente, indicando que existem lacunas de evidência específicas para doses e formulações, mesmo dentro das categorias de heparin tópica amplamente utilizadas [5]. Vários domínios clinicamente relevantes solicitados na prática geral de flebologia (ex., hiperpigmentação pós-escleroterapia e "matting", ou declarações de posicionamento em diretrizes) não são diretamente apoiados pelo conjunto de citações fornecido, além da inclusão de SVT pós-escleroterapia numa população de estudo de gel de heparin e declarações gerais de indicação de produtos para inchaço/contusões e afeções venosas quando a compressão não é possível [9, 19].
Conclusão
Dentro da base de evidência fornecida, as abordagens tópicas com maior suporte de evidência em flebologia são:
- géis de heparin tópicos (1000 IU/g) para SVT/tromboflebite superficial com evidência de RCT controlado por placebo incluindo uma estimativa de NNT,
- sulodexide como adjuvante ao tratamento de feridas e compressão para cicatrização de úlceras venosas de perna, apoiado por evidência de análise agregada/meta-analítica e excerto de revisão Cochrane, e
- gel à base de escin em varizes da safena estadios 2–3 apoiado por melhoria de desfecho funcional em estudo aleatorizado, controlado por placebo e em dupla ocultação [3, 8, 10].
O creme heparinoid MPS continua apoiado em tromboflebite relacionada com infusão para uma resolução mais rápida dos sintomas em comparação com o placebo, enquanto dados observacionais apoiam géis de heparin de dose mais elevada e pomadas combinadas de heparin para melhoria de sintomas no mundo real, com baixas taxas de eventos adversos relatadas nos resumos de segurança extraídos [1, 5, 6].
