Środki stosowane miejscowo są wykorzystywane we flebologii przede wszystkim w celu oddziaływania na lokalne objawy zakrzepicy żył powierzchownych/powierzchownego zapalenia żył (SVT), mikroangiopatię żylną związaną z chorobą żylakową oraz gojenie żylnych owrzodzeń goleni jako uzupełnienie opieki opartej na kompresji[1–4]. W podsumowanych tutaj dowodach, najsilniejszy sygnał kliniczny poprawy objawów w SVT obserwuje się w przypadku miejscowych żeli heparin (np. 1000 IU/g i 2400 IU/g) w porównaniu z placebo, przy dodatkowym wsparciu z bezpośrednich porównań (head-to-head) z kremami zawierającymi heparinoid oraz z danych z rejestrów obserwacyjnych dla kombinacji heparin[3, 5, 6]. W przypadku skórnych objawów przewlekłej choroby żylnej (CVD) w klasach CEAP C2–C3, krem zawierający galactosaminoglycan polysulfate oraz hyaluronic acid (PSGAG+HA) wykazał poprawę wskaźników obrzęku i objawów zgłaszanych przez pacjentów w prospektywnym badaniu obserwacyjnym[7]. W przypadku żylnych owrzodzeń goleni, sulodexide wykazał dowody z metaanaliz wskazujące na poprawę wyników gojenia, gdy był dodawany do pielęgnacji ran i kompresjoterapii[4, 8]. Ogólnie, zestaw danych wspiera model praktyki, w którym preparaty miejscowe pełnią funkcję wspomagającą: preparaty heparin/heparinoid oraz miejscowe NSAID w kontroli objawów SVT, żele złożone ukierunkowane na mikrokrążenie w mikroangiopatii żylnej oraz sulodexide jako środek wspomagający gojenie w owrzodzeniach żylnych[2–4].
Wprowadzenie
Preparaty miejscowe najkonsekwentniej oceniane w dostarczonej bazie dowodowej dotyczą trzech domen opieki żylnej: (1) SVT/powierzchownego zapalenia żył, w tym stanów po skleroterapii, (2) mikroangiopatii związanej z żylakami i powiązanych z nią objawów oraz (3) gojenia żylnych owrzodzeń goleni jako elementu wspomagającego leczenie oparte na kompresji[2, 4, 9]. W ramach CVD, miejscowe nawilżające wyroby medyczne i preparaty zawierające glycosaminoglycan były oceniane w populacjach z chorobą żylną w klasach CEAP C2–C3 pod kątem manifestacji skórnych i powiązanych objawów, bez oczekiwanych zmian w klasyfikacji CEAP w krótkim okresie obserwacji[7, 9]. W chorobie żylakowej żel na bazie escin (escin + diethylaminosalicylate) był testowany w randomizowany, kontrolowany placebo, podwójnie ślepy sposób w żylakach żyły odpiszczelowej w stadiach 2–3, przy użyciu czasu napełniania żylnego jako funkcjonalnego punktu końcowego[10].
Metody
Niniejszy artykuł stanowi ukierunkowaną syntezę narracyjną opartą wyłącznie na dostarczonych fragmentach klinicznych i mechanistycznych dotyczących konkretnych produktów miejscowych stosowanych w zaburzeniach żylnych, w tym heparinoid (mucopolysaccharide polysulfate), miejscowych żeli heparin (1000–2400 IU/g), liposomalnego żelu heparin w sprayu, złożonych żeli zawierających heparin/aescinate/phospholipid, kremu PSGAG+HA, formulacji żelu na bazie escin, miejscowego żelu diclofenac oraz sulodexide w owrzodzeniach żylnych[1, 4, 5, 9–11]. Projekty badań opisane we fragmentach obejmują randomizowane badania kontrolowane placebo (w tym badania z podwójnie ślepą próbą), badania porównawcze, prospektywne badania obserwacyjne oraz zbiorcze podsumowania meta-analityczne wyników gojenia owrzodzeń żylnych[1, 3, 4, 9, 10].
Klasy farmakologiczne
Heparinoids i żele heparin
Krem heparinoid zawierający mucopolysaccharide polysulfate (MPS) jest opisywany jako wchłaniający się do krążenia po podaniu miejscowym i wykazujący działanie podobne do heparin na krzepnięcie krwi[1]. Pod względem mechanistycznym i klinicznym, heparinoid (Hirudoid) jest opisywany jako środek redukujący ból i stan zapalny oraz posiadający właściwości przeciwzakrzepowe i przeciwobrzękowe, które poprawiają lokalny przepływ krwi i wspomagają reabsorpcję skrzepliny, minimalizując jednocześnie obrzęk[9, 11]. W przypadku miejscowych żeli zawierających sodium heparin, główny efekt w niepowikłanym SVT opisywany jest jako przeciwzapalny, a miejscowa heparin jest opisywana jako środek pomagający zminimalizować miejscowe formowanie się zakrzepów, w tym w kontekstach pozabiegowych, takich jak skleroterapia lub wewnątrzżylne leczenie laserowe[9, 12].
Złożone żele żylne
Essaven gel jest opisywany jako formulacja złożona zawierająca heparin 100 IU/g, aescinate 0.01 g/g oraz essential phospholipids 0.01 g/g[9]. Przedstawione ramy mechanistyczne łączą zaobserwowane wyniki dotyczące mikrokrążenia z przeciwobrzękowymi i wenoaktywnymi właściwościami aescin oraz wpływem essential phospholipids na agregację płytek, lepkość krwi i mikrokrążenie[13].
Fitoterapeutyki i saponiny wenoaktywne
Escin z kasztanowca jest opisywana jako występująca w różnych formach, przy czym -escin jest aktywna doustnie, a -escin aktywna miejscowo[14]. Działania farmakologiczne escin są opisywane jako obejmujące efekty przeciwobrzękowe/przeciwzapalne, wpływ na napięcie żylne oraz ochronę przed hipoksyjnym uszkodzeniem śródbłonka[10]. Wskazania kliniczne dla formulacji żelu na bazie escin obejmują miejscowy obrzęk, tępe urazy, krwiaki oraz powierzchowne zapalenie żył[10].
Nawilżające preparaty glycosaminoglycan ukierunkowane na skórę
Krem Xioglican jest opisywany jako preparat miejscowy złożony przede wszystkim z galactosaminoglycan polysulfate (PSGAG) oraz soli sodowej hyaluronic acid, o silnych właściwościach hydrofilowych, nawilżających i łagodzących[7, 9]. W badanej populacji był on oceniany w chorobie żylnej CEAP C2–C3 i wiązał się ze stabilizacją lub redukcją skórnych objawów przedmiotowych i podmiotowych związanych z chorobą żylną (w tym obrzęku, świądu, bólu i opuchlizny)[9, 11].
Środki wspomagające gojenie ran w żylnych owrzodzeniach goleni
Sulodexide jest raportowany jako skuteczny środek wspomagający pielęgnację ran i kompresjoterapię w leczeniu owrzodzeń żylnych w ciągu dwóch miesięcy stosowania[4]. Analizy zbiorcze i przegląd Cochrane cytowane w zestawie danych wskazują na poprawę wyników gojenia, gdy sulodexide jest dodawany do konwencjonalnej opieki opartej na kompresji[4, 8].
Wspomagające środki przeciwzapalne
W kontekście SVT/zapalenia żył, odnotowano znaczącą poprawę w lokalnej symptomatologii po zastosowaniu żelu diclofenac, wymienionego obok Essaven gel w tym samym fragmencie narracyjnym[5]. Randomizowane porównanie opisane w hiszpańskojęzycznym fragmencie oceniało miejscowy diclofenac 1% stosowany trzy razy dziennie w porównaniu z doustnym diclofenac 75 mg dwa razy dziennie oraz grupą kontrolną bez leczenia, co wskazuje na bazę dowodową dla stosowania miejscowych NSAID w stanach powierzchownego zapalenia żył[15].
Synteza według wskazań
Przewlekła choroba żylna i objawy żylakowe
W przypadku choroby żylnej CEAP C2–C3, krem Xioglican był badany prospektywnie u pacjentów z CVD (n=30) i wiązał się z redukcją skórnych manifestacji i objawów CVD, w tym statystycznie istotnym zmniejszeniem obwodu nogi i parametrów miejscowego obrzęku w przytoczonych wynikach[7]. Wyniki zgłaszane przez pacjentów, w tym pieczenie skóry, ból, bolesność/zmęczenie oraz jakość życia, również uległy znaczącej poprawie w tym samym raporcie[7]. Ten sam zestaw danych zauważa, że zgodnie z oczekiwaniami, klasyfikacja CEAP nie zmieniła się w okresie leczenia[7].
Dla żylaków żyły odpiszczelowej w stadiach 2–3, randomizowane, kontrolowane placebo badanie kliniczne metodą podwójnie ślepej próby porównywało żel zawierający 1% escin + 5% diethylaminosalicylate z placebo[10]. Po dwóch tygodniach czas napełniania żylnego wzrósł znacząco w grupie leczonej escin (z 10.2 do 24.4 sekundy; ), podczas gdy w grupie placebo spadł, co w tekście zinterpretowano jako przywrócenie napięcia żylnego[10].
Żylne owrzodzenia goleni
W przypadku żylnych owrzodzeń goleni, sulodexide jest opisywany jako skuteczny dodatek do pielęgnacji ran i kompresjoterapii w ciągu dwóch miesięcy[4]. Fragment analizy zbiorczej podaje, że sulodexide wiązał się ze znaczną redukcją niepełnego gojenia, przy raportowanych wskaźnikach ryzyka w pierwszym i trzecim miesiącu (w tym RR 0.66 w trzecim miesiącu przy w podsumowaniu)[4]. Fragment przeglądu Cochrane podaje połączone wskaźniki całkowitego wygojenia owrzodzeń na poziomie 49.4% w przypadku leczenia konwencjonalnego plus sulodexide, w porównaniu do 29.8% w przypadku samej konwencjonalnej kompresjoterapii (RR 1.66; 95% CI 1.30–2.12)[8].
Powierzchowne zapalenie żył i zakrzepica żył powierzchownych
Dla kremu heparinoid (MPS), randomizowane badanie kontrolowane placebo metodą podwójnie ślepej próby w zapaleniu żył związanym z terapią infuzyjną wykazało krótszy średni czas do ustąpienia lokalnych objawów przedmiotowych i podmiotowych przy zastosowaniu kremu heparinoid (58 godzin) w porównaniu z placebo (126 godzin), ze statystycznie istotną różnicą w tekście[1]. W tym samym programie badawczym radioaktywność w miejscu zapalenia żył (fibrynogen znakowany 125I) znikała znacząco szybciej przy leczeniu kremem heparinoid niż placebo (P<0.001), a fragment raportuje, że zmiany objawów ściśle podążały za zmianami radioaktywności[1, 16].
Dla miejscowego żelu heparin 1000 IU/g, analiza intention-to-treat w randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo metodą podwójnie ślepej próby wykazała większy stopień wyleczenia niż placebo (34.4% vs 21.5%; ), ze względną przewagą 1.69 (95% CI: 1.03–2.78) i NNT wynoszącym 6 do osiągnięcia klinicznego wyleczenia w przytoczonych wynikach[3]. Oddzielne podsumowanie dowodów stwierdza, że żel heparin 1000 IU/g (w tym produkty wymienione jako Lioton 1000 gel i Menaven 1000 gel) był skuteczniejszy niż placebo w redukcji przedmiotowych i podmiotowych objawów powierzchownego zapalenia żył[17]. W badaniu opisanym jako obejmujące 32 pacjentów z powierzchownym zapaleniem żył (w tym powikłania po skleroterapii), stosowanie żelu heparin 1000 IU/g przez cztery tygodnie wiązało się z poprawą względem stanu wyjściowego w zakresie stwardnienia, bólu, obrzęku i funkcji kończyny w podsumowaniu[9].
Dla miejscowej heparin w wyższej dawce (2400 IU/g), przeprowadzono badanie nieinterwencyjne w celu uzupełnienia braku danych dla nieliposomalnego żelu heparin w tej dawce; nasilenie objawów znacząco spadło po 14 dniach w podsumowaniu wyników[5]. Przytoczone wyniki wskazują na zmniejszenie intensywności bólu u 95.7% pacjentów oraz poprawę w zakresie zaczerwienienia żylnego (88.4%) i obrzęku (92.8%) po 14 dniach[5]. Dla liposomalnej formulacji żelu heparin o dawce 2400 IU/g (LipoHep Forte), fragment porównania klinicznego podaje, że był on tak samo skuteczny jak podskórna low-molecular-weight heparin w łagodzeniu lokalnych objawów zakrzepicy żył powierzchownych[17].
Dowody head-to-head podsumowane w zestawie danych wskazują, że żel sodium heparin (1000 IU/g) był lepszy od kremów heparinoid w łagodzeniu bólu nóg, obrzęku i uczucia ciężkości w cytowanym podsumowaniu porównawczym[5]. Złożony żel zawierający heparin/aescinate/phospholipid (Essaven) jest również opisany w kontekście porównawczym; oba rodzaje leczenia poprawiały obrzęk, ból, rumień, krwiak i uczucie ciężkości, lecz różnice między grupami nie były statystycznie istotne w tekście[9].
Dla maści zawierającej heparin + benzyl nicotinate (Thrombophob), opis mechanistyczny we fragmencie stwierdza, że heparin wiąże antithrombin III w celu dezaktywacji thrombin i factor Xa, podczas gdy benzyl nicotinate wywołuje rozszerzenie naczyń i zwiększa lokalną absorpcję heparin, a razem rozszerzają naczynia i rozpuszczają lub hamują powstawanie skrzeplin[18]. W wieloośrodkowym rejestrze obserwacyjnym (n=2002), w którym leczenie trwało około siedmiu dni, stopień zapalenia żył, długość zmiany, ból w skali VAS oraz tkliwość w skali VAS uległy znacznemu zmniejszeniu do dnia 3 i 7 w raportowanych wynikach, a ogólną skuteczność oceniono jako doskonałą u 72% i dobrą u 23%[6].
Miejscowy żel diclofenac jest również powiązany ze znaczącą poprawą lokalnej symptomatologii w stanach SVT/zapalenia żył w podsumowaniu, a zestaw danych obejmuje randomizowane porównanie oceniające miejscowy diclofenac 1% trzy razy dziennie w porównaniu z doustnym diclofenac i grupą kontrolną bez leczenia u 40 pacjentów na grupę[5, 15].
Opieka pozabiegowa i siniaki
W ramach dostarczonych dowodów, powierzchowne zapalenie żył po skleroterapii jest wyraźnie uwzględnione w badanej populacji dla miejscowego żelu heparin 1000 IU/g w badaniu z udziałem 32 pacjentów, które obejmowało powikłania po skleroterapii[9]. Informacje rejestracyjne dla Lioton Gel stwierdzają, że jest on wskazany jako leczenie wspomagające w ostrych stanach obrzękowych po tępych urazach (stłuczenia lub kontuzje sportowe) oraz w powierzchownych schorzeniach żylnych, gdy kompresja nie jest możliwa, co wspiera jego stosowanie w scenariuszach obrzęków/stłuczeń oraz w chorobach żylnych, gdzie nie można zastosować ucisku[19]. We fragmencie skupionym na escin, krwiak jest wymieniony wśród wskazań klinicznych dla formulacji żelu na bazie escin, obok miejscowego obrzęku i powierzchownego zapalenia żył[10].
Jakość dowodów porównawczych
W całym zestawie danych najwyższą walidację wewnętrzną reprezentują randomizowane, kontrolowane placebo badania z podwójnie ślepą próbą dla kremu heparinoid (MPS) w zapaleniu żył związanym z terapią infuzyjną oraz dla żelu escin w żylakach żyły odpiszczelowej stadiów 2–3[1, 10]. Miejscowa heparin 1000 IU/g jest wsparta dowodami z randomizowanych badań kontrolowanych placebo z podwójnie ślepą próbą, raportujących lepsze wyniki gojenia i oszacowanie NNT, co stanowi kolejny sygnał wysokiej jakości w tej domenie preparatów miejscowych[3]. W przypadku żylnych owrzodzeń goleni, sulodexide jest wsparty wynikami zbiorczymi/meta-analitycznymi oraz fragmentem przeglądu Cochrane raportującym poprawę wskaźników całkowitego wygojenia po dodaniu do konwencjonalnej opieki kompresyjnej[4, 8]. W przeciwieństwie do powyższych, kilka opcji miejscowych w SVT jest wspartych głównie przez dowody obserwacyjne/nieinterwencyjne (np. poprawa objawów po heparin 2400 IU/g w ciągu 14 dni; wyniki rejestru Thrombophob w ciągu około siedmiu dni), co wzmacnia wiarygodność w warunkach rzeczywistych, ale samo w sobie nie ustanawia skuteczności kontrolowanej placebo[5, 6].
Aby ułatwić interpretację kliniczną, poniższa tabela podsumowuje głównych kandydatów do stosowania miejscowego w tym zestawie danych oraz najlepiej udokumentowane przypadki użycia.
Bezpieczeństwo i tolerancja
W przypadku heparinoid MPS (Hirudoid), zdarzenia niepożądane są opisywane we fragmencie przeglądu jako rzadkie i zazwyczaj ograniczone do łagodnych reakcji miejscowych, takich jak świąd lub podrażnienie, a stosowanie miejscowe jest przedstawiane jako charakteryzujące się mniejszą częstością skutków ubocznych niż systemowe LMWH[9]. W porównawczym fragmencie dotyczącym miejscowego żelu sodium heparin i kremów zawierających heparinoid, nie odnotowano niepożądanych reakcji skórnych w żadnej z grup terapeutycznych, a żaden z produktów nie wpływał na systemowe parametry krzepnięcia, co potwierdza bezpieczeństwo miejscowe w tym kontekście[2]. W dużym rejestrze obserwacyjnym maści heparin + benzyl nicotinate, bardzo niewielu uczestników doświadczyło zdarzeń niepożądanych (0.25% w dniu 3 i 0.05% w dniu 7) w przytoczonych wynikach bezpieczeństwa[6]. Dla dowodów porównawczych dotyczących miejscowego żelu heparin 2400 IU/g podsumowanych w zestawie danych, nie zaobserwowano istotnych reakcji niepożądanych w grupie liposomalnego żelu heparin, podczas gdy w grupie LMWH odnotowano jedną poważną reakcję alergiczną w przytoczonym oświadczeniu porównawczym[5].
Zalecenia praktyczne
Termin „najlepszy” jest tutaj interpretowany jako „najlepiej wspierany przez dostarczone fragmenty dowodów”, z zaleceniami dostosowanymi do faktycznie raportowanych punktów końcowych (ulga w objawach, miary funkcjonalne i wyniki wspomagające gojenie owrzodzeń)[3, 8, 10]. W praktyce wybór jest podyktowany wskazaniem i poziomem dowodów dostępnych dla tego wskazania w zestawie danych[3, 4].
Dla złagodzenia objawów SVT/powierzchownego zapalenia żył
Miejscowy żel heparin 1000 IU/g posiada dowody z RCT kontrolowanych placebo wykazujące lepsze gojenie w porównaniu z placebo oraz określone NNT, a podsumowania porównawcze wskazują, że może on przewyższać kremy zawierające heparinoid w zakresie bólu, obrzęku i uczucia ciężkości[3, 5]. Dla pacjentów z SVT leczonych miejscową heparin w wyższej dawce 2400 IU/g, dowody obserwacyjne wspierają poprawę w zakresie bólu, zaczerwienienia i obrzęku w ciągu 14 dni, a liposomalny żel heparin 2400 IU/g posiada dowody porównawcze sugerujące ulgę w objawach porównywalną do podskórnej LMWH w przytoczonym oświadczeniu[5, 17]. W zapaleniu żył związanym z infuzją, krem heparinoid MPS posiada dowody z randomizowanych badań kontrolowanych placebo na szybsze ustępowanie objawów i szybszy spadek radioaktywności związanej z fibryną w miejscu zapalenia[1].
Dla objawów skórnych CVD w klasach CEAP C2–C3
PSGAG+HA (Xioglican) jest wspierany przez prospektywne dowody obserwacyjne wykazujące zmniejszenie obwodu nogi/miejscowego obrzęku oraz poprawę objawów i jakości życia (QoL), bez zmiany klasy CEAP w okresie leczenia[7]. W przypadku upośledzenia funkcjonalnego w żylakach żyły odpiszczelowej stadiów 2–3, żel escin + DEAS posiada dowody z randomizowanych, kontrolowanych placebo badań z podwójnie ślepą próbą na poprawę czasu napełniania żylnego po dwóch tygodniach[10].
Dla żylnych owrzodzeń goleni
Sulodexide posiada dowody z analiz zbiorczych/meta-analiz oraz fragmentów przeglądów Cochrane wspierające poprawę wyników gojenia po dodaniu do pielęgnacji ran i kompresjoterapii, co czyni go „najlepiej udokumentowanym” środkiem wspomagającym gojenie owrzodzeń w tym zestawie danych[4, 8].
Dla kontroli lokalnych objawów zapalnych w kontekście powierzchownego zapalenia żył/SVT
Żel diclofenac jest wspierany przez fragment odnotowujący znaczącą poprawę w lokalnej symptomatologii oraz przez opis badania porównującego miejscowy diclofenac 1% z doustnym diclofenac i grupą kontrolną bez leczenia[5, 15].
Ograniczenia i luki w badaniach
Fragmenty dowodów obejmują wyraźne przyznanie wcześniejszego braku danych dla nieliposomalnego żelu heparin w dawce 2400 IU/g, co stało się motywacją do późniejszego badania obserwacyjnego, wskazując, że luki w dowodach specyficznych dla dawki i formulacji istnieją nawet w powszechnie stosowanych kategoriach miejscowej heparin[5]. Kilka istotnych klinicznie obszarów wymaganych w szerokiej praktyce flebologicznej (np. hiperpigmentacja po skleroterapii i „matting” lub oświadczenia o pozycji w wytycznych) nie jest bezpośrednio wspieranych przez dostarczony zestaw cytatów, poza uwzględnieniem SVT po skleroterapii w populacji badanej żelu heparin oraz ogólnymi oświadczeniami o wskazaniach produktów dla obrzęków/stłuczeń i schorzeń żylnych, gdy kompresja nie jest możliwa[9, 19].
Podsumowanie
W obrębie dostarczonej bazy dowodowej, najlepiej udokumentowane podejścia miejscowe we flebologii to:
- miejscowe żele heparin (1000 IU/g) w SVT/powierzchownym zapaleniu żył z dowodami z RCT kontrolowanych placebo, w tym oszacowaniem NNT,
- sulodexide jako dodatek do pielęgnacji ran i kompresji w gojeniu żylnych owrzodzeń goleni, wsparty dowodami z analiz zbiorczych/meta-analiz oraz fragmentów przeglądów Cochrane, oraz
- żel na bazie escin w żylakach żyły odpiszczelowej stadiów 2–3, wsparty poprawą funkcjonalnego punktu końcowego w randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu z podwójnie ślepą próbą[3, 8, 10].
Krem heparinoid MPS pozostaje wspierany w zapaleniu żył związanym z infuzją w celu szybszego ustąpienia objawów w porównaniu z placebo, podczas gdy dane obserwacyjne wspierają żele heparin w wyższych dawkach oraz złożone maści heparin w zakresie poprawy objawów w warunkach rzeczywistych przy niskich zgłaszanych wskaźnikach zdarzeń niepożądanych w przytoczonych podsumowaniach bezpieczeństwa[1, 5, 6].
