Agenții topici sunt utilizați în flebologie în primul rând pentru a viza simptomele locale ale trombozei venoase superficiale/tromboflebitei superficiale (SVT), microangiopatiei venoase asociate cu boala varicoasă și vindecarea ulcerului venos de picior ca adjuvant al îngrijirii bazate pe compresie[1–4]. În dovezile rezumate aici, cel mai puternic semnal clinic pentru îmbunătățirea simptomelor în SVT este observat în cazul gelurilor cu heparin topic (de exemplu, 1000 IU/g și 2400 IU/g) comparativ cu placebo, cu suport suplimentar din comparațiile directe cu cremele cu heparinoid și din datele observaționale de registru pentru combinațiile cu heparin[3, 5, 6]. Pentru simptomele cutanate ale bolii venoase cronice (CVD) în CEAP C2–C3, o cremă cu polysaccharide glycosaminoglycan plus hyaluronic acid (PSGAG+HA) a arătat îmbunătățiri ale indicatorilor de edem și ale simptomelor raportate de pacienți într-un studiu observațional prospectiv[7]. Pentru ulcerele venoase de picior, sulodexide a demonstrat dovezi meta-analitice de îmbunătățire a rezultatelor vindecării atunci când este adăugat la îngrijirea rănilor și la terapia prin compresie[4, 8]. În ansamblu, setul de date susține un cadru de practică în care produsele topice sunt adjuvanți: preparate cu heparin/heparinoid și NSAIDs topice pentru controlul simptomelor SVT, geluri combinate direcționate către microcirculație pentru microangiopatia venoasă și sulodexide ca adjuvant al vindecării în ulcerele venoase[2–4].
Introducere
Agenții topici evaluați cel mai consecvent în baza de dovezi furnizată vizează trei domenii ale îngrijirii venoase: (1) SVT/tromboflebita superficială, inclusiv manifestările post-scleroterapie, (2) microangiopatia asociată venelor varicoase și simptomele conexe și (3) vindecarea ulcerului venos de picior ca adjuvant al managementului centrat pe compresie[2, 4, 9]. În cadrul CVD, produsele hidratante de tip dispozitiv și preparatele cu glycosaminoglycan au fost evaluate în populații cu boală venoasă CEAP C2–C3 pentru manifestările cutante și simptomele asociate, fără modificări așteptate în clasa CEAP pe parcursul unei monitorizări scurte[7, 9]. Pentru boala varicoasă, un gel pe bază de escin (escin + diethylaminosalicylate) a fost testat într-o manieră randomizată, controlată cu placebo, dublu-orb, în varicele de venă safenă stadiile 2–3, utilizând timpul de reumplere venoasă ca endpoint funcțional[10].
Metode
Acest articol este o sinteză narativă axată strict pe extrasele clinice și mecanistice furnizate pentru produse topice specifice utilizate în tulburările venoase, inclusiv heparinoids (mucopolysaccharide polysulfate), geluri cu heparin topic (1000–2400 IU/g), gel spray cu heparin lipozomal, geluri combinate cu heparin/aescinate/phospholipid, cremă cu PSGAG+HA, formulări de gel pe bază de escin, gel cu diclofenac topic și sulodexide în ulcerele venoase[1, 4, 5, 9–11]. Designurile studiilor descrise în extrase includ studii randomizate controlate cu placebo (inclusiv designuri dublu-orb), studii comparative, studii observaționale prospective și rezumate cumulate/meta-analitice ale rezultatelor vindecării ulcerului venos[1, 3, 4, 9, 10].
Clase farmacologice
Heparinoids și geluri cu heparin
Crema cu heparinoid mucopolysaccharide polysulfate (MPS) este descrisă ca fiind absorbită în circulație după aplicarea topică și ca având o acțiune asemănătoare cu heparin asupra coagulării sângelui[1]. Mecanistic și clinic, heparinoid (Hirudoid) este descris ca reducând durerea și inflamația și ca având proprietăți anticoagulante și decongestionante care îmbunătățesc fluxul sanguin local și ajută la reabsorbția trombului, minimizând în același timp edemul[9, 11]. Pentru gelurile topice cu sodium heparin, efectul principal în SVT necomplicată este descris ca fiind antiinflamator, iar heparin topic este descris ca ajutând la minimizarea formării localizate de cheaguri, inclusiv în contexte post-procedurale, cum ar fi scleroterapia sau tratamentul laser endovenos[9, 12].
Geluri venoase combinate
Essaven gel este descris ca o formulare combinată care conține heparin 100 IU/g, aescinate 0.01 g/g și essential phospholipids 0.01 g/g[9]. Cadrul mecanistic raportat leagă constatările privind microcirculația observată de proprietățile anti-edematoase și venoactive ale aescin și de efectele essential phospholipids asupra agregării plachetare și vâscozității sângelui/microcirculației[13].
Fitoterapice și saponine venoactive
Escin din castan sălbatic este descris ca având forme distincte, cu -escin activ oral și -escin activ topic[14]. Acțiunile farmacologice ale escin sunt descrise ca incluzând efecte anti-edematoase/antiinflamatoare, efecte asupra tonusului venos și protecția împotriva leziunii endoteliale hipoxice[10]. Indicațiile clinice pentru o formulare de gel pe bază de escin sunt menționate ca incluzând edemul localizat, leziunile contuze, hematomul și tromboflebita superficială[10].
Produse hidratante cu glycosaminoglycan axate pe piele
Crema Xioglican este descrisă ca o formulare topică compusă în principal din galactosaminoglycan polysulfate (PSGAG) și sodium salt of hyaluronic acid, cu proprietăți hidrofile, hidratante și calmante puternice[7, 9]. În populația de studiu furnizată, a fost evaluată în boala venoasă CEAP C2–C3 și a fost asociată cu stabilizarea sau reducerea semnelor și simptomelor cutanate legate de boala venoasă (inclusiv edem, prurit, durere și tumefiere)[9, 11].
Adjuvanți pentru vindecarea rănilor în ulcerele venoase de picior
Sulodexide este raportat ca un adjuvant eficient pentru îngrijirea rănilor și terapia prin compresie în managementul ulcerului venos în decurs de două luni de utilizare[4]. Analizele cumulate și un Cochrane review extrase în setul de date raportează rezultate îmbunătățite ale vindecării atunci când sulodexide este adăugat la îngrijirea convențională centrată pe compresie[4, 8].
Agenți antiinflamatori de susținere
În contextele SVT/flebitei, o îmbunătățire semnificativă a simptomatologiei locale este raportată pentru gelul cu diclofenac, alături de Essaven gel în același extras narativ[5]. O comparație randomizată descrisă în extrasele în limba spaniolă a evaluat diclofenac topic 1% aplicat de trei ori pe zi versus diclofenac oral 75 mg de două ori pe zi și un grup control fără tratament, indicând o bază de dovezi pentru utilizarea NSAIDs topice în setările de flebită superficială[15].
Sinteză bazată pe indicații
Boala venoasă cronică și simptomele varicoase
Pentru boala venoasă CEAP C2–C3, crema Xioglican a fost studiată prospectiv la pacienți cu CVD (n=30) și a fost asociată cu reduceri ale manifestărilor cutanate și ale simptomelor legate de CVD, inclusiv reduceri semnificative statistic ale circumferinței piciorului și ale metricilor edemului local în rezultatele extrase[7]. Rezultatele raportate de pacienți, inclusiv senzația de arsură cutanată, durerea, senzația de durere/oboseală și calitatea vieții, au fost, de asemenea, semnificativ îmbunătățite în același raport[7]. Același set de date notează că, așa cum era de așteptat, clasificarea CEAP nu s-a schimbat în perioada de tratament[7].
Pentru varicele de venă safenă stadiile 2–3, un studiu clinic randomizat, controlat cu placebo, dublu-orb a comparat un gel cu 1% escin + 5% diethylaminosalicylate versus placebo[10]. După două săptămâni, timpul de reumplere venoasă a crescut semnificativ în grupul tratat cu escin (de la 10.2 la 24.4 secunde; ) în timp ce a scăzut în grupul placebo, un model interpretat în extras ca tonus venos restabilit[10].
Ulcere venoase de picior
Pentru ulcerele venoase de picior, sulodexide este descris ca un adjuvant eficient pentru îngrijirea rănilor și terapia prin compresie în decurs de două luni[4]. Un extras dintr-o analiză cumulată raportează că sulodexide a fost asociat cu o reducere semnificativă a vindecării incomplete, cu rapoarte de risc raportate la o lună și la trei luni (inclusiv RR 0.66 la trei luni cu în rezumatul extras)[4]. Un extras din Cochrane review raportează rate combinate de vindecare completă a ulcerului de 49.4% cu tratamentul convențional plus sulodexide versus 29.8% doar cu tratamentul convențional prin compresie (RR 1.66; 95% CI 1.30–2.12)[8].
Tromboflebita superficială și tromboza venoasă superficială
Pentru crema cu heparinoid (MPS), un studiu randomizat dublu-orb controlat cu placebo în tromboflebita indusă de terapia prin perfuzie a raportat un timp mediu mai scurt până la ameliorarea simptomelor/semnelor locale cu crema cu heparinoid (58 ore) versus placebo (126 ore), cu o diferență semnificativă statistic în extras[1]. În același program de studiu, radioactivitatea la locul tromboflebitei (fibrinogen marcat cu 125I) a dispărut semnificativ mai rapid cu tratamentul cu heparinoid decât cu placebo (P<0.001), iar extrasul raportează că modificările simptomelor au urmat îndeaproape modificările radioactivității[1, 16].
Pentru gelul cu heparin topic 1000 IU/g, o analiză intention-to-treat într-un studiu randomizat dublu-orb controlat cu placebo a raportat o vindecare mai avansată decât placebo (34.4% vs 21.5%; ), cu un avantaj relativ de 1.69 (95% CI: 1.03–2.78) și un NNT de 6 pentru a obține vindecarea clinică în rezultatele extrase[3]. Un rezumat separat al dovezilor afirmă că gelul cu heparin 1000 IU/g (inclusiv produsele menționate ca Lioton 1000 gel și Menaven 1000 gel) a fost mai eficient decât placebo în reducerea semnelor și simptomelor tromboflebitei superficiale[17]. Într-un studiu descris ca implicând 32 de pacienți cu tromboflebită superficială (inclusiv complicații post-scleroterapie), gelul cu heparin 1000 IU/g aplicat timp de patru săptămâni a fost asociat cu îmbunătățiri față de valorile inițiale în ceea ce privește indurația, durerea, edemul și funcția membrului în rezumatul extras[9].
Pentru doza mai mare de heparin topic (2400 IU/g), a fost realizat un studiu non-intervențional pentru a aborda lipsa datelor privind gelul cu heparin non-lipozomal la această doză, iar severitatea simptomelor a scăzut semnificativ după 14 zile în rezumatul extras[5]. Rezultatele extrase raportează intensitatea durerii redusă la 95.7% dintre pacienți și îmbunătățiri ale eritemului venos (88.4%) și edemului (92.8%) după 14 zile[5]. Pentru o formulare de gel cu heparin lipozomal la 2400 IU/g (LipoHep Forte), un extras dintr-o comparație clinică raportează că a fost la fel de eficient ca heparina cu greutate moleculară mică administrată subcutanat în ameliorarea simptomelor locale ale trombozei venoase superficiale[17].
Dovezile directe (head-to-head) rezumate în setul de date indică faptul că gelul cu sodium heparin (1000 IU/g) a fost superior cremelor cu heparinoid în atenuarea durerii de picioare, edemului și senzației de greutate în rezumatul comparativ citat[5]. Un gel combinat cu heparin/aescinate/phospholipid (Essaven) este de asemenea descris în context comparativ, ambele tratamente îmbunătățind edemul, durerea, eritemul, hematomul și senzația de greutate, dar cu diferențe între tratamente care nu au fost semnificative statistic în extras[9].
Pentru un unguent cu heparin + benzyl nicotinate (Thrombophob), descrierea mecanistică din extras precizează că heparin leagă antithrombin III pentru a dezactiva thrombin și factor Xa, în timp ce benzyl nicotinate induce vasodilatație și crește absorbția locală a heparin, iar împreună dilată vasele și dizolvă sau opresc formarea cheagurilor[18]. Într-un registru observațional multicentric (n=2002) tratat timp de aproximativ șapte zile, gradul flebitei, lungimea leziunii, VAS pentru durere și VAS pentru sensibilitate au scăzut semnificativ până în ziua 3 și ziua 7 în rezultatele extrase, iar eficacitatea generală a fost evaluată ca excelentă în 72% și bună în 23% din cazuri[6].
Gelul cu diclofenac topic este de asemenea legat de o îmbunătățire semnificativă a simptomatologiei locale în contextul SVT/flebitei în rezumatul extras, iar setul de date include o comparație randomizată care evaluează diclofenac topic 1% de trei ori pe zi versus diclofenac oral și control fără tratament la 40 de pacienți per grup[5, 15].
Îngrijirea post-procedurală și echimozele
În cadrul dovezilor furnizate, tromboflebita superficială post-scleroterapie este inclusă explicit în populația studiată pentru gelul cu heparin topic 1000 IU/g într-un studiu pe 32 de pacienți care a inclus complicații după scleroterapie[9]. Etichetarea de reglementare pentru Lioton Gel precizează că acesta este indicat ca tratament de susținere în stări de edem acut după leziuni contuze (contuzii sau accidentări sportive) și în afecțiuni venoase superficiale când compresia nu este posibilă, susținând utilizarea acestuia în scenarii de edem/contuzie și în afecțiuni venoase unde compresia nu poate fi aplicată[19]. Într-un extras axat pe escin, hematomul este enumerat printre indicațiile clinice pentru o formulare de gel pe bază de escin, alături de edemul localizat și tromboflebita superficială[10].
Calitatea dovezilor comparative
În întregul set de date, cea mai înaltă validitate internă este reprezentată de studiile randomizate controlate cu placebo și dublu-orb pentru crema cu heparinoid (MPS) în tromboflebita indusă de terapia prin perfuzie și pentru gelul cu escin în varicele de venă safenă stadiile 2–3[1, 10]. Heparin topic 1000 IU/g este susținut de dovezi din studii randomizate dublu-orb controlate cu placebo care raportează rezultate superioare de vindecare și o estimare NNT, oferind un alt semnal de grad superior în acest domeniu topic[3]. Pentru ulcerele venoase de picior, sulodexide este susținut de rezultate cumulate/meta-analitice și de un extras din Cochrane review care raportează rate îmbunătățite de vindecare completă atunci când este adăugat la îngrijirea convențională prin compresie[4, 8]. În schimb, mai multe opțiuni topice în SVT sunt susținute în principal de dovezi observaționale/non-intervenționale (de exemplu, îmbunătățirea simptomelor cu heparin 2400 IU/g pe parcursul a 14 zile; rezultatele registrului Thrombophob pe parcursul a aproximativ șapte zile), ceea ce consolidează plauzibilitatea în lumea reală, dar nu stabilește eficacitatea controlată cu placebo prin sine însăși[5, 6].
Pentru a ajuta interpretarea clinică, tabelul de mai jos rezumă principalii candidați topici din acest set de date și cele mai bine susținute cazuri de utilizare.
Siguranță și tolerabilitate
Pentru heparinoid MPS (Hirudoid), evenimentele adverse sunt descrise ca fiind rare și limitate de obicei la reacții locale ușoare, cum ar fi prurit sau iritație în extrasul recenziei, iar utilizarea topică este prezentată ca având o incidență mai mică a efectelor secundare decât LMWH sistemic[9]. Într-un extras comparativ între gelul cu sodium heparin topic și cremele cu heparinoid, nu s-au observat reacții cutante adverse în niciunul dintre grupurile de tratament și niciun produs nu a afectat parametrii de coagulare sistemică, susținând siguranța localizată în acel context[2]. În registrul observațional larg al unguentului cu heparin + benzyl nicotinate, foarte puțini participanți au experimentat evenimente adverse (0.25% în ziua 3 și 0.05% în ziua 7) în rezultatele de siguranță extrase[6]. Pentru dovezile comparative ale gelului cu heparin topic 2400 IU/g rezumate în setul de date, nu s-au observat reacții adverse semnificative în grupul cu gel cu heparin lipozomal, în timp ce o reacție alergică gravă a fost observată în grupul LMWH în declarația comparativă extrasă[5].
Recomandări practice
Termenul „cel mai bun” este interpretat aici ca „cel mai bine susținut de extrasele de dovezi furnizate”, recomandările fiind aliniate cu endpoint-urile clinice raportate efectiv (ameliorarea simptomelor, măsuri funcționale și rezultate adjuvante ale vindecării ulcerului)[3, 8, 10]. În practică, selecția este ghidată de indicație și de nivelul de dovezi disponibil pentru acea indicație în setul de date[3, 4].
Pentru ameliorarea simptomelor SVT/tromboflebitei superficiale
Gelul cu heparin topic 1000 IU/g are dovezi din RCT controlate cu placebo care arată o vindecare superioară versus placebo și un NNT cuantificat, iar rezumatele comparative indică faptul că acesta poate depăși cremele cu heparinoid în ceea ce privește durerea, edemul și senzația de greutate[3, 5]. Pentru pacienții cu SVT tratați cu o doză mai mare de heparin topic 2400 IU/g, dovezile observaționale susțin îmbunătățirea durerii, eritemului și edemului pe parcursul a 14 zile, iar gelul cu heparin lipozomal 2400 IU/g are dovezi comparative care sugerează o ameliorare a simptomelor comparabilă cu LMWH subcutanat în declarația extrasă[5, 17]. Pentru tromboflebita legată de perfuzie, crema cu heparinoid MPS are dovezi din studii randomizate controlate cu placebo pentru o rezoluție mai rapidă a simptomelor și o scădere mai rapidă a radioactivității legate de fibrină la locul tromboflebitei[1].
Pentru simptomele cutanate CVD în CEAP C2–C3
PSGAG+HA (Xioglican) este susținut de dovezi observaționale prospective care arată reduceri ale circumferinței piciorului/edemului local și îmbunătățiri ale simptomelor și QoL, fără nicio modificare a clasei CEAP pe perioada tratamentului[7]. Pentru afectarea funcțională varicoasă în varicele de venă safenă stadiile 2–3, gelul cu escin + DEAS are dovezi randomizate controlate cu placebo dublu-orb pentru îmbunătățirea timpului de reumplere venoasă după două săptămâni[10].
Pentru ulcerele venoase de picior
Sulodexide are dovezi din extrase de meta-analize/date cumulate și Cochrane review care susțin rezultate îmbunătățite ale vindecării atunci când este adăugat la îngrijirea rănilor și terapia prin compresie, fiind adjuvantul „cel mai bine susținut” pentru vindecarea ulcerului în acest set de date[4, 8].
Pentru controlul simptomelor inflamatorii locale în contextele de flebită superficială/SVT
Gelul cu diclofenac este susținut de un extras care notează o îmbunătățire semnificativă a simptomatologiei locale și de descrierea unui studiu care compară diclofenac topic 1% cu diclofenac oral și un control fără tratament[5, 15].
Limitări și lacune în cercetare
Extrasele de dovezi includ recunoașterea explicită a lipsei anterioare de date pentru gelul cu heparin non-lipozomal la 2400 IU/g, ceea ce a motivat un studiu observațional ulterior, indicând faptul că există lacune de dovezi specifice dozei și formulării chiar și în cadrul categoriilor de heparin topic utilizate pe scară largă[5]. Mai multe domenii relevante clinic solicitate în practica generală de flebologie (de exemplu, hiperpigmentarea post-scleroterapie și „matting-ul” sau declarațiile de poziționare în ghiduri) nu sunt susținute direct de setul de citate furnizat, dincolo de includerea SVT post-scleroterapie într-o populație de studiu pentru gelul cu heparin și a declarațiilor generale de indicație a produsului pentru edem/contuzii și afecțiuni venoase atunci când compresia nu este posibilă[9, 19].
Concluzie
În cadrul bazei de dovezi furnizate, abordările topice cele mai susținute prin dovezi în flebologie sunt:
- gelurile cu heparin topic (1000 IU/g) pentru SVT/tromboflebita superficială cu dovezi din RCT controlate cu placebo, inclusiv o estimare NNT,
- sulodexide ca adjuvant la îngrijirea rănilor și compresie pentru vindecarea ulcerului venos de picior, susținut de dovezi din extrase de meta-analize/date cumulate și Cochrane review, și
- gelul pe bază de escin în varicele safene stadiile 2–3, susținut de îmbunătățirea endpoint-ului funcțional în studii randomizate, controlate cu placebo, dublu-orb[3, 8, 10].
Crema cu heparinoid MPS rămâne susținută în tromboflebita legată de perfuzie pentru o rezoluție mai rapidă a simptomelor comparativ cu placebo, în timp ce datele observaționale susțin gelurile cu heparin în doză mai mare și unguentele combinate cu heparin pentru îmbunătățirea simptomelor în lumea reală, cu rate scăzute de evenimente adverse raportate în rezumatele de siguranță extrase[1, 5, 6].
