Наружные средства применяются в флебологии преимущественно для воздействия на локальные симптомы поверхностного венозного тромбоза/поверхностного тромбофлебита (SVT), венозную микроангиопатию, связанную с варикозной болезнью, и заживление венозных трофических язв в качестве дополнения к компрессионной терапии [1–4]. Согласно обобщенным здесь доказательным данным, наиболее выраженный клинический сигнал к улучшению симптомов SVT наблюдается при использовании наружных Heparin гелей (например, 1000 IU/g и 2400 IU/g) по сравнению с плацебо, что дополнительно подтверждается прямыми сравнительными исследованиями с кремами на основе гепариноидов и данными обсервационных регистров для комбинаций Heparin [3, 5, 6]. Для кожных симптомов хронических заболеваний вен (CVD) классов CEAP C2–C3 крем с полисахаридным гликозаминогликаном и Hyaluronic acid (PSGAG+HA) продемонстрировал улучшение показателей отека и симптомов, сообщаемых пациентами, в проспективном обсервационном исследовании [7]. Для венозных трофических язв Sulodexide продемонстрировал мета-аналитические доказательства улучшения исходов заживления при добавлении к уходу за раной и компрессионной терапии [4, 8]. В целом, набор данных подтверждает практическую модель, в которой наружные средства являются вспомогательными: препараты Heparin/гепариноидов и наружные NSAID для контроля симптомов SVT, комбинированные гели микроциркуляторного действия для венозной микроангиопатии и Sulodexide в качестве вспомогательного средства для заживления венозных язв [2–4].
Введение
Наружные средства, наиболее последовательно оцениваемые в представленной доказательной базе, охватывают три области венозной терапии: (1) SVT/поверхностный тромбофлебит, включая состояния после склеротерапии, (2) микроангиопатия, связанная с варикозным расширением вен, и сопутствующие симптомы, и (3) заживление венозных трофических язв в качестве дополнения к лечению, ориентированному на компрессию [2, 4, 9]. В рамках CVD наружные увлажняющие средства с механизмом действия медицинского изделия и препараты гликозаминогликанов оценивались в популяциях пациентов с заболеваниями вен CEAP C2–C3 в отношении кожных проявлений и связанных с ними симптомов без ожидаемых изменений класса CEAP в ходе короткого периода наблюдения [7, 9]. Для варикозной болезни гель на основе Escin (Escin + Diethylaminosalicylate) был протестирован в рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании при варикозном расширении подкожных вен 2–3 стадий с использованием времени венозного наполнения в качестве функциональной конечной точки [10].
Методы
Данная статья представляет собой акцентированный нарративный синтез, основанный строго на клинических и механистических выдержках, представленных для конкретных наружных средств, используемых при венозных расстройствах, включая гепариноиды (Mucopolysaccharide polysulfate), наружные Heparin гели (1000–2400 IU/g), липосомальный Heparin спрей-гель, комбинированные гели Heparin/aescinate/phospholipid, PSGAG+HA крем, гелевые формы на основе Escin, наружный Diclofenac гель и Sulodexide при венозных язвах [1, 4, 5, 9–11]. Дизайны исследований, описанные в выдержках, включают рандомизированные плацебо-контролируемые исследования (включая двойные слепые), сравнительные исследования, проспективные обсервационные исследования и обобщенные/мета-аналитические обзоры результатов заживления венозных язв [1, 3, 4, 9, 10].
Фармакологические классы
Гепариноиды и гели с Heparin
Mucopolysaccharide polysulfate (MPS) гепариноидный крем описывается как всасывающийся в кровоток после местного применения и обладающий гепариноподобным действием на свертываемость крови [1]. Механистически и клинически гепариноид (Hirudoid) описывается как уменьшающий боль и воспаление, обладающий антикоагулянтными и противоотечными свойствами, которые усиливают местный кровоток и способствуют реабсорбции тромба, минимизируя отек [9, 11]. Для наружных Sodium heparin гелей основным эффектом при неосложненном SVT называется противовоспалительный; также описывается, что наружный Heparin помогает минимизировать локальное образование тромбов, в том числе в постпроцедурных контекстах, таких как склеротерапия или эндовенозная лазерная терапия [9, 12].
Комбинированные венозные гели
Essaven гель описывается как комбинированный препарат, содержащий Heparin 100 IU/g, aescinate 0,01 g/g и эссенциальные phospholipid 0,01 g/g [9]. Сообщаемая механистическая модель связывает наблюдаемые результаты микроциркуляции с противоотечными и веноактивными свойствами Escin, а также с влиянием эссенциальных phospholipid на агрегацию тромбоцитов и вязкость крови/микроциркуляцию [13].
Фитопрепараты и веноактивные сапонины
Escin из конского каштана описывается как имеющий различные формы, при этом α-Escin активен перорально, а β-Escin — местно [14]. Фармакологические эффекты Escin описываются как включающие противоотечное/противовоспалительное действие, влияние на венозный тонус и защиту эндотелия от гипоксического повреждения [10]. Клинические показания для гелевой формы на основе Escin включают локальные отеки, тупые травмы, гематомы и поверхностный тромбофлебит [10].
Увлажняющие средства на основе гликозаминогликанов для кожи
Xioglican крем описывается как наружное средство, состоящее преимущественно из Galactosaminoglycan polysulfate (PSGAG) и натриевой соли Hyaluronic acid, обладающее выраженными гидрофильными, увлажняющими и успокаивающими свойствами [7, 9]. В предоставленной популяции исследования он оценивался при заболеваниях вен CEAP C2–C3 и был ассоциирован со стабилизацией или уменьшением кожных признаков и симптомов, связанных с венозной патологией (включая отек, зуд, боль и припухлость) [9, 11].
Вспомогательные средства для заживления венозных трофических язв
Сообщается, что Sulodexide является эффективным дополнением к уходу за раной и компрессионной терапии при лечении венозных язв в течение двух месяцев применения [4]. Обобщенные анализы и выдержки из обзора Cochrane, включенные в набор данных, сообщают об улучшении исходов заживления при добавлении Sulodexide к традиционной терапии, ориентированной на компрессию [4, 8].
Вспомогательные противовоспалительные средства
В контексте SVT/флебита сообщается о значительном улучшении локальной симптоматики при использовании Diclofenac геля наряду с Essaven гелем в той же нарративной выдержке [5]. Рандомизированное сравнение, описанное в испаноязычной выдержке, оценивало наружный Diclofenac 1%, наносимый три раза в день, по сравнению с пероральным Diclofenac 75 mg дважды в день и контрольной группой без лечения, что указывает на наличие доказательной базы для использования наружных NSAID при поверхностном флебите [15].
Синтез на основе показаний
Хронические заболевания вен и варикозные симптомы
Для заболеваний вен CEAP C2–C3 Xioglican крем изучался проспективно у пациентов с CVD (n=30) и был ассоциирован с уменьшением кожных проявлений и симптомов CVD, включая статистически значимое уменьшение окружности голени и показателей локального отека в представленных результатах [7]. Исходы, сообщаемые пациентами, включая жжение кожи, боль, ноющую боль/усталость и качество жизни, также значительно улучшились в том же отчете [7]. В том же наборе данных отмечается, что, как и ожидалось, классификация CEAP не изменилась за период лечения [7].
Для варикозного расширения подкожных вен 2–3 стадий в рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом клиническом исследовании сравнивали гель с 1% Escin + 5% Diethylaminosalicylate с плацебо [10]. Через две недели время венозного наполнения значительно увеличилось в группе, получавшей Escin (с 10,2 до 24,4 секунды; p < 0,05), в то время как в группе плацебо оно уменьшилось, что в выдержке интерпретируется как восстановление венозного тонуса [10].
Венозные трофические язвы
Для венозных трофических язв Sulodexide описывается как эффективное дополнение к уходу за раной и компрессионной терапии в течение двух месяцев [4]. Выдержка из обобщенного анализа сообщает, что Sulodexide был ассоциирован со значительным снижением частоты неполного заживления, при этом отношения рисков составили через один месяц и три месяца (включая RR 0,66 через три месяца с p < 0,05 в обобщенном резюме) [4]. Выдержка из обзора Cochrane сообщает о совокупных показателях полного заживления язв 49,4% при обычном лечении плюс Sulodexide по сравнению с 29,8% при использовании только традиционной компрессионной терапии (RR 1,66; 95% CI 1,30–2,12) [8].
Поверхностный тромбофлебит и поверхностный венозный тромбоз
Для гепариноидного (MPS) крема рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование при тромбофлебите вследствие инфузионной терапии показало более короткое среднее время до облегчения локальных симптомов/признаков при использовании гепариноидного крема (58 часов) по сравнению с плацебо (126 часов), со статистически значимой разницей в выдержке [1]. В той же программе испытаний радиоактивность в месте тромбофлебита (125I-меченый Fibrinogen) исчезала значительно быстрее при лечении гепариноидом, чем при использовании плацебо (P<0,001), и в выдержке сообщается, что изменения симптомов тесно коррелировали с изменениями радиоактивности [1, 16].
Для наружного Heparin геля 1000 IU/g анализ, основанный на назначенном лечении (ITT), в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании показал более выраженное заживление, чем в группе плацебо (34,4% против 21,5%; p < 0,05), с относительным преимуществом 1,69 (95% CI: 1,03–2,78) и NNT равным 6 для достижения клинического заживления в представленных результатах [3]. В отдельном резюме доказательств указывается, что Heparin гель 1000 IU/g (включая препараты, упоминаемые как Lioton 1000 гель и Menaven 1000 гель) был более эффективен, чем плацебо, в уменьшении признаков и симптомов поверхностного тромбофлебита [17]. В исследовании, описанном как включающее 32 пациента с поверхностным тромбофлебитом (включая осложнения после склеротерапии), применение Heparin геля 1000 IU/g в течение четырех недель было ассоциировано с улучшением исходных показателей индурации, боли, припухлости и функции конечностей в обобщенном резюме [9].
Для наружного Heparin в более высокой дозе (2400 IU/g) было проведено неинтервенционное исследование, чтобы восполнить недостаток данных по нелипосомальному Heparin гелю в этой дозировке; согласно обобщенному резюме, тяжесть симптомов значительно снизилась через 14 дней [5]. Результаты выдержки сообщают об уменьшении интенсивности боли у 95,7% пациентов и улучшении показателей венозной эритемы (88,4%) и отека (92,8%) через 14 дней [5]. Для липосомальной формы Heparin геля в дозировке 2400 IU/g (LipoHep Forte) в выдержке из клинического сравнения сообщается, что он был так же эффективен, как подкожное введение низкомолекулярного Heparin (LMWH), в облегчении локальных симптомов поверхностного венозного тромбоза [17].
Данные прямых сравнительных исследований, обобщенные в наборе данных, указывают на то, что Sodium heparin гель (1000 IU/g) превосходил гепариноидные кремы в облегчении боли в ногах, отека и тяжести в цитируемом сравнительном резюме [5]. Комбинированный гель Heparin/aescinate/phospholipid (Essaven) также описывается в сравнительном контексте: оба вида лечения уменьшали отек, боль, эритему, гематому и тяжесть, но различия между видами лечения в выдержке не были статистически значимыми [9].
Для мази Heparin + Benzyl nicotinate (Thrombophob) в механистическом описании выдержки указано, что Heparin связывает Antithrombin III для деактивации Thrombin и Factor Xa, в то время как Benzyl nicotinate вызывает вазодилатацию и увеличивает локальное всасывание Heparin, и вместе они расширяют сосуды и растворяют или предотвращают образование тромбов [18]. В многоцентровом обсервационном регистре (n=2002) при лечении в течение примерно семи дней степень флебита, длина поражения, оценка боли по VAS и оценка болезненности по VAS значительно снизились к 3-му и 7-му дням в представленных результатах, а общая эффективность была оценена как отличная у 72% и хорошая у 23% [6].
Наружный Diclofenac гель также связывают со значительным улучшением локальной симптоматики при SVT/флебите в обобщенном резюме; кроме того, набор данных включает описание рандомизированного сравнения, оценивающего наружный Diclofenac 1% три раза в день по сравнению с пероральным Diclofenac и контролем без лечения в группах по 40 пациентов [5, 15].
Постпроцедурный уход и синяки
В представленных доказательствах поверхностный тромбофлебит после склеротерапии прямо включен в исследуемую популяцию для наружного Heparin геля 1000 IU/g в исследовании с участием 32 пациентов, которое включало осложнения после склеротерапии [9]. Регуляторная маркировка Lioton Gel гласит, что он показан в качестве поддерживающего лечения при состояниях острого отека после тупых травм (ушибы или спортивные травмы) и при поверхностных венозных поражениях, когда компрессия невозможна, что подтверждает его использование при отеках/ушибах и венозных состояниях, когда компрессия не может быть применена [19]. В выдержке, посвященной Escin, гематома указана в числе клинических показаний для гелевой формы на основе Escin наряду с локальным отеком и поверхностным тромбофлебитом [10].
Качество сравнительных доказательств
Во всем наборе данных наивысшая внутренняя валидность представлена рандомизированными плацебо-контролируемыми и двойными слепыми исследованиями гепариноидного (MPS) крема при тромбофлебите вследствие инфузионной терапии и Escin геля при варикозном расширении подкожных вен 2–3 стадий [1, 10]. Наружный Heparin 1000 IU/g поддерживается данными рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, сообщающего о превосходящих результатах заживления и оценке NNT, что представляет собой еще один сигнал высокого уровня в этой области наружной терапии [3]. Для венозных трофических язв Sulodexide поддерживается результатами обобщенных анализов/мета-анализов и выдержкой из обзора Cochrane, сообщающей об улучшении показателей полного заживления при добавлении к традиционной компрессионной терапии [4, 8]. Напротив, несколько вариантов наружной терапии при SVT поддерживаются преимущественно обсервационными/неинтервенционными данными (например, улучшение симптомов при применении Heparin 2400 IU/g в течение 14 дней; результаты регистра Thrombophob в течение примерно семи дней), что усиливает правдоподобность в условиях реальной практики, но само по себе не устанавливает плацебо-контролируемую эффективность [5, 6].
Для облегчения клинической интерпретации в таблице ниже обобщены основные наружные средства-кандидаты из этого набора данных и наиболее обоснованные варианты их применения.
Безопасность и переносимость
Для гепариноида MPS (Hirudoid) нежелательные явления в выдержке из обзора описываются как редкие и обычно ограничивающиеся легкими местными реакциями, такими как зуд или раздражение; при этом наружное применение характеризуется более низкой частотой побочных эффектов, чем системное введение LMWH [9]. В сравнительной выдержке между наружным Sodium heparin гелем и гепариноидными кремами побочных кожных реакций ни в одной из групп лечения отмечено не было, и ни один из препаратов не влиял на параметры системной коагуляции, что подтверждает локальную безопасность в этом контексте [2]. В крупном обсервационном регистре мази Heparin + Benzyl nicotinate очень немногие участники испытали нежелательные явления (0,25% на 3-й день и 0,05% на 7-й день) в представленных результатах безопасности [6]. Согласно обобщенным в наборе данных сравнительным доказательствам для наружного Heparin геля 2400 IU/g, в группе липосомального Heparin геля значимых побочных реакций не наблюдалось, в то время как в сравнительном заявлении выдержки сообщается об одной серьезной аллергической реакции в группе LMWH [5].
Практические рекомендации
Термин «лучший» здесь интерпретируется как «наилучшим образом подтвержденный представленными выдержками из доказательств», при этом рекомендации соответствуют фактически зарегистрированным клиническим конечным точкам (облегчение симптомов, функциональные показатели и дополнительные результаты заживления язв) [3, 8, 10]. На практике выбор определяется показаниями и уровнем доказательности, доступным для данного показания в наборе данных [3, 4].
Для облегчения симптомов SVT/поверхностного тромбофлебита
Наружный Heparin гель 1000 IU/g имеет данные плацебо-контролируемых РКИ, показывающие превосходство в заживлении по сравнению с плацебо и количественный показатель NNT, а сравнительные резюме указывают на то, что он может превосходить гепариноидные кремы в отношении боли, отека и тяжести [3, 5]. Для пациентов с SVT, получающих Heparin в более высокой дозе 2400 IU/g наружно, обсервационные данные подтверждают уменьшение боли, эритемы и отека в течение 14 дней, а для липосомального Heparin геля 2400 IU/g в выдержке имеются сравнительные данные, предполагающие облегчение симптомов, сопоставимое с подкожным введением LMWH [5, 17]. При тромбофлебите, связанном с инфузией, гепариноидный MPS крем имеет данные рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, подтверждающие более быстрое разрешение симптомов и более быстрое снижение радиоактивности, связанной с фибрином, в месте тромбофлебита [1].
Для кожных симптомов CVD в классах CEAP C2–C3
Применение PSGAG+HA (Xioglican) подтверждается проспективными обсервационными данными, показывающими уменьшение окружности голени/локального отека и улучшение симптомов и QoL при отсутствии изменений класса CEAP за период лечения [7]. При функциональных нарушениях на 2–3 стадиях варикозного расширения подкожных вен гель Escin + DEAS имеет данные рандомизированных плацебо-контролируемых двойных слепых исследований, подтверждающие улучшение времени венозного наполнения через две недели [10].
Для венозных трофических язв
Sulodexide имеет доказательства из обобщенных анализов/мета-анализов и выдержек из обзоров Cochrane, подтверждающие улучшение исходов заживления при добавлении к уходу за раной и компрессионной терапии, что делает его «наилучшим образом подтвержденным» вспомогательным средством для заживления язв в данном наборе данных [4, 8].
Для контроля локальных воспалительных симптомов в контексте поверхностного флебита/SVT
Применение Diclofenac геля подтверждается выдержкой, отмечающей значительное улучшение локальной симптоматики, и описанием исследования, сравнивающего наружный Diclofenac 1% с пероральным Diclofenac и контролем без лечения [5, 15].
Ограничения и пробелы в исследованиях
Выдержки из доказательств включают явное признание прежнего отсутствия данных по нелипосомальному Heparin гелю в дозе 2400 IU/g, что послужило поводом для последующего обсервационного исследования; это указывает на то, что пробелы в доказательствах, специфичные для доз и лекарственных форм, существуют даже в широко используемых категориях наружного Heparin [5]. Несколько клинически значимых областей, востребованных в широкой флебологической практике (например, гиперпигментация после склеротерапии и «мэттинг» или заявления о позиционировании в руководствах), не имеют прямой поддержки в представленном наборе цитат, за исключением включения SVT после склеротерапии в популяцию исследования Heparin геля и общих заявлений о показаниях к применению препаратов при отеках/ушибах и венозных поражениях, когда компрессия невозможна [9, 19].
Заключение
В рамках представленной доказательной базы наиболее обоснованными с точки зрения доказательной медицины наружными подходами в флебологии являются:
- наружные Heparin гели (1000 IU/g) при SVT/поверхностном тромбофлебите с данными плацебо-контролируемых РКИ, включая оценку NNT,
- Sulodexide в качестве дополнения к уходу за раной и компрессии для заживления венозных трофических язв, что подтверждается данными обобщенных анализов/мета-анализов и выдержками из обзоров Cochrane, и
- гель на основе Escin при варикозе подкожных вен 2–3 стадий, что подтверждается улучшением функциональных конечных точек в рандомизированных плацебо-контролируемых двойных слепых исследованиях [3, 8, 10].
Гепариноидный MPS крем по-прежнему поддерживается при инфузионном тромбофлебите для более быстрого разрешения симптомов по сравнению с плацебо, в то время как обсервационные данные подтверждают применение Heparin гелей в более высоких дозах и комбинированных мазей с Heparin для улучшения симптомов в реальной практике при низких показателях нежелательных явлений в представленных резюме по безопасности [1, 5, 6].
