تُستخدم العوامل الموضعية في طب الأوردة بشكل أساسي لاستهداف الأعراض الموضعية لـ superficial venous thrombosis/superficial thrombophlebitis (SVT)، واعتلال الأوعية الدقيقة الوريدي المرتبط بمرض الدوالي، والتئام قرح الساق الوريدية كعامل مساعد للرعاية القائمة على الضغط [1–4]. في الأدلة الملخصة هنا، تظهر أقوى إشارة سريرية لتحسن الأعراض في SVT مع هلام heparin الموضعي (مثل 1000 IU/g و 2400 IU/g) مقابل الغفل، مع دعم إضافي من المقارنات المباشرة ضد كريمات heparinoid ومن بيانات السجلات الرصدية لتركيبات heparin المدمجة [3, 5, 6]. بالنسبة لأعراض الجلد في الأمراض الوريدية المزمنة (CVD) في مراحل CEAP C2–C3، أظهر كريم polysaccharide glycosaminoglycan بالإضافة إلى hyaluronic acid (PSGAG+HA) تحسناً في مؤشرات الوذمة والأعراض المبلغ عنها من قبل المرضى في دراسة رصدية استباقية [7]. بالنسبة لقرح الساق الوريدية، أظهر sulodexide أدلة من التحليل التلوي (meta-analytic) على تحسن نتائج الالتئام عند إضافته إلى رعاية الجروح والعلاج بالضغط [4, 8]. بشكل عام، تدعم مجموعة البيانات إطار عمل ممارس تكون فيه العلاجات الموضعية عوامل مساعدة: مستحضرات heparin/heparinoid ومضادات الالتهاب غير الستيروئيدية (NSAIDs) الموضعية للسيطرة على أعراض SVT، والهلام المركب الموجه نحو الدورة الدموية الدقيقة لاعتلال الأوعية الدقيقة الوريدي، و sulodexide كعامل مساعد للالتئام في القرح الوريدية [2–4].
Introduction
تتناول العوامل الموضعية الأكثر تقييماً باستمرار في قاعدة الأدلة المقدمة ثلاثة مجالات للعناية الوريدية: (1) SVT/superficial thrombophlebitis بما في ذلك الحالات التي تظهر بعد المعالجة بالتصليب، (2) اعتلال الأوعية الدقيقة المرتبط بالأوردة المتوسعة (الدوالي) والأعراض المرتبطة بها، (3) التئام قرح الساق الوريدية كعامل مساعد للإدارة المتمحورة حول الضغط [2, 4, 9]. ضمن CVD، تم تقييم المرطبات الموضعية الشبيهة بالأجهزة ومستحضرات glycosaminoglycan في مجموعات مرضى الأوردة من فئة CEAP C2–C3 لمظاهر الجلد والأعراض المرتبطة بها دون تغييرات متوقعة في فئة CEAP خلال فترة متابعة قصيرة [7, 9]. بالنسبة لمرض الدوالي، تم اختبار هلام يعتمد على escin (escin + diethylaminosalicylate) بطريقة عشوائية محكومة بالغفل ومزدوجة التعمية في مراحل 2–3 من دوالي الوريد الصافي باستخدام وقت إعادة الامتلاء الوريدي كنقطة نهاية وظيفية [10].
Methods
هذا المقال عبارة عن توليف سردي مركز يعتمد بشكل صارم على المقتطفات السريرية والآلية المقدمة لمنتجات موضعية محددة تستخدم في الاضطرابات الوريدية، بما في ذلك heparinoids (mucopolysaccharide polysulfate)، وهلام heparin الموضعي (1000–2400 IU/g)، وهلام رذاذ heparin الليبوزومي، وهلام heparin/aescinate/phospholipid المركب، وكريم PSGAG+HA، وتركيبات الهلام القائمة على escin، وهلام diclofenac الموضعي، و sulodexide في القرح الوريدية [1, 4, 5, 9–11]. تشمل تصاميم الدراسات الموصوفة في المقتطفات تجارب عشوائية محكومة بالغفل (بما في ذلك التصاميم مزدوجة التعمية)، ودراسات مقارنة، ودراسات رصدية استباقية، وملخصات مجمعة/تحليل تلوي في نتائج التئام القرح الوريدية [1, 3, 4, 9, 10].
Pharmacological classes
Heparinoids and heparin gels
يوصف كريم mucopolysaccharide polysulfate (MPS) heparinoid بأنه يُمتص في الدورة الدموية بعد التطبيق الموضعي وبأن له مفعولاً يشبه heparin على تجلط الدم [1]. من الناحية الآلية والسريرية، يوصف heparinoid (Hirudoid) بأنه يقلل الألم والالتهاب وله خصائص مضادة للتخثر ومزيلة للاحتقان تعزز تدفق الدم الموضعي وتساعد في إعادة امتصاص الخثرة مع تقليل الوذمة [9, 11]. بالنسبة لهلام sodium heparin الموضعي، يوصف التأثير الرئيسي في حالات SVT غير المصحوبة بمضاعفات بأنه مضاد للالتهاب، ويوصف heparin الموضعي بأنه يساعد في تقليل تكوين الجلطات الموضعية، بما في ذلك في سياقات ما بعد الإجراءات مثل المعالجة بالتصليب أو العلاج بالليزر داخل الأوردة [9, 12].
Combination venous gels
يوصف Essaven gel بأنه تركيبة مدمجة تحتوي على heparin 100 IU/g، و aescinate 0.01 g/g، و phospholipids أساسية بتركيز 0.01 g/g [9]. يربط الإطار الآلي المبلغ عنه نتائج الدورة الدموية الدقيقة الملحوظة بخصائص aescin المضادة للوذمة والمنشطة للأوردة وتأثيرات phospholipids الأساسية على تجمع الصفائح الدموية ولزوجة الدم/الدورة الدموية الدقيقة [13].
Phytotherapeutics and venoactive saponins
يوصف escin المستخلص من كستناء الحصان بأن له أشكالاً متميزة، حيث يكون -escin نشطاً عن طريق الفم و -escin نشطاً موضعياً [14]. توصف الأفعال الدوائية لـ escin بأنها تشمل تأثيرات مضادة للوذمة/مضادة للالتهاب، وتأثيرات على المقوية الوريدية، وحماية البطانة الوريدية من الإصابة بنقص الأكسجة [10]. تشمل الدواعي السريرية المذكورة لتركيبة هلام قائمة على escin الوذمة الموضعية، والآفات الكليلة، والورم الدموي، والتهاب الوريد الخثاري السطحي [10].
Skin-focused glycosaminoglycan moisturizers
يوصف كريم Xioglican بأنه تركيبة موضعية تتكون أساساً من galactosaminoglycan polysulfate (PSGAG) وملح الصوديوم لـ hyaluronic acid، مع خصائص قوية محبة للماء ومرطبة ومهدئة [7, 9]. في مجتمع الدراسة المقدم، تم تقييمه في الأمراض الوريدية من فئة CEAP C2–C3 وارتبط باستقرار أو تقليل العلامات والأعراض الجلدية المرتبطة بالأمراض الوريدية (بما في ذلك الوذمة، والحكة، والألم، والتورم) [9, 11].
Wound-healing adjuncts in venous leg ulcers
أُفيد بأن sulodexide يمثل عاملاً مساعداً فعالاً لرعاية الجروح والعلاج بالضغط في إدارة القرح الوريدية خلال شهرين من الاستخدام [4]. تشير التحليلات المجمعة ومقتطف من مراجعة Cochrane في مجموعة البيانات إلى تحسن نتائج الالتئام عند إضافة sulodexide إلى الرعاية التقليدية المتمحورة حول الضغط [4, 8].
Supportive anti-inflammatory agents
في سياقات SVT/phlebitis، تم الإبلاغ عن تحسن ملحوظ في الأعراض الموضعية باستخدام هلام diclofenac، إلى جانب Essaven gel في نفس المقتطف السردي [5]. قامت مقارنة عشوائية موصوفة في مقتطف باللغة الإسبانية بتقييم diclofenac 1% الموضعي المطبق ثلاث مرات يومياً مقابل diclofenac 75 mg الفموي مرتين يومياً ومجموعة ضابطة لم تتلق علاجاً، مما يشير إلى وجود قاعدة أدلة لاستخدام مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية الموضعية في حالات التهاب الوريد السطحي [15].
Indication-based synthesis
Chronic venous disease and varicose symptoms
بالنسبة للأمراض الوريدية من فئة CEAP C2–C3، تمت دراسة كريم Xioglican استباقياً في مرضى CVD (العدد=30) وارتبط بانخفاض المظاهر والأعراض الجلدية المرتبطة بـ CVD، بما في ذلك تخفيضات ذات دلالة إحصائية في محيط الساق ومقاييس الوذمة الموضعية في النتائج المقتطفة [7]. كما تحسنت النتائج المبلغ عنها من قبل المرضى بما في ذلك حرق الجلد، والألم، والوجع/التعب، وجودة الحياة بشكل ملحوظ في نفس التقرير [7]. وتجدر الإشارة في نفس مجموعة البيانات إلى أن تصنيف CEAP لم يتغير خلال فترة العلاج، كما كان متوقعاً [7].
بالنسبة لمراحل 2–3 من دوالي الوريد الصافي، قارنت دراسة سريرية عشوائية محكومة بالغفل ومزدوجة التعمية بين هلام يحتوي على 1% escin + 5% diethylaminosalicylate مقابل الغفل [10]. بعد أسبوعين، زاد وقت إعادة الامتلاء الوريدي بشكل ملحوظ في المجموعة المعالجة بـ escin (من 10.2 إلى 24.4 ثانية؛ ) بينما انخفض في مجموعة الغفل، وهو نمط فُسر في المقتطف على أنه استعادة للمقوية الوريدية [10].
Venous leg ulcers
بالنسبة لقرح الساق الوريدية، يوصف sulodexide بأنه عامل مساعد فعال لرعاية الجروح والعلاج بالضغط في غضون شهرين [4]. يشير مقتطف تحليل مجمع إلى أن sulodexide ارتبط بانخفاض ملحوظ في الالتئام غير المكتمل، مع نسب خطر (RR) مسجلة في شهر واحد وثلاثة أشهر (بما في ذلك RR 0.66 في ثلاثة أشهر مع في الملخص المقتطف) [4]. يشير مقتطف من مراجعة Cochrane إلى معدلات التئام القرح الكاملة المجمعة بنسبة 49.4% مع العلاج التقليدي بالإضافة إلى sulodexide مقابل 29.8% مع العلاج بالضغط التقليدي وحده (RR 1.66; 95% CI 1.30–2.12) [8].
Superficial thrombophlebitis and superficial venous thrombosis
بالنسبة لكريم heparinoid (MPS)، أبلغت تجربة عشوائية مزدوجة التعمية محكومة بالغفل في التهاب الوريد الخثاري الناتج عن العلاج بالتسريب عن وقت متوسط أقصر لتخفيف الأعراض/العلامات الموضعية مع كريم heparinoid (58 ساعة) مقابل الغفل (126 ساعة)، مع وجود فرق ذو دلالة إحصائية في المقتطف [1]. في نفس برنامج التجارب، اختفى النشاط الإشعاعي في موقع التهاب الوريد الخثاري (fibrinogen الموسوم بـ 125I) بشكل أسرع بكثير مع علاج heparinoid مقارنة بالغفل (P<0.001)، ويذكر المقتطف أن التغيرات في الأعراض تابعت عن كثب التغيرات في النشاط الإشعاعي [1, 16].
بالنسبة لهلام heparin الموضعي 1000 IU/g، أبلغ تحليل نية العلاج (intention-to-treat) في تجربة عشوائية مزدوجة التعمية محكومة بالغفل عن التئام أكبر من الغفل (34.4% مقابل 21.5%؛ )، مع ميزة نسبية قدرها 1.69 (95% CI: 1.03–2.78) و NNT قدره 6 لتحقيق الالتئام السريري في النتائج المقتطفة [3]. ويذكر ملخص أدلة منفصل أن هلام heparin 1000 IU/g (بما في ذلك المنتجات المشار إليها باسم Lioton 1000 gel و Menaven 1000 gel) كان أكثر فعالية من الغفل في تقليل علامات وأعراض التهاب الوريد الخثاري السطحي [17]. في دراسة وُصفت بأنها شملت 32 مريضاً يعانون من التهاب الوريد الخثاري السطحي (بما في ذلك المضاعفات ما بعد المعالجة بالتصليب)، ارتبط هلام heparin 1000 IU/g المطبق على مدار أربعة أسابيع بتحسينات عن خط الأساس في التصلب، والألم، والتورم، ووظيفة الطرف في الملخص المقتطف [9].
بالنسبة للجرعة الأعلى من heparin الموضعي (2400 IU/g)، أُجريت دراسة غير تداخلية لمعالجة نقص البيانات حول هلام heparin غير الليبوزومي بهذه الجرعة، وانخفضت شدة الأعراض بشكل ملحوظ بعد 14 يوماً في الملخص المقتطف [5]. أبلغت النتائج المقتطفة عن انخفاض شدة الألم لدى 95.7% من المرضى وتحسن في الاحمرار الوريدي (88.4%) والوذمة (92.8%) بعد 14 يوماً [5]. بالنسبة لتركيبة هلام heparin ليبوزومي بجرعة 2400 IU/g (LipoHep Forte)، يشير مقتطف مقارنة سريرية إلى أنه كان فعالاً مثل low-molecular-weight heparin المحقون تحت الجلد في تخفيف الأعراض الموضعية لخثار الأوردة السطحية [17].
تشير الأدلة المقارنة المباشرة الملخصة في مجموعة البيانات إلى أن هلام sodium heparin (1000 IU/g) كان متفوقاً على كريمات heparinoid في تخفيف آلام الساق، والتورم، والثقل في الملخص المقارن المستشهد به [5]. كما يوصف هلام heparin/aescinate/phospholipid المركب (Essaven) في سياق مقارن، حيث أدى كلا العلاجين إلى تحسين الوذمة، والألم، والحمامي، والورم الدموي، والثقل، ولكن الفروق بين العلاجين لم تكن ذات دلالة إحصائية في المقتطف [9].
بالنسبة لمرهم heparin + benzyl nicotinate (Thrombophob)، يذكر الوصف الآلي في المقتطف أن heparin يرتبط بـ antithrombin III لتعطيل thrombin و factor Xa، بينما يحفز benzyl nicotinate توسع الأوعية ويزيد من الامتصاص الموضعي لـ heparin، ويعملان معاً على توسيع الأوعية وإذابة الجلطات أو وقف تكوينها [18]. في سجل رصدي متعدد المراكز (العدد=2002) تم علاجهم لمدة سبعة أيام تقريباً، انخفضت درجة التهاب الوريد، وطول الآفة، و VAS للألم، و VAS للمضض جميعاً بشكل ملحوظ بحلول اليوم 3 واليوم 7 في النتائج المقتطفة، وتم تقييم الفعالية الإجمالية بأنها ممتازة في 72% وجيدة في 23% [6].
يرتبط هلام diclofenac الموضعي أيضاً بتحسن ملحوظ في الأعراض الموضعية في سياق SVT/phlebitis في الملخص المقتطف، وتتضمن مجموعة البيانات مقارنة عشوائية تقيم diclofenac 1% الموضعي ثلاث مرات يومياً مقابل diclofenac الفموي والمجموعة الضابطة التي لم تتلق علاجاً في 40 مريضاً لكل مجموعة [5, 15].
Post-procedural care and bruising
ضمن الأدلة المقدمة، تم إدراج التهاب الوريد الخثاري السطحي ما بعد المعالجة بالتصليب صراحة ضمن المجتمع المدروس لهلام heparin الموضعي 1000 IU/g في دراسة شملت 32 مريضاً تضمنت مضاعفات بعد المعالجة بالتصليب [9]. تنص النشرة التنظيمية لـ Lioton Gel على أنه يوصف كعلاج داعم في حالات التورم الحاد بعد الإصابات الكليلة (الكدمات أو الإصابات الرياضية) وفي الحالات الوريدية السطحية عندما لا يكون الضغط ممكناً، مما يدعم استخدامه في سيناريوهات التورم/الكدمات وفي الحالات الوريدية التي لا يمكن فيها تطبيق الضغط [19]. في مقتطف يركز على escin، تم إدراج الورم الدموي ضمن الدواعي السريرية لتركيبة هلام قائمة على escin إلى جانب الوذمة الموضعية والتهاب الوريد الخثاري السطحي [10].
Comparative evidence quality
عبر مجموعة البيانات، تتمثل أعلى صلاحية داخلية في الدراسات العشوائية المحكومة بالغفل ومزدوجة التعمية لكريم heparinoid (MPS) في التهاب الوريد الخثاري الناتج عن العلاج بالتسريب ولهلام escin في مراحل 2–3 من دوالي الوريد الصافي [1, 10]. يتم دعم heparin الموضعي 1000 IU/g بأدلة من تجارب عشوائية مزدوجة التعمية محكومة بالغفل تبلغ عن نتائج التئام متفوقة وتقدير NNT، مما يوفر إشارة أخرى عالية الجودة ضمن هذا المجال الموضعي [3]. بالنسبة لقرح الساق الوريدية، يتم دعم sulodexide بنتائج مجمعة/تحليل تلوي ومقتطف من مراجعة Cochrane تبلغ عن تحسن معدلات الالتئام الكامل عند إضافته إلى رعاية الضغط التقليدية [4, 8]. في المقابل، يتم دعم العديد من الخيارات الموضعية في SVT بشكل أساسي بأدلة رصدية/غير تداخلية (مثل تحسن أعراض heparin 2400 IU/g على مدار 14 يوماً؛ نتائج سجل Thrombophob على مدار سبعة أيام تقريباً)، مما يعزز المعقولية في العالم الحقيقي ولكنه لا يثبت الفعالية المحكومة بالغفل بمفرده [5, 6].
للمساعدة في التفسير السريري، يلخص الجدول أدناه المرشحين الموضعيين الرئيسيين في مجموعة البيانات هذه وحالات الاستخدام الأفضل دعماً.
Safety and tolerability
بالنسبة لـ heparinoid MPS (Hirudoid)، توصف الأحداث الضائرة بأنها نادرة وتقتصر عادةً على تفاعلات موضعية خفيفة مثل الحكة أو التهيج في مقتطف المراجعة، ويتم تأطير الاستخدام الموضعي على أن له معدل حدوث آثار جانبية أقل من LMWH الجهازية [9]. في مقتطف مقارن بين هلام sodium heparin الموضعي وكريمات heparinoid، لم يتم ملاحظة أي تفاعلات جلدية ضائرة في أي من مجموعتي العلاج، ولم يؤثر أي من المنتجين على بارامترات التخثر الجهازية، مما يدعم السلامة الموضعية في ذلك السياق [2]. في السجل الرصدي الكبير لمرهم heparin + benzyl nicotinate، تعرض عدد قليل جداً من المشاركين لأحداث ضائرة (0.25% في اليوم 3 و 0.05% في اليوم 7) في نتائج السلامة المقتطفة [6]. بالنسبة للأدلة المقارنة لهلام heparin الموضعي 2400 IU/g الملخصة في مجموعة البيانات، لم تُلاحظ أي تفاعلات ضائرة كبيرة في مجموعة هلام heparin الليبوزومي، بينما لوحظ تفاعل حساسية خطير واحد في مجموعة LMWH في البيان المقارن المقتطف [5].
Practical recommendations
يُفسر مصطلح "الأفضل" هنا على أنه "الأكثر دعماً بمقتطفات الأدلة المقدمة"، مع توصيات تتماشى مع نقاط النهاية السريرية المبلغ عنها فعلياً (تخفيف الأعراض، والمقاييس الوظيفية، ونتائج العوامل المساعدة لالتئام القرح) [3, 8, 10]. في الممارسة العملية، يتم الاختيار بناءً على الداعي ومستوى الأدلة المتاحة لهذا الداعي في مجموعة البيانات [3, 4].
For SVT/superficial thrombophlebitis symptom relief
يمتلك هلام heparin الموضعي 1000 IU/g أدلة من تجارب عشوائية محكومة بالغفل تظهر التئاماً متفوقاً مقابل الغفل و NNT كمياً، وتشير الملخصات المقارنة إلى أنه قد يتفوق على كريمات heparinoid في علاج الألم، والتورم، والثقل [3, 5]. بالنسبة لمرضى SVT الذين تتم إدارتهم بجرعة أعلى من heparin الموضعي 2400 IU/g، تدعم الأدلة الرصدية تحسن الألم، والاحمرار، والوذمة على مدار 14 يوماً، ويمتلك هلام heparin الليبوزومي بجرعة 2400 IU/g أدلة مقارنة تشير إلى تخفيف للأعراض مماثل لـ LMWH المحقون تحت الجلد في البيان المقتطف [5, 17]. بالنسبة لالتهاب الوريد الخثاري المرتبط بالتسريب، يمتلك كريم heparinoid MPS أدلة من تجارب عشوائية محكومة بالغفل لحل الأعراض بشكل أسرع وانخفاض أسرع في النشاط الإشعاعي المرتبط بـ fibrin في موقع التهاب الوريد الخثاري [1].
For CVD skin symptoms in CEAP C2–C3
يتم دعم PSGAG+HA (Xioglican) بأدلة رصدية استباقية تظهر انخفاضاً في محيط الساق/الوذمة الموضعية وتحسناً في الأعراض و QoL، مع عدم وجود تغيير في فئة CEAP خلال فترة العلاج [7]. بالنسبة للضعف الوظيفي الوريدي في مراحل 2–3 من دوالي الوريد الصافي، يمتلك هلام escin + DEAS أدلة عشوائية محكومة بالغفل ومزدوجة التعمية لتحسين وقت إعادة الامتلاء الوريدي بعد أسبوعين [10].
For venous leg ulcers
يمتلك sulodexide أدلة من مقتطفات تحليل مجمع/تحليل تلوي ومراجعة Cochrane تدعم تحسن نتائج الالتئام عند إضافته إلى رعاية الجروح والعلاج بالضغط، مما يجعله العامل المساعد "الأكثر دعماً" لالتئام القرح ضمن مجموعة البيانات هذه [4, 8].
For local inflammatory symptom control in superficial phlebitis/SVT contexts
يتم دعم هلام diclofenac بمقتطف يشير إلى تحسن ملحوظ في الأعراض الموضعية وبوصف لتجربة تقارن diclofenac 1% الموضعي مع diclofenac الفموي والمجموعة الضابطة التي لم تتلق علاجاً [5, 15].
Limitations and research gaps
تتضمن مقتطفات الأدلة اعترافاً صريحاً بنقص سابق في البيانات لهلام heparin غير الليبوزومي بجرعة 2400 IU/g، وهو ما دفع لإجراء دراسة رصدية لاحقة، مما يشير إلى وجود فجوات في الأدلة الخاصة بالجرعة والتركيبة حتى ضمن فئات heparin الموضعية المستخدمة على نطاق واسع [5]. كما أن العديد من المجالات ذات الصلة سريرياً المطلوبة في ممارسة طب الأوردة الواسعة (مثل فرط التصبغ ما بعد المعالجة بالتصليب و "matting"، أو بيانات تحديد المواقع في الإرشادات التوجيهية) لا يتم دعمها مباشرة من خلال مجموعة الاقتباسات المقدمة بخلاف إدراج SVT ما بعد المعالجة بالتصليب في مجتمع دراسة هلام heparin وبيانات دواعي الاستعمال العامة للمنتجات للتورم/الكدمات والاعتلالات الوريدية عندما لا يكون الضغط ممكناً [9, 19].
Conclusion
ضمن قاعدة الأدلة المقدمة، فإن أكثر الأساليب الموضعية المدعومة بالأدلة في طب الأوردة هي:
- هلام heparin الموضعي (1000 IU/g) لـ SVT/superficial thrombophlebitis مع أدلة من تجارب عشوائية محكومة بالغفل بما في ذلك تقدير NNT،
- sulodexide كعامل مساعد لرعاية الجروح والضغط لالتئام قرح الساق الوريدية بدعم من نتائج مجمعة/تحليل تلوي ومقتطف من مراجعة Cochrane، و
- هلام يعتمد على escin في دوالي الوريد الصافي من المرحلة 2–3 بدعم من تحسن نقطة النهاية الوظيفية في دراسة عشوائية محكومة بالغفل ومزدوجة التعمية [3, 8, 10].
يظل كريم heparinoid MPS مدعوماً في التهاب الوريد الخثاري المرتبط بالتسريب لحل الأعراض بشكل أسرع مقارنة بالغفل، بينما تدعم البيانات الرصدية هلام heparin بجرعات أعلى ومراهم heparin المركبة لتحسين الأعراض في العالم الحقيقي مع انخفاض معدلات الأحداث الضائرة المبلغ عنها في ملخصات السلامة المقتطفة [1, 5, 6].
