Paikallisia aineita käytetään flebologiassa ensisijaisesti kohdistumaan pinnallisen laskimotukoksen / pinnallisen tromboflebiitin (SVT) paikallisiin oireisiin, suonikohjutautiin liittyvään laskimoperäiseen mikroangiopatiaan sekä laskimoperäisten säärihaavojen paranemiseen kompressiohoidon liitännäisenä[1–4]. Tässä tiivistetyssä näytössä vahvin kliininen vaste SVT:n oireiden lievittämisessä havaitaan paikallisilla hepariinigeeleillä (esim. 1000 IU/g ja 2400 IU/g) verrattuna lumelääkkeeseen. Lisänäyttöä saadaan suorista vertailuista heparinoidivoiteisiin sekä havainnointirekisterien tiedoista hepariiniyhdistelmien osalta[3, 5, 6]. Kroonisen laskimoiden vajaatoiminnan (CVD) iho-oireissa CEAP-luokissa C2–C3 polysakkaridigliykosaminoglykaani plus hyaluronihappo (PSGAG+HA) -voide osoitti parannusta turvotusta kuvaavissa muuttujissa ja potilaiden raportoimissa oireissa prospektiivisessa havainnointitutkimuksessa[7]. Laskimoperäisten säärihaavojen osalta sulodexide osoitti metaanalyyttistä näyttöä paranemistulosten paranemisesta, kun se lisättiin haavanhoitoon ja kompressiohoitoon[4, 8]. Kokonaisuutena aineisto tukee hoitokäytäntöä, jossa paikallishoidot toimivat liitännäishoitoina: hepariini/heparinoidivalmisteet ja paikalliset NSAID-lääkkeet SVT-oireiden hallintaan, mikroverenkiertoon kohdistuvat yhdistelmägeelit laskimoperäiseen mikroangiopatiaan ja sulodexide paranemista edistävänä liitännäishoitona laskimoperäisissä säärihaavoissa[2–4].
Johdanto
Paikalliset aineet, joita on arvioitu johdonmukaisimmin annetussa näyttöpohjassa, kohdistuvat kolmeen laskimohoidon osa-alueeseen: (1) SVT / pinnallinen tromboflebiitti mukaan lukien skleroterapian jälkeiset tilat, (2) suonikohjuihin liittyvä mikroangiopatia ja siihen liittyvät oireet sekä (3) laskimoperäisten säärihaavojen paraneminen kompressiohoidon liitännäisenä[2, 4, 9]. CVD:n osalta paikallisia, lääkinnällisten laitteiden kaltaisia kosteusvoiteita ja glykosaminoglykaanivalmisteita on arvioitu CEAP C2–C3 -laskimotautipopulaatioissa iho-oireiden ja niihin liittyvien oireiden osalta ilman odotettuja muutoksia CEAP-luokassa lyhyen seurannan aikana[7, 9]. Suonikohjutaudin osalta escin-pohjaista geeliä (escin + diethylaminosalicylate) on testattu satunnaistetussa, lumekontrolloidussa kaksoissokkotutkimuksessa vaiheiden 2–3 vena saphena -suonikohjuissa käyttäen laskimon täyttymisaikaa funktionaalisena päätepisteenä[10].
Menetelmät
Tämä artikkeli on kohdennettu narratiivinen synteesi, joka perustuu tiukasti kliinisiin ja mekanistisiin otteisiin tietyistä laskimovaivoissa käytettävistä paikallistuotteista, mukaan lukien heparinoidit (mucopolysaccharide polysulfate), paikalliset hepariinigeelit (1000–2400 IU/g), liposomaalinen hepariinisuihkegeeli, hepariini/aescinate/fosfolipidi-yhdistelmägeelit, PSGAG+HA-voide, escin-pohjaiset geelivalmisteet, paikallinen diclofenac-geeli ja sulodexide laskimoperäisissä säärihaavoissa[1, 4, 5, 9–11]. Otteissa kuvatut tutkimusasetelmat sisältävät satunnaistettuja lumekontrolloituja tutkimuksia (mukaan lukien kaksoissokkoutetut asetelmat), vertailevia tutkimuksia, prospektiivisia havainnointitutkimuksia sekä koottuja/meta-analyyttisia yhteenvetoja laskimoperäisten säärihaavojen paranemistuloksista[1, 3, 4, 9, 10].
Farmakologiset luokat
Heparinoidit ja hepariinigeelit
Mucopolysaccharide polysulfate (MPS) -heparinoidivoiteen kuvataan imeytyvän verenkiertoon paikallisen annostelun jälkeen ja sillä on hepariinin kaltainen vaikutus veren hyytymiseen[1]. Mekanistisesti ja kliinisesti heparinoidin (Hirudoid) kuvataan vähentävän kipua ja tulehdusta, ja sillä on antikoagulatiivisia ja dekongestatiivisia ominaisuuksia, jotka parantavat paikallista verenkiertoa ja auttavat trombin takaisinimeytymisessä samalla minimoiden turvotusta[9, 11]. Paikallisten natriumhepariinigeeleiden pääasiallinen vaikutus komplisoitumattomassa SVT:ssä on kuvattu anti-inflammatoriseksi, ja paikallisen hepariinin kuvataan auttavan minimoimaan paikallista hyytymän muodostumista, mukaan lukien toimenpiteiden jälkeiset tilanteet, kuten skleroterapia tai laskimonsisäinen laserhoito[9, 12].
Laskimovaivojen yhdistelmägeelit
Essaven-geeli on kuvattu yhdistelmävalmisteeksi, joka sisältää hepariinia 100 IU/g, aescinate-yhdistettä 0,01 g/g ja essentiaalisia fosfolipidejä 0,01 g/g[9]. Raportoitu mekanistinen kehys yhdistää havaitut mikroverenkiertolöydökset aescinin turvotusta vähentäviin ja venoaktiivisiin ominaisuuksiin sekä essentiaalisten fosfolipidien vaikutuksiin verihiutaleiden aggregaatioon ja veren viskositeettiin/mikroverenkiertoon[13].
Kasvirohdosvalmisteet ja venoaktiiviset saponiinit
Hevoskastanjan escin-yhdisteen on kuvattu esiintyvän eri muodoissa, joista -escin on oraalisesti aktiivinen ja -escin paikallisesti aktiivinen[14]. Escinin farmakologisten vaikutusten on kuvattu sisältävän anti-edeemisia/anti-inflammatorisia vaikutuksia, vaikutuksia laskimotonukseen sekä suojaa hypoksista endoteelivauriota vastaan[10]. Escin-pohjaisen geelivalmisteen kliinisiksi käyttöaiheiksi on ilmoitettu paikallinen turvotus, tylpät vammat, hematooma ja pinnallinen tromboflebiitti[10].
Ihoon kohdistuvat glykosaminoglykaani-kosteusvoiteet
Xioglican-voide on kuvattu paikalliseksi valmisteeksi, joka koostuu pääasiassa galactosaminoglycan polysulfate (PSGAG) -yhdisteestä ja hyaluronihapon natriumsuolasta, ja sillä on voimakkaita hydrofiilisiä, kosteuttavia ja rauhoittavia ominaisuuksia[7, 9]. Tutkimuspopulaatiossa sitä arvioitiin CEAP C2–C3 -laskimotaudissa, ja se liittyi laskimotautiin liittyvien iho-oireiden ja löydösten (mukaan lukien turvotus, kutina, kipu ja turvotus) stabiloitumiseen tai vähenemiseen[9, 11].
Haavojen paranemisen liitännäishoidot laskimoperäisissä säärihaavoissa
Sulodexide-valmisteen on raportoitu olevan tehokas liitännäishoito haavanhoitoon ja kompressiohoitoon laskimoperäisten säärihaavojen hoidossa kahden kuukauden käytön aikana[4]. Aineistosta poimitut kootut analyysit ja Cochrane-katsaus raportoivat paranemistulosten parantuneen, kun sulodexide lisätään tavanomaiseen kompressiopainotteiseen hoitoon[4, 8].
Tukevat tulehduskipulääkkeet
SVT/flebbiitti-yhteyksissä raportoidaan merkittävää paranemista paikallisessa oireistossa diclofenac-geelillä samassa narratiivisessa otteessa Essaven-geelin kanssa[5]. Espanjankielisessä otteessa kuvattu satunnaistettu vertailu arvioi paikallista diclofenac 1% -geeliä kolmesti päivässä verrattuna suun kautta otettavaan diclofenac 75 mg -annokseen kahdesti päivässä ja hoitamattomaan kontrolliryhmään, mikä osoittaa näyttöpohjaa paikallisen NSAID-lääkkeen käytölle pinnallisen flebiitin hoidossa[15].
Käyttöaihekohtainen synteesi
Krooninen laskimoiden vajaatoiminta ja suonikohjuoireet
CEAP C2–C3 -laskimotaudissa Xioglican-voidetta tutkittiin prospektiivisesti CVD-potilailla (n=30), ja se liittyi CVD:hen liittyvien iho-oireiden ja oireiden vähenemiseen, mukaan lukien tilastollisesti merkitsevä säären ympärysmitan ja paikallisten turvotusmittareiden pieneneminen otetuissa tuloksissa[7]. Myös potilaiden raportoimat tulokset, kuten ihon polttelu, kipu, särky/väsymys ja elämänlaatu, paranivat merkitsevästi samassa raportissa[7]. Samassa aineistossa todetaan, että odotetusti CEAP-luokitus ei muuttunut hoitojakson aikana[7].
Vaiheiden 2–3 vena saphena -suonikohjujen osalta satunnaistetussa, lumekontrolloidussa kaksoissokkotutkimuksessa verrattiin 1% escin + 5% diethylaminosalicylate -geeliä lumelääkkeeseen[10]. Kahden viikon kuluttua laskimon täyttymisaika piteni merkitsevästi escin-ryhmässä (10,2 sekunnista 24,4 sekuntiin), kun taas se lyheni lumeryhmässä. Tämä tulkittiin otteessa palautuneeksi laskimotonukseksi[10].
Laskimoperäiset säärihaavat
Laskimoperäisissä säärihaavoissa sulodexide on kuvattu tehokkaaksi liitännäishoidoksi haavanhoitoon ja kompressiohoitoon kahden kuukauden kuluessa[4]. Koottu analyysiote raportoi, että sulodexide liittyi epätäydellisen paranemisen merkittävään vähenemiseen; riskisuhteet (RR) raportoitiin yhden kuukauden ja kolmen kuukauden kohdalla (sisältäen RR 0,66 kolmen kuukauden kohdalla poimitussa yhteenvedossa)[4]. Cochrane-katsauksen otteessa raportoidaan haavan täydellisen paranemisen asteeksi 49,4 % tavanomaisella hoidolla plus sulodexide-valmisteella verrattuna 29,8 %:iin pelkällä tavanomaisella kompressiohoidolla (RR 1,66; 95% CI 1,30–2,12)[8].
Pinnallinen tromboflebiitti ja pinnallinen laskimotukos
Heparinoid (MPS) -voiteen osalta satunnaistettu kaksoissokkotutkimus infuusioterapiaan liittyvässä tromboflebiitissä raportoi lyhyemmän keskimääräisen ajan paikallisten oireiden/löydösten lievittymiseen heparinoidivoiteella (58 tuntia) verrattuna lumelääkkeeseen (126 tuntia), eron ollessa tilastollisesti merkitsevä[1]. Samassa tutkimusohjelmassa radioaktiivisuus tromboflebiittikohdassa (125I-leimattu fibrinogeeni) hävisi merkitsevästi nopeammin heparinoidihoidolla kuin lumelääkkeellä (P<0,001), ja otteen mukaan oiremuutokset seurasivat tiiviisti radioaktiivisuuden muutoksia[1, 16].
Paikallisen hepariinigeelin (1000 IU/g) osalta satunnaistetun kaksoissokkotutkimuksen intention-to-treat-analyysi raportoi parempaa paranemista kuin lumelääkkeellä (34,4 % vs 21,5 %), suhteellisen edun ollessa 1,69 (95% CI: 1,03–2,78) ja NNT-luvun ollessa 6 kliinisen paranemisen saavuttamiseksi[3]. Erillinen näyttöyhteenveto toteaa, että hepariinigeeli 1000 IU/g (mukaan lukien tuotteet, joihin viitataan nimillä Lioton 1000 ja Menaven 1000) oli lumelääkettä tehokkaampi vähentämään pinnallisen tromboflebiitin merkkejä ja oireita[17]. Tutkimuksessa, johon osallistui 32 potilasta, joilla oli pinnallinen tromboflebiitti (mukaan lukien skleroterapian jälkeiset komplikaatiot), neljän viikon ajan käytetty hepariinigeeli 1000 IU/g liittyi kovettuman, kivun, turvotuksen ja raajan toiminnan paranemiseen lähtötilanteesta[9].
Korkeamman annoksen paikallisen hepariinin (2400 IU/g) osalta tehtiin ei-interventiotutkimus, koska tästä annoksesta ei-liposomaalisena hepariinigeelinä puuttui tietoa; oireiden vaikeusaste väheni merkitsevästi 14 päivän jälkeen[5]. Tulokset raportoivat kivun intensiteetin vähentyneen 95,7 %:lla potilaista sekä laskimoiden punoituksen (88,4 %) ja turvotuksen (92,8 %) paranemista 14 päivän jälkeen[5]. Liposomaalisen hepariinigeelivalmisteen (2400 IU/g, LipoHep Forte) osalta kliininen vertailuote raportoi sen olleen yhtä tehokas kuin ihonalainen pienimolekyylinen hepariini (LMWH) pinnallisen laskimotukoksen paikallisten oireiden lievittämisessä[17].
Aineistossa koottu suora vertailunäyttö osoittaa, että natriumhepariinigeeli (1000 IU/g) oli heparinoidivoiteita parempi lievittämään jalkojen kipua, turvotusta ja raskautta viitatussa vertailuyhteenvedossa[5]. Hepariini/aescinate/fosfolipidi-yhdistelmägeeliä (Essaven) kuvataan myös vertailevassa kontekstissa; molemmat hoidot paransivat turvotusta, kipua, eryteemaa, hematoomaa ja raskautta, mutta hoidon väliset erot eivät olleet tilastollisesti merkitseviä otteessa[9].
Hepariini + benzyl nicotinate -voiteen (Thrombophob) osalta otteen mekanistinen kuvaus toteaa, että hepariini sitoutuu antithrombin III:een deaktivoidakseen thrombinin ja factor Xa:n, kun taas benzyl nicotinate aiheuttaa vasodilataatiota ja lisää hepariinin paikallista imeytymistä. Yhdessä ne laajentavat verisuonia ja liuottavat tai pysäyttävät hyytymien muodostumisen[18]. Monikeskustutkimuksena tehdyssä havainnointirekisterissä (n=2002), jossa hoito kesti noin seitsemän päivää, flebiittiaste, vaurion pituus, kivun VAS ja aristuksen VAS laskivat kaikki merkitsevästi päivään 3 ja päivään 7 mennessä; kokonaisteho arvioitiin erinomaiseksi 72 %:lla ja hyväksi 23 %:lla[6].
Paikallinen diclofenac-geeli on myös yhdistetty paikallisen oireiston merkittävään paranemiseen SVT/flebiitti-ympäristössä, ja aineisto sisältää satunnaistetun vertailun, jossa arvioitiin paikallista diclofenac 1% -valmistetta kolmesti päivässä suun kautta otettavaan diclofenaciin ja hoitamattomaan kontrolliin 40 potilaan ryhmissä[5, 15].
Toimenpiteiden jälkeinen hoito ja mustelmat
Annetun näytön puitteissa skleroterapian jälkeinen pinnallinen tromboflebiitti on nimenomaisesti mukana paikallisen hepariinigeelin (1000 IU/g) tutkimuspopulaatiossa 32 potilaan tutkimuksessa, joka sisälsi skleroterapian jälkeisiä komplikaatioita[9]. Lioton Gel -valmisteen viranomaishyväksytty tuoteseloste toteaa, että se on tarkoitettu tukevaksi hoidoksi akuuteissa turvotustiloissa tylppien vammojen (ruhjeiden tai urheiluvammojen) jälkeen ja pinnallisissa laskimovaivoissa, kun kompressiohoito ei ole mahdollista. Tämä tukee sen käyttöä turvotus/ruhjeskenaarioissa ja laskimovaivoissa, joissa kompressiota ei voida käyttää[19]. Esciniin keskittyvässä otteessa hematooma on listattu escin-pohjaisen geelivalmisteen kliinisiin käyttöaiheisiin paikallisen turvotuksen ja pinnallisen tromboflebiitin ohella[10].
Näytön laadun vertailu
Koko aineistossa korkein sisäinen validiteetti on satunnaistetuilla lumekontrolloiduilla ja kaksoissokkotutkimuksilla heparinoid (MPS) -voiteen osalta infuusioterapiaan liittyvässä tromboflebiitissä sekä escin-geelin osalta vaiheiden 2–3 vena saphena -suonikohjuissa[1, 10]. Paikallista hepariinia (1000 IU/g) tukee satunnaistettu kaksoissokko lumekontrolloitu tutkimusnäyttö, joka raportoi paremmista paranemistuloksista ja NNT-arviosta, tarjoten toisen korkeamman tason signaalin tällä paikallishoidon alueella[3]. Laskimoperäisten säärihaavojen osalta sulodexide-valmistetta tukevat kootut/meta-analyyttiset tulokset ja Cochrane-katsauksen ote, joka raportoi parantuneista täydellisen paranemisen asteista, kun se lisätään tavanomaiseen kompressiohoitoon[4, 8]. Sitä vastoin useita SVT:n paikallisia vaihtoehtoja tukee ensisijaisesti havainnointiin perustuva / ei-interventionaalinen näyttö (esim. hepariini 2400 IU/g oireiden paraneminen 14 päivän aikana; Thrombophob-rekisteritulokset noin seitsemän päivän aikana), mikä vahvistaa tosielämän uskottavuutta, mutta ei itsessään osoita lumekontrolloitua tehoa[5, 6].
Kliinisen tulkinnan helpottamiseksi alla oleva taulukko tiivistää aineiston tärkeimmät paikalliset ehdokkaat ja parhaiten tuetut käyttötapaukset.
Turvallisuus ja siedettävyys
Heparinoid MPS (Hirudoid) -valmisteen osalta haittatapahtumat on kuvattu katsausotteessa harvinaisiksi ja yleensä rajoittuviksi lieviin paikallisiin reaktioihin, kuten kutinaan tai ärsytykseen. Paikallisen käytön katsotaan aiheuttavan vähemmän sivuvaikutuksia kuin systeeminen LMWH[9]. Paikallisen natriumhepariinigeelin ja heparinoidivoiteiden välisessä vertailuotteessa kummassakaan hoitoryhmässä ei havaittu ihohaittoja, eikä kumpikaan tuote vaikuttanut systeemisiin hyytymisparametreihin, mikä tukee paikallista turvallisuutta kyseisessä kontekstissa[2]. Suuressa hepariini + benzyl nicotinate -voiteen havainnointirekisterissä erittäin harvat osallistujat kokivat haittatapahtumia (0,25 % päivänä 3 ja 0,05 % päivänä 7) poimitun turvallisuusaineiston mukaan[6]. Paikallisen hepariinigeelin (2400 IU/g) vertailevassa näytössä ei havaittu merkittäviä haittavaikutuksia liposomaalisessa hepariinigeeliryhmässä, kun taas LMWH-ryhmässä havaittiin yksi vakava allerginen reaktio vertailevassa lausunnossa[5].
Käyttösuositukset
Termi ”paras” tulkitaan tässä tarkoittavan ”parhaiten annettujen näyttöotteiden tukema”, ja suositukset on linjattu todellisuudessa raportoitujen kliinisten päätepisteiden (oireiden lievitys, toiminnalliset mittarit ja säärihaavojen paranemisen liitännäistulokset) mukaisesti[3, 8, 10]. Käytännössä valintaa ohjaavat käyttöaihe ja kyseiselle käyttöaiheelle aineistossa saatavilla olevan näytön taso[3, 4].
SVT/pinnallisen tromboflebiitin oireiden lievitykseen
Paikallisella hepariinigeelillä (1000 IU/g) on lumekontrolloitua RCT-näyttöä, joka osoittaa parempaa paranemista verrattuna lumelääkkeeseen ja määritetyn NNT-luvun. Vertailevat yhteenvedot viittaavat siihen, että se saattaa olla heparinoidivoitteita tehokkaampi kivun, turvotuksen ja raskauden tunteen hoidossa[3, 5]. SVT-potilailla, joita hoidetaan korkeamman annoksen paikallisella hepariinilla (2400 IU/g), havainnointinäyttö tukee kivun, punoituksen ja turvotuksen paranemista 14 päivän aikana, ja liposomaalisella 2400 IU/g hepariinigeelillä on vertailevaa näyttöä, joka viittaa ihonalaiseen LMWH:hen verrattavissa olevaan oireiden lievitykseen[5, 17]. Infuusioon liittyvässä tromboflebiitissä heparinoid MPS -voiteella on satunnaistettua lumekontrolloitua tutkimusnäyttöä oireiden nopeammasta häviämisestä ja fibriiniin liittyvän radioaktiivisuuden nopeammasta vähenemisestä tromboflebiittikohdassa[1].
CVD:n iho-oireisiin CEAP C2–C3 -luokissa
PSGAG+HA (Xioglican) -valmistetta tukee prospektiivinen havainnointinäyttö, joka osoittaa säären ympärysmitan / paikallisen turvotuksen pienenemistä sekä oireiden ja QoL:n paranemista ilman muutosta CEAP-luokassa hoitojakson aikana[7]. Funktionaalisen haitan osalta vaiheiden 2–3 vena saphena -suonikohjuissa escin + DEAS -geelillä on satunnaistettua lumekontrolloitua kaksoissokkonäyttöä parantuneesta laskimon täyttymisajasta kahden viikon jälkeen[10].
Laskimoperäisiin säärihaavoihin
Sulodexide-valmisteella on koottua meta-analyyttista ja Cochrane-katsauksen näyttöä, joka tukee parantuneita paranemistuloksia, kun se lisätään haavanhoitoon ja kompressiohoitoon. Tämä tekee siitä ”parhaiten tuetun” liitännäishoidon säärihaavojen paranemiseen tässä aineistossa[4, 8].
Paikalliseen tulehdusoireiden hallintaan pinnallisen flebiitin/SVT:n yhteydessä
Diclofenac-geeliä tukee ote, jossa todetaan merkittävä paraneminen paikallisessa oireistossa, sekä tutkimuskuvaus, jossa verrataan paikallista diclofenac 1% -valmistetta suun kautta otettavaan diclofenaciin ja hoitamattomaan kontrolliin[5, 15].
Rajoitukset ja tutkimusaukot
Näyttöotteet sisältävät nimenomaisen tunnustuksen aiemmasta tiedonpuutteesta koskien ei-liposomaalista hepariinigeeliä annoksella 2400 IU/g, mikä motivoi myöhemmän havainnointitutkimuksen. Tämä osoittaa, että annos- ja formulaatiokohtaisia näyttöaukkoja on olemassa jopa laajalti käytetyissä paikallisissa hepariiniluokissa[5]. Useita laajan flebologian käytännön kannalta kliinisesti merkittäviä osa-alueita (esim. skleroterapian jälkeinen hyperpigmentaatio ja ”matting” tai hoitosuositusten linjaukset) ei suoraan tueta annetussa sitaattisarjassa, lukuun ottamatta skleroterapian jälkeisen SVT:n sisällyttämistä hepariinigeelin tutkimuspopulaatioon ja yleisiä tuotteiden käyttöaiheita turvotukseen/ruhjeisiin ja laskimovaivoihin, kun kompressio ei ole mahdollista[9, 19].
Johtopäätökset
Annetun näyttöpohjan puitteissa flebologian parhaiten tuetut paikalliset lähestymistavat ovat:
- paikalliset hepariinigeelit (1000 IU/g) SVT/pinnallisen tromboflebiitin hoitoon lumekontrolloidulla RCT-näytöllä, joka sisältää NNT-arvion,
- sulodexide liitännäishoitona haavanhoitoon ja kompressioon laskimoperäisten säärihaavojen paranemisessa, mitä tukevat kootut meta-analyyttiset ja Cochrane-katsauksen näytöt, sekä
- escin-pohjainen geeli vaiheiden 2–3 laskimolaajentumissa, mitä tukee satunnaistettu lumekontrolloitu kaksoissokkotutkimus funktionaalisen päätepisteen paranemisesta[3, 8, 10].
Heparinoid MPS -voide on edelleen tuettu infuusioon liittyvässä tromboflebiitissä oireiden nopeammassa lievittämisessä verrattuna lumelääkkeeseen, kun taas havainnointitieto tukee korkeamman annoksen hepariinigeelejä ja yhdistelmähepariinivoiteita tosielämän oireiden lievittämisessä alhaisilla raportoiduilla haittatapahtumamäärillä turvallisuusyhteenvedoissa[1, 5, 6].
