Topikální látky jsou ve flebologii využívány primárně k cílení na lokální symptomy povrchové žilní trombózy/povrchové tromboflebitidy (SVT), žilní mikroangiopatie spojené s varixy a na hojení venózních bércových vředů jako doplňková péče ke kompresivní terapii[1–4]. V souhrnu zde prezentovaných důkazů je nejsilnější klinický signál pro zlepšení symptomů u SVT patrný u topikálních heparin gelů (např. 1000 IU/g a 2400 IU/g) oproti placebu, s další podporou z přímých srovnání s heparinoid krémy a z observačních dat registrů pro kombinace s heparin[3, 5, 6]. U kožních příznaků chronického žilního onemocnění (CVD) ve třídě CEAP C2–C3 prokázal krém s obsahem polysaccharide glycosaminoglycan plus hyaluronic acid (PSGAG+HA) zlepšení v ukazatelích edému a v pacientem hlášených symptomech v prospektivní observační studii[7]. U venózních bércových vředů sulodexide prokázal meta-analytické důkazy o lepších výsledcích hojení, pokud byl přidán k péči o ránu a kompresivní terapii[4, 8]. Celkově soubor dat podporuje terapeutický rámec, ve kterém jsou topikální přípravky doplňkem: heparin/heparinoid přípravky a topikální NSAID pro kontrolu symptomů SVT, kombinované gely zaměřené na mikrocirkulaci pro venózní mikroangiopatii a sulodexide jako doplňková léčba hojení u venózních vředů[2–4].
Úvod
Topikální látky nejkonzistentněji hodnocené v poskytnuté bázi důkazů se zaměřují na tři domény žilní péče: (1) SVT/povrchová tromboflebitida včetně stavů po skleroterapii, (2) mikroangiopatie spojená s varixy a související symptomy a (3) hojení venózních bércových vředů jako doplněk k managementu zaměřenému na kompresi[2, 4, 9]. V rámci CVD byly topikální hydratační přípravky typu „device-like“ a přípravky s glycosaminoglycan hodnoceny u populací s venózním onemocněním CEAP C2–C3 pro kožní projevy a související symptomy bez očekávaných změn v třídě CEAP během krátkodobého sledování[7, 9]. Pro varixy byl gel na bázi escin (escin + diethylaminosalicylate) testován v randomizovaném, placebem kontrolovaném, dvojitě zaslepeném uspořádání u saphenózních varixů stadia 2–3 s použitím času žilního plnění jako funkčního cílového parametru[10].
Metody
Tento článek je zaměřenou narativní syntézou založenou striktně na klinických a mechanistických výňatcích poskytnutých pro konkrétní topikální produkty používané u žilních poruch, včetně heparinoids (mucopolysaccharide polysulfate), topikálních heparin gelů (1000–2400 IU/g), lipozomálního heparin spray gelu, kombinovaných heparin/aescinate/phospholipid gelů, PSGAG+HA krému, gelových formulací na bázi escin, topikálního diclofenac gelu a sulodexide u venózních vředů[1, 4, 5, 9–11]. Designy studií popsané ve výňatcích zahrnují randomizované placebem kontrolované studie (včetně dvojitě zaslepených designů), srovnávací studie, prospektivní observační studie a souhrnné/meta-analytické přehledy výsledků hojení venózních vředů[1, 3, 4, 9, 10].
Farmakologické třídy
Heparinoidy a heparinové gely
Mucopolysaccharide polysulfate (MPS) heparinoid krém je popsán jako látka, která se po topikální aplikaci vstřebává do krevního oběhu a vykazuje účinek podobný heparin na srážení krve[1]. Mechanisticky a klinicky je heparinoid (Hirudoid) popsán jako látka snižující bolest a zánět, která má antikoagulační a dekongestivní vlastnosti zvyšující lokální průtok krve a napomáhající reabsorpci trombu při minimalizaci edému[9, 11]. U topikálních sodium heparin gelů je hlavní účinek u nekomplikované SVT popsán jako protizánětlivý a topikální heparin je uváděn jako pomoc při minimalizaci lokalizované tvorby sraženin, a to i v postprocedurálních kontextech, jako je skleroterapie nebo endovenózní laserová léčba[9, 12].
Kombinované žilní gely
Essaven gel je popsán jako kombinovaný přípravek obsahující heparin 100 IU/g, aescinate 0.01 g/g a essential phospholipids 0.01 g/g[9]. Uváděný mechanistický rámec spojuje pozorované nálezy v mikrocirkulaci s antiedematózními a venoaktivními vlastnostmi aescin a s účinky essential phospholipids na agregaci destiček a viskozitu krve/mikrocirkulaci[13].
Fytoterapeutika a venoaktivní saponiny
Escin z koňského kaštanu je popsán jako látka mající odlišné formy, přičemž -escin je perorálně aktivní a -escin je topikálně aktivní[14]. Farmakologické účinky escin jsou popsány jako antiedematózní/protizánětlivé účinky, vliv na žilní tonus a ochrana před hypoxickým poškozením endotelu[10]. Klinické indikace pro gelovou formulaci na bázi escin zahrnují lokalizovaný edém, tupá poranění, hematomy a povrchovou tromboflebitidu[10].
Hydratační přípravky s glykosaminoglykany zaměřené na kůži
Xioglican krém je popsán jako topikální přípravek složený primárně z galactosaminoglycan polysulfate (PSGAG) a sodné soli hyaluronic acid, se silnými hydrofilními, hydratačními a zklidňujícími vlastnostmi[7, 9]. V poskytnuté studované populaci byl hodnocen u žilního onemocnění CEAP C2–C3 a byl spojen se stabilizací nebo snížením kožních známek a symptomů souvisejících s žilním onemocněním (včetně edému, svědění, bolesti a otoku)[9, 11].
Doplňky hojení ran u venózních bércových vředů
Sulodexide je uváděn jako účinný doplněk k péči o ránu a kompresivní terapii v managementu venózních vředů během dvou měsíců používání[4]. Souhrnné analýzy a výňatek z Cochrane review v souboru dat uvádějí zlepšené výsledky hojení, když je sulodexide přidán ke konvenční péči zaměřené na kompresi[4, 8].
Podpůrné protizánětlivé látky
V kontextech SVT/flebitidy je v stejném narativním výňatku spolu s Essaven gelem uváděno významné zlepšení lokální symptomatologie u diclofenac gelu[5]. Randomizované srovnání popsané ve výňatku ve španělštině hodnotilo topikální diclofenac 1% aplikovaný třikrát denně oproti perorálnímu diclofenac 75 mg dvakrát denně a kontrolní skupině bez léčby, což naznačuje existenci důkazní základny pro použití topikálních NSAID v případech povrchové flebitidy[15].
Syntéza podle indikací
Chronické žilní onemocnění a varixové symptomy
U žilního onemocnění CEAP C2–C3 byl krém Xioglican studován prospektivně u pacientů s CVD (n=30) a v prezentovaných výsledcích byl spojen se snížením kožních projevů a symptomů souvisejících s CVD, včetně statisticky významného snížení obvodu nohy a parametrů lokálního edému[7]. V téže zprávě byly také významně zlepšeny pacienty hlášené výsledky, včetně pálení kůže, bolesti, bolestivosti/únavy a kvality života[7]. Stejný soubor dat uvádí, že podle očekávání se klasifikace CEAP během období léčby nezměnila[7].
Pro saphenózní varixy stadia 2–3 randomizovaná, placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená klinická studie srovnávala 1% escin + 5% diethylaminosalicylate gel oproti placebu[10]. Po dvou týdnech se čas žilního plnění významně zvýšil ve skupině léčené escin (z 10.2 na 24.4 sekund; ), zatímco v placebové skupině klesl, což bylo ve výňatku interpretováno jako obnovený žilní tonus[10].
Venózní bércové vředy
U venózních bércových vředů je sulodexide popsán jako účinný doplněk k péči o ránu a kompresivní terapii během dvou měsíců[4]. Výňatek ze souhrnné analýzy uvádí, že sulodexide byl spojen s významným snížením neúplného hojení, přičemž poměry rizik byly hlášeny v jednom měsíci a třech měsících (včetně RR 0.66 ve třech měsících s v souhrnném výňatku)[4]. Výňatek z Cochrane review uvádí kombinovanou míru úplného zhojení vředů 49.4% při konvenční léčbě plus sulodexide oproti 29.8% při samotné konvenční kompresivní léčbě (RR 1.66; 95% CI 1.30–2.12)[8].
Povrchová tromboflebitida a povrchová žilní trombóza
U heparinoid (MPS) krému randomizovaná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie u tromboflebitidy po infuzní terapii uvádí kratší průměrnou dobu do ústupu lokálních symptomů/známek u heparinoid krému (58 hodin) oproti placebu (126 hodin), se statisticky významným rozdílem ve výňatku[1]. V témže studijním programu radioaktivita v místě tromboflebitidy (fibrinogen značený 125I) mizela významně rychleji při léčbě heparinoid než u placeba (P<0.001) a výňatek uvádí, že změny symptomů úzce následovaly změny radioaktivity[1, 16].
U topikálního heparin gelu 1000 IU/g analýza intention-to-treat v randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii uvádí větší míru hojení než u placeba (34.4% vs 21.5%; ), s relativní výhodou 1.69 (95% CI: 1.03–2.78) a NNT 6 pro dosažení klinického zhojení v prezentovaných výsledcích[3]. Jiný souhrn důkazů uvádí, že heparin gel 1000 IU/g (včetně produktů označovaných jako Lioton 1000 gel a Menaven 1000 gel) byl účinnější než placebo v redukci známek a symptomů povrchové tromboflebitidy[17]. Ve studii popsané jako zahrnující 32 pacientů s povrchovou tromboflebitidou (včetně komplikací po skleroterapii) byl heparin gel 1000 IU/g aplikovaný po dobu čtyř týdnů spojen se zlepšením oproti výchozímu stavu v induraci, bolesti, otoku a funkci končetiny v souhrnném výňatku[9].
Pro vyšší dávku topikálního heparin (2400 IU/g) byla provedena neintervenční studie s cílem řešit nedostatek dat o nelipozomálním heparin gelu v této dávce, přičemž závažnost symptomů se po 14 dnech v souhrnném výňatku významně snížila[5]. Prezentované výsledky uvádějí snížení intenzity bolesti u 95.7% pacientů a zlepšení žilního zarudnutí (88.4%) a edému (92.8%) po 14 dnech[5]. U lipozomální formulace heparin gelu v dávce 2400 IU/g (LipoHep Forte) výňatek z klinického srovnání uvádí, že byla stejně účinná jako subkutánní low-molecular-weight heparin při zmírňování lokálních symptomů povrchové žilní trombózy[17].
Přímé důkazy shrnuté v souboru dat naznačují, že sodium heparin gel (1000 IU/g) byl v citovaném srovnávacím souhrnu superiorní vůči heparinoid krémům v mírnění bolesti nohou, otoku a pocitu tíhy[5]. Kombinovaný heparin/aescinate/phospholipid gel (Essaven) je rovněž popsán ve srovnávacím kontextu, přičemž obě léčby zlepšily edém, bolest, erytém, hematom a pocit tíhy, ale rozdíly mezi léčbami nebyly ve výňatku statisticky významné[9].
U masti s obsahem heparin + benzyl nicotinate (Thrombophob) mechanistický popis ve výňatku uvádí, že heparin váže antithrombin III k deaktivaci trombinu a faktoru Xa, zatímco benzyl nicotinate indukuje vazodilataci a zvyšuje lokální absorpci heparin, a společně dilatují cévy a rozpouštějí nebo zastavují tvorbu sraženin[18]. V multicentrickém observačním registru (n=2002) léčeném přibližně sedm dní se stupeň flebitidy, délka léze, VAS bolesti a VAS citlivosti významně snížily do 3. a 7. dne v prezentovaných výsledcích a celková účinnost byla hodnocena jako vynikající u 72% a dobrá u 23%[6].
Topikální diclofenac gel je v souhrnném výňatku rovněž spojován s významným zlepšením lokální symptomatologie v kontextu SVT/flebitidy a soubor dat obsahuje popis randomizovaného srovnání hodnotícího topikální diclofenac 1% třikrát denně oproti perorálnímu diclofenac a kontrole bez léčby u 40 pacientů v každé skupině[5, 15].
Postprocedurální péče a modřiny
V rámci poskytnutých důkazů je povrchová tromboflebitida po skleroterapii explicitně zahrnuta do studované populace pro topikální heparin gel 1000 IU/g ve studii s 32 pacienty, která zahrnovala komplikace po skleroterapii[9]. Regulační označení pro Lioton Gel uvádí, že je indikován jako podpůrná léčba u akutních stavů otoku po tupých poraněních (kontuze nebo sportovní zranění) a u povrchových žilních onemocnění, kdy není možná komprese, což podporuje jeho použití v případech otoků/kontuzí a u žilních stavů, kde nelze aplikovat kompresi[19]. Ve výňatku zaměřeném na escin je hematom uveden mezi klinickými indikacemi pro gelovou formulaci na bázi escin vedle lokalizovaného edému a povrchové tromboflebitidy[10].
Kvalita srovnávacích důkazů
Napříč souborem dat je nejvyšší vnitřní validita zastoupena randomizovanými placebem kontrolovanými a dvojitě zaslepenými studiemi pro heparinoid (MPS) krém u tromboflebitidy po infuzní terapii a pro escin gel u saphenózních varixů stadia 2–3[1, 10]. Topikální heparin 1000 IU/g je podpořen důkazy z randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované studie uvádějící lepší výsledky hojení a odhad NNT, což představuje další signál vyšší úrovně v této topikální doméně[3]. U venózních bércových vředů je sulodexide podpořen souhrnnými/meta-analytickými výsledky a výňatkem z Cochrane review uvádějícím zlepšenou míru úplného zhojení při přidání ke konvenční kompresivní péči[4, 8]. Naproti tomu několik topikálních možností u SVT je podpořeno primárně observačními/neintervenčními důkazy (např. zlepšení symptomů u heparin 2400 IU/g po 14 dnech; výsledky registru Thrombophob po přibližně sedmi dnech), což posiluje reálnou věrohodnost, ale samo o sobě neprokazuje účinnost kontrolovanou placebem[5, 6].
Pro usnadnění klinické interpretace níže uvedená tabulka shrnuje hlavní topikální kandidáty v tomto souboru dat a nejlépe podložené případy použití.
Bezpečnost a snášenlivost
U heparinoid MPS (Hirudoid) jsou nežádoucí účinky popsány jako vzácné a obvykle omezené na mírné lokální reakce, jako je svědění nebo podráždění ve výňatku z přehledu, a topikální použití je rámováno jako vykazující nižší incidenci vedlejších účinků než systémový LMWH[9]. Ve srovnávacím výňatku mezi topikálním sodium heparin gelem a heparinoid krémy nebyly v žádné z léčených skupin zaznamenány žádné nepříznivé kožní reakce a žádný z produktů neovlivnil systémové koagulační parametry, což podporuje lokální bezpečnost v tomto kontextu[2]. Ve velkém observačním registru masti heparin + benzyl nicotinate zaznamenalo velmi málo účastníků nežádoucí účinky (0.25% v den 3 a 0.05% v den 7) v prezentovaných výsledcích bezpečnosti[6]. U srovnávacích důkazů pro topikální heparin gel 2400 IU/g shrnutých v souboru dat nebyly ve skupině s lipozomálním heparin gelem pozorovány žádné významné nepříznivé reakce, zatímco ve skupině LMWH byla v srovnávacím prohlášení zaznamenána jedna závažná alergická reakce[5].
Praktická doporučení
Termín „nejlepší“ je zde interpretován jako „nejlépe podložený poskytnutými výňatky z důkazů“, přičemž doporučení jsou v souladu se skutečně hlášenými klinickými cílovými parametry (zmírnění symptomů, funkční opatření a výsledky doplňkového hojení vředů)[3, 8, 10]. V praxi je výběr řízen indikací a úrovní důkazů dostupných pro danou indikaci v souboru dat[3, 4].
Pro zmírnění symptomů SVT/povrchové tromboflebitidy
Topikální heparin gel 1000 IU/g má důkazy z placebem kontrolovaných RCT vykazující lepší hojení oproti placebu a kvantifikované NNT, a srovnávací souhrny naznačují, že může překonávat heparinoid krémy v oblasti bolesti, otoku a pocitu tíhy[3, 5]. U pacientů s SVT léčených vyšší dávkou topikálního heparin 2400 IU/g podporují observační důkazy zlepšení bolesti, zarudnutí a edému během 14 dnů a lipozomální 2400 IU/g heparin gel má srovnávací důkazy naznačující zmírnění symptomů srovnatelné se subkutánním LMWH v prezentovaném prohlášení[5, 17]. Pro tromboflebitidu související s infuzí má heparinoid MPS krém důkazy z randomizované placebem kontrolované studie pro rychlejší ústup symptomů a rychlejší pokles radioaktivity související s fibrinem v místě tromboflebitidy[1].
Pro kožní symptomy CVD v CEAP C2–C3
PSGAG+HA (Xioglican) je podpořen prospektivními observačními důkazy vykazujícími snížení obvodu nohy/lokálního edému a zlepšení symptomů a QoL, bez změny třídy CEAP během období léčby[7]. Pro funkční postižení při varixech u saphenózních varixů stadia 2–3 má gel escin + DEAS důkazy z randomizované placebem kontrolované dvojitě zaslepené studie pro zlepšení času žilního plnění po dvou týdnech[10].
Pro venózní bércové vředy
Sulodexide má důkazy ze souhrnných/meta-analytických studií a výňatků z Cochrane review podporující zlepšené výsledky hojení při přidání k péči o ránu a kompresivní terapii, což z něj činí „nejlépe podložený“ doplněk pro hojení vředů v tomto souboru dat[4, 8].
Pro kontrolu lokálních zánětlivých symptomů v kontextu povrchové flebitidy/SVT
Diclofenac gel je podpořen výňatkem uvádějícím významné zlepšení lokální symptomatologie a popisem studie srovnávající topikální diclofenac 1% s perorálním diclofenac a kontrolou bez léčby[5, 15].
Omezení a mezery ve výzkumu
Výňatky z důkazů zahrnují explicitní uznání dřívějšího nedostatku dat pro nelipozomální heparin gel v dávce 2400 IU/g, což motivovalo následnou observační studii, což naznačuje, že mezery v důkazech specifických pro dávku a formulaci existují i v rámci široce používaných kategorií topikálního heparin[5]. Některé klinicky relevantní domény požadované v široké flebologické praxi (např. pozákroková hyperpigmentace a „matting“ nebo doporučení v guidelines) nejsou přímo podpořeny poskytnutým souborem citací kromě zahrnutí SVT po skleroterapii do studované populace u heparin gelu a obecných prohlášení o indikaci produktů pro otoky/kontuze a žilní onemocnění, kdy komprese není možná[9, 19].
Závěr
V rámci poskytnuté báze důkazů jsou nejvíce podloženými topikálními přístupy ve flebologii:
- topikální heparin gely (1000 IU/g) pro SVT/povrchovou tromboflebitidu s důkazy z placebem kontrolovaných RCT včetně odhadu NNT,
- sulodexide jako doplněk k péči o ránu a kompresi pro hojení venózních bércových vředů podpořený souhrnnými/meta-analytickými důkazy a výňatkem z Cochrane review, a
- gel na bázi escin u saphenózních varixů stadia 2–3 podpořený zlepšením funkčního cílového parametru v randomizované placebem kontrolované dvojitě zaslepené studii[3, 8, 10].
Heparinoid MPS krém zůstává podpořen u tromboflebitidy související s infuzí pro rychlejší ústup symptomů ve srovnání s placebem, zatímco observační data podporují heparin gely s vyšší dávkou a kombinované heparin masti pro zlepšení symptomů v reálné praxi s nízkou mírou hlášených nežádoucích účinků v prezentovaných souhrnech bezpečnosti[1, 5, 6].
