Topikal ajanlar flebolojide öncelikle yüzeyel venöz tromboz/yüzeyel tromboflebitin (SVT) lokal semptomlarını, varis hastalığı ile ilişkili venöz mikroanjiopatiyi ve kompresyon temelli bakıma ek olarak venöz bacak ülseri iyileşmesini hedeflemek amacıyla kullanılır[1–4]. Burada özetlenen kanıtlarda, SVT'de semptom iyileşmesi için en güçlü klinik sinyal, plaseboya karşı topikal heparin jelleri (örneğin 1000 IU/g ve 2400 IU/g) ile görülmektedir; ayrıca heparinoid kremlerle yapılan baş başa karşılaştırmalardan ve heparin kombinasyonları için gözlemsel kayıt verilerinden ek destek sağlanmaktadır[3, 5, 6]. CEAP C2–C3 evresindeki kronik venöz hastalık (CVD) cilt semptomları için, bir prospektif gözlemsel çalışmada galactosaminoglycan polysulfate plus hyaluronic acid (PSGAG+HA) kremi, ödem göstergelerinde ve hasta tarafından bildirilen semptomlarda iyileşme göstermiştir[7]. Venöz bacak ülserleri için sulodexide, yara bakımı ve kompresyon tedavisine eklendiğinde iyileşme sonuçlarının arttığına dair meta-analitik kanıtlar sergilemiştir[4, 8]. Genel olarak veri seti, topikal ajanların yardımcı tedavi olduğu bir uygulama çerçevesini desteklemektedir: SVT semptom kontrolü için heparin/heparinoid preparatları ve topikal NSAID'ler, venöz mikroanjiopati için mikrosirkülasyon odaklı kombinasyon jelleri ve venöz ülserlerde iyileşmeye yardımcı olarak sulodexide[2–4].
Giriş
Sağlanan kanıt tabanında en tutarlı şekilde değerlendirilen topikal ajanlar üç venöz bakım alanını ele almaktadır: (1) Skleroterapi sonrası tablolar dahil SVT/yüzeyel tromboflebit, (2) varisli damarlarla ilişkili mikroanjiopati ve ilgili semptomlar ve (3) kompresyon odaklı yönetime yardımcı olarak venöz bacak ülseri iyileşmesi[2, 4, 9]. CVD kapsamında, kısa süreli takipte CEAP sınıfında beklenen değişiklikler olmaksızın, cilt belirtileri ve ilişkili semptomlar için CEAP C2–C3 venöz hastalık popülasyonlarında topikal cihaz benzeri nemlendiriciler ve glycosaminoglycan preparatları değerlendirilmiştir[7, 9]. Varikoz hastalığı için, fonksiyonel bir sonlanım noktası olarak venöz dolum süresi kullanılarak evre 2–3 safen ven varislerinde randomize, plasebo kontrollü, çift kör bir yöntemle escin bazlı bir jel (escin + diethylaminosalicylate) test edilmiştir[10].
Yöntemler
Bu makale, heparinoids (mucopolysaccharide polysulfate), topikal heparin jelleri (1000–2400 IU/g), lipozomal heparin sprey jel, kombinasyon heparin/aescinate/fosfolipid jelleri, PSGAG+HA krem, escin bazlı jel formülasyonları, topikal diclofenac jel ve venöz ülserlerde sulodexide dahil olmak üzere venöz bozukluklarda kullanılan spesifik topikal ürünler için sağlanan klinik ve mekanistik alıntılara dayanan odaklanmış bir anlatı sentezidir[1, 4, 5, 9–11]. Alıntılarda açıklanan çalışma tasarımları arasında randomize plasebo kontrollü çalışmalar (çift kör tasarımlar dahil), karşılaştırmalı çalışmalar, prospektif gözlemsel çalışmalar ve venöz ülser iyileşme sonuçlarında havuzlanmış/meta-analitik özetler yer almaktadır[1, 3, 4, 9, 10].
Farmakolojik sınıflar
Heparinoidler ve heparin jelleri
Mucopolysaccharide polysulfate (MPS) heparinoid kremin, topikal uygulamadan sonra dolaşıma emildiği ve kan pıhtılaşması üzerinde heparin benzeri bir etkiye sahip olduğu tarif edilmektedir[1]. Mekanistik ve klinik olarak heparinoid (Hirudoid), ağrı ve inflamasyonu azaltan, lokal kan akışını artıran ve ödemi minimize ederken trombüs reabsorpsiyonuna yardımcı olan antikoagülan ve dekonjestan özelliklere sahip olarak tanımlanmaktadır[9, 11]. Topikal sodyum heparin jelleri için, komplike olmayan SVT'deki temel etkinin anti-inflamatuar olduğu ve topikal heparin'in, skleroterapi veya endovenöz lazer tedavisi gibi prosedür sonrası durumlar dahil olmak üzere lokalize pıhtı oluşumunu minimize etmeye yardımcı olduğu belirtilmektedir[9, 12].
Kombinasyon venöz jelleri
Essaven jel, heparin 100 IU/g, aescinate 0.01 g/g ve esansiyel fosfolipidler 0.01 g/g içeren bir kombinasyon formülasyonu olarak tanımlanmaktadır[9]. Rapor edilen mekanistik çerçeve, gözlemlenen mikrosirkülasyon bulgularını aescin'in anti-ödem ve venoaktif özelliklerine ve esansiyel fosfolipidlerin trombosit agregasyonu ve kan viskozitesi/mikrosirkülasyon üzerindeki etkilerine bağlamaktadır[13].
Fitoterapötikler ve venoaktif saponinler
At kestanesinden elde edilen escin'in farklı formları olduğu, α-escin'in oral olarak aktif, β-escin'in ise topikal olarak aktif olduğu belirtilmektedir[14]. Escin'in farmakolojik etkileri arasında anti-ödematöz/anti-inflamatuar etkiler, venöz tonus üzerindeki etkiler ve hipoksik endotelyal hasarın korunması yer almaktadır[10]. Escin bazlı bir jel formülasyonu için klinik endikasyonların lokalize ödem, künt lezyonlar, hematom ve yüzeyel tromboflebiti içerdiği ifade edilmektedir[10].
Cilt odaklı glycosaminoglycan nemlendiriciler
Xioglican krem, temel olarak galactosaminoglycan polysulfate (PSGAG) ve hyaluronic acid'in sodyum tuzundan oluşan, güçlü hidrofilik, nemlendirici ve yatıştırıcı özelliklere sahip topikal bir formülasyon olarak tanımlanmaktadır[7, 9]. Sağlanan çalışma popülasyonunda, CEAP C2–C3 venöz hastalıkta değerlendirilmiş ve venöz hastalıkla ilişkili cilt belirti ve semptomlarının (ödem, kaşıntı, ağrı ve şişlik dahil) stabilizasyonu veya azaltılması ile ilişkilendirilmiştir[9, 11].
Venöz bacak ülserlerinde yara iyileşmesi yardımcıları
Sulodexide'in, iki aylık kullanım süresi içinde venöz ülser yönetiminde yara bakımı ve kompresyon tedavisine etkili bir yardımcı olduğu bildirilmektedir[4]. Veri setinde alıntılanan havuzlanmış analizler ve bir Cochrane incelemesi, sulodexide konvansiyonel kompresyon odaklı bakıma eklendiğinde iyileşme sonuçlarının arttığını bildirmektedir[4, 8].
Destekleyici anti-inflamatuar ajanlar
SVT/flebit bağlamında, diclofenac jel ile lokal semptomatolojide önemli bir iyileşme bildirildiği, aynı anlatı alıntısında Essaven jel ile birlikte belirtilmektedir[5]. İspanyolca alıntıda açıklanan randomize bir karşılaştırma, günde üç kez uygulanan topikal diclofenac %1 ile günde iki kez oral diclofenac 75 mg ve tedavisiz kontrol grubunu değerlendirmiş; bu da yüzeyel flebit durumlarında topikal NSAID kullanımı için bir kanıt tabanına işaret etmiştir[15].
Endikasyon bazlı sentez
Kronik venöz hastalık ve varis semptomları
CEAP C2–C3 venöz hastalık için Xioglican krem, CVD'li hastalarda (n=30) prospektif olarak incelenmiş ve alıntılanan sonuçlarda bacak çevresi ve lokal ödem metriklerinde istatistiksel olarak anlamlı azalmalar dahil olmak üzere CVD ile ilişkili cilt belirtileri ve semptomlarında azalmalarla ilişkilendirilmiştir[7]. Aynı raporda cilt yanması, ağrı, sızlama/yorgunluk ve yaşam kalitesi (QoL) dahil olmak üzere hasta tarafından bildirilen sonuçlar da önemli ölçüde iyileşmiştir[7]. Aynı veri seti, beklendiği gibi, tedavi süresi boyunca CEAP sınıflandırmasının değişmediğini kaydetmektedir[7].
Evre 2–3 safen ven varisleri için randomize, plasebo kontrollü, çift kör bir klinik çalışma, %1 escin + %5 diethylaminosalicylate jel ile plaseboyu karşılaştırmıştır[10]. İki hafta sonra, plasebo grubunda azalırken escin ile tedavi edilen grupta venöz dolum süresi anlamlı şekilde artmış (10.2'den 24.4 saniyeye); bu model alıntıda venöz tonusun geri kazanılması olarak yorumlanmıştır[10].
Venöz bacak ülserleri
Venöz bacak ülserleri için sulodexide, iki ay içinde yara bakımı ve kompresyon tedavisine etkili bir yardımcı olarak tanımlanmaktadır[4]. Havuzlanmış bir analiz alıntısı, sulodexide'in tamamlanmamış iyileşmede önemli bir azalma ile ilişkili olduğunu, risk oranlarının bir ay ve üç ayda bildirildiğini (alıntılanan özette üç ayda RR 0.66 dahil) bildirmektedir[4]. Bir Cochrane incelemesi alıntısı, sadece konvansiyonel kompresyon tedavisi ile %29.8 olan tam ülser iyileşme oranlarına kıyasla, konvansiyonel tedavi artı sulodexide ile %49.4'lük bir kombine tam iyileşme oranı bildirmektedir (RR 1.66; %95 CI 1.30–2.12)[8].
Yüzeyel tromboflebit ve yüzeyel venöz tromboz
Heparinoid (MPS) krem için, infüzyon tedavisi tromboflebitinde yapılan randomize çift kör plasebo kontrollü bir çalışma, heparinoid krem ile lokal semptomların/belirtilerin hafiflemesine kadar geçen ortalama sürenin plaseboya (126 saat) kıyasla daha kısa (58 saat) olduğunu ve alıntıda istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunduğunu bildirmiştir[1]. Aynı çalışma programında, tromboflebit bölgesindeki radyoaktivite (125I-etiketli fibrinogen) heparinoid tedavisi ile plaseboya göre anlamlı derecede daha hızlı kaybolmuş (P<0.001) ve alıntı, semptom değişikliklerinin radyoaktivite değişikliklerini yakından takip ettiğini bildirmiştir[1, 16].
Topikal heparin jel 1000 IU/g için, randomize çift kör plasebo kontrollü bir çalışmadaki tedavi amaçlı (ITT) analiz, alıntılanan sonuçlarda %1.69'luk ( %95 CI: 1.03–2.78) bir rölatif avantaj ve klinik iyileşme sağlamak için 6'lık bir NNT ile plasebodan daha fazla iyileşme (%34.4'e karşı %21.5) bildirmiştir[3]. Ayrı bir kanıt özeti, heparin jel 1000 IU/g'nin (Lioton 1000 jel ve Menaven 1000 jel olarak atıfta bulunulan ürünler dahil), yüzeyel tromboflebit belirti ve semptomlarını azaltmada plasebodan daha etkili olduğunu belirtmektedir[17]. Yüzeyel tromboflebiti (skleroterapi sonrası komplikasyonlar dahil) olan 32 hastayı içeren bir çalışmada, dört hafta boyunca uygulanan heparin jel 1000 IU/g, alıntılanan özette endürasyon, ağrı, şişlik ve uzuv fonksiyonunda başlangıca göre iyileşmelerle ilişkilendirilmiştir[9].
Daha yüksek dozlu topikal heparin (2400 IU/g) için, bu dozdaki lipozomal olmayan heparin jel hakkındaki veri eksikliğini gidermek amacıyla müdahalesiz bir çalışma yapılmış ve alıntılanan özette semptom şiddeti 14 gün sonra anlamlı ölçüde azalmıştır[5]. Alıntılanan sonuçlar, 14 gün sonra hastaların %95.7'sinde ağrı yoğunluğunun azaldığını, venöz kızarıklık (%88.4) ve ödemde (%92.8) iyileşme olduğunu bildirmektedir[5]. 2400 IU/g dozundaki bir lipozomal heparin jel formülasyonu (LipoHep Forte) için, bir klinik karşılaştırma alıntısı, yüzeyel venöz trombozun lokal semptomlarını hafifletmede subkütan düşük moleküler ağırlıklı heparin (LMWH) kadar etkili olduğunu bildirmektedir[17].
Veri setinde özetlenen baş başa kanıtlar, atıfta bulunulan karşılaştırmalı özette sodyum heparin jel'in (1000 IU/g) bacak ağrısı, şişlik ve ağırlık hissini hafifletmede heparinoid kremlerden üstün olduğunu göstermektedir[5]. Bir kombinasyon heparin/aescinate/fosfolipid jel (Essaven) de karşılaştırmalı bağlamda tanımlanmış; her iki tedavi de ödem, ağrı, eritem, hematom ve ağırlık hissini iyileştirmiş, ancak alıntıda tedaviler arasındaki farklar istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır[9].
Bir heparin + benzyl nicotinate merhem (Thrombophob) için, alıntıdaki mekanistik açıklama, heparin'in thrombin ve factor Xa'yı devre dışı bırakmak için antithrombin III'e bağlandığını, benzyl nicotinate'in ise vazodilatasyon indükleyerek heparin'in lokal emilimini artırdığını ve birlikte damarları genişletip pıhtıların oluşmasını durdurduğunu veya çözdüğünü belirtmektedir[18]. Yaklaşık yedi gün boyunca tedavi edilen çok merkezli bir gözlemsel kayıtta (n=2002), alıntılanan sonuçlarda flebit evresi, lezyon uzunluğu, ağrı VAS ve hassasiyet VAS değerlerinin tümü 3. ve 7. günlerde anlamlı şekilde azalmış ve genel etkinlik %72 oranında mükemmel, %23 oranında iyi olarak derecelendirilmiştir[6].
Topikal diclofenac jel de alıntılanan özette SVT/flebit ortamında lokal semptomatolojide önemli iyileşme ile ilişkilendirilmiş ve veri seti, grup başına 40 hastada günde üç kez topikal diclofenac %1 ile oral diclofenac ve tedavisiz kontrol grubunu değerlendiren randomize bir karşılaştırmayı içermektedir[5, 15].
Prosedür sonrası bakım ve morarma
Sağlanan kanıtlar dahilinde, skleroterapi sonrası yüzeyel tromboflebit, skleroterapi sonrası komplikasyonları içeren 32 hastalık bir çalışmada topikal heparin jel 1000 IU/g için çalışılan popülasyona açıkça dahil edilmiştir[9]. Lioton Gel için ruhsatlı etiket bilgileri, künt yaralanmalardan (kontüzyonlar veya spor yaralanmaları) sonraki akut şişlik durumlarında ve kompresyonun mümkün olmadığı yüzeyel venöz etkilenmelerde destekleyici tedavi olarak endike olduğunu belirterek; şişlik/kontüzyon senaryolarında ve kompresyonun uygulanamadığı venöz durumlarda kullanımını desteklemektedir[19]. Escin odaklı bir alıntıda hematom, lokalize ödem ve yüzeyel tromboflebitin yanı sıra escin bazlı bir jel formülasyonu için klinik endikasyonlar arasında listelenmiştir[10].
Karşılaştırmalı kanıt kalitesi
Veri seti genelinde, en yüksek iç geçerlilik, infüzyon tedavisi tromboflebitinde heparinoid (MPS) krem ve evre 2–3 safen ven varislerinde escin jel için yapılan randomize plasebo kontrollü ve çift kör çalışmalarla temsil edilmektedir[1, 10]. Topikal heparin 1000 IU/g, üstün iyileşme sonuçları ve bir NNT tahmini bildiren randomize çift kör plasebo kontrollü çalışma kanıtlarıyla desteklenmekte ve bu topikal alanda bir başka yüksek dereceli sinyal sağlamaktadır[3]. Venöz bacak ülserleri için sulodexide, konvansiyonel kompresyon bakımına eklendiğinde tam iyileşme oranlarının arttığını bildiren havuzlanmış/meta-analitik sonuçlar ve bir Cochrane incelemesi alıntısı ile desteklenmektedir[4, 8]. Buna karşılık, SVT'deki birkaç topikal seçenek öncelikle gözlemsel/müdahalesiz kanıtlarla desteklenmektedir (örneğin 14 gün boyunca heparin 2400 IU/g semptom iyileşmesi; yaklaşık yedi gün boyunca Thrombophob kayıt sonuçları); bu durum gerçek dünya makuliyetini güçlendirmekte ancak tek başına plasebo kontrollü etkinliği kanıtlamamaktadır[5, 6].
Klinik yoruma yardımcı olmak amacıyla, aşağıdaki tablo bu veri setindeki ana topikal adayları ve en iyi desteklenen kullanım durumlarını özetlemektedir.
Güvenlik ve tolerabilite
Heparinoid MPS (Hirudoid) için, inceleme alıntısında advers olaylar nadir ve genellikle kaşıntı veya tahriş gibi hafif lokal reaksiyonlarla sınırlı olarak tanımlanmış; topikal kullanımın sistemik LMWH'den daha düşük yan etki insidansına sahip olduğu belirtilmiştir[9]. Topikal sodyum heparin jel ile heparinoid kremler arasındaki karşılaştırmalı bir alıntıda, her iki tedavi grubunda da hiçbir advers cilt reaksiyonu kaydedilmemiş ve hiçbir ürün sistemik koagülasyon parametrelerini etkilememiş, bu da o bağlamda lokalize güvenliği desteklemiştir[2]. Heparin + benzyl nicotinate merhemin büyük gözlemsel kaydında, alıntılanan güvenlik sonuçlarında çok az katılımcı advers olay yaşamıştır (3. günde %0.25 ve 7. günde %0.05)[6]. Veri setinde özetlenen topikal heparin jel 2400 IU/g karşılaştırmalı kanıtları için, lipozomal heparin jel grubunda hiçbir önemli advers reaksiyon gözlemlenmezken, alıntılanan karşılaştırmalı ifadede LMWH grubunda bir ciddi alerjik reaksiyon gözlemlenmiştir[5].
Pratik öneriler
"En iyi" terimi burada, gerçekte rapor edilen klinik sonlanım noktalarıyla (semptom giderme, fonksiyonel ölçümler ve ülser iyileşmesi yardımcı sonuçları) uyumlu önerilerle birlikte "sağlanan kanıt alıntılarıyla en iyi desteklenen" olarak yorumlanmıştır[3, 8, 10]. Uygulamada, seçim endikasyona ve veri setinde o endikasyon için mevcut olan kanıt düzeyine göre yönlendirilir[3, 4].
SVT/yüzeyel tromboflebit semptom giderimi için
Topikal heparin jel 1000 IU/g, plaseboya kıyasla üstün iyileşme gösteren plasebo kontrollü RCT kanıtına ve nicelleştirilmiş bir NNT'ye sahiptir ve karşılaştırmalı özetler ağrı, şişlik ve ağırlık hissi için heparinoid kremlerden daha iyi performans gösterebileceğini göstermektedir[3, 5]. Daha yüksek dozlu topikal heparin 2400 IU/g ile yönetilen SVT hastaları için, gözlemsel kanıtlar 14 gün boyunca ağrı, kızarıklık ve ödemde iyileşmeyi desteklemekte ve lipozomal 2400 IU/g heparin jel, alıntılanan ifadede subkütan LMWH'ye benzer semptom giderimi öneren karşılaştırmalı kanıtlara sahiptir[5, 17]. İnfüzyonla ilişkili tromboflebit için, heparinoid MPS krem, daha hızlı semptom çözünürlüğü ve tromboflebit bölgesinde fibrinle ilişkili radyoaktivitede daha hızlı düşüş için randomize plasebo kontrollü çalışma kanıtına sahiptir[1].
CEAP C2–C3'teki CVD cilt semptomları için
PSGAG+HA (Xioglican), bacak çevresi/lokal ödemde azalma ve semptomlarda ve QoL'de iyileşme gösteren, tedavi süresi boyunca CEAP sınıfında değişiklik olmayan prospektif gözlemsel kanıtlarla desteklenmektedir[7]. Evre 2–3 safen ven varislerindeki varikoz fonksiyonel bozukluk için, escin + DEAS jel, iki hafta sonra iyileşmiş venöz dolum süresi için randomize plasebo kontrollü çift kör kanıta sahiptir[10].
Venöz bacak ülserleri için
Sulodexide, yara bakımı ve kompresyon tedavisine eklendiğinde iyileşme sonuçlarının arttığını destekleyen havuzlanmış/meta-analitik ve Cochrane incelemesi alıntı kanıtlarına sahiptir ve bu da onu bu veri seti içinde ülser iyileşmesi için "en iyi desteklenen" yardımcı yapmaktadır[4, 8].
Yüzeyel flebit/SVT bağlamlarında lokal inflamatuar semptom kontrolü için
Diclofenac jel, lokal semptomatolojide önemli iyileşme kaydeden bir alıntı ve topikal diclofenac %1'i oral diclofenac ve tedavisiz kontrol grubuyla karşılaştıran bir çalışma açıklaması ile desteklenmektedir[5, 15].
Sınırlamalar ve araştırma boşlukları
Kanıt alıntıları, daha sonraki bir gözlemsel çalışmayı motive eden 2400 IU/g'daki lipozomal olmayan heparin jel için daha önceki veri eksikliğinin açıkça kabul edilmesini içermekte ve bu durum, yaygın olarak kullanılan topikal heparin kategorilerinde bile doza ve formülasyona özgü kanıt boşluklarının var olduğunu göstermektedir[5]. Geniş fleboloji uygulamasında talep edilen birkaç klinik olarak ilgili alan (örneğin skleroterapi sonrası hiperpigmentasyon ve "matting" veya kılavuz konumlandırma beyanları), skleroterapi sonrası SVT'nin bir heparin jel çalışma popülasyonuna dahil edilmesi ve kompresyonun mümkün olmadığı durumlarda şişlik/kontüzyonlar ve venöz etkilenmeler için genel ürün endikasyon beyanları dışında sağlanan alıntı seti tarafından doğrudan desteklenmemektedir[9, 19].
Sonuç
Sağlanan kanıt tabanı dahilinde, flebolojide kanıta en dayalı topikal yaklaşımlar şunlardır:
- NNT tahmini dahil plasebo kontrollü RCT kanıtı ile SVT/yüzeyel tromboflebit için topikal heparin jelleri (1000 IU/g),
- havuzlanmış/meta-analitik ve Cochrane incelemesi alıntı kanıtlarıyla desteklenen venöz bacak ülseri iyileşmesi için yara bakımı ve kompresyona yardımcı olarak sulodexide ve
- randomize plasebo kontrollü çift kör fonksiyonel sonlanım noktası iyileşmesi ile desteklenen evre 2–3 safen varislerinde escin bazlı jel[3, 8, 10].
Heparinoid MPS krem, plaseboya kıyasla daha hızlı semptom çözünürlüğü için infüzyonla ilişkili tromboflebitte desteklenmeye devam ederken, gözlemsel veriler alıntılanan güvenlik özetlerinde düşük bildirilen advers olay oranları ile gerçek dünya semptom iyileşmesi için daha yüksek dozlu heparin jellerini ve kombinasyon heparin merhemlerini desteklemektedir[1, 5, 6].
