Glioblastoma (GBM) je najčešći i najagresivniji primarni tumor mozga u odraslih osoba te je i dalje povezan s lošim ishodima unatoč multimodalnoj terapiji.[1, 2] Populacijski registri u SAD-u izvještavaju o dosljednoj godišnjoj dobno prilagođenoj incidenciji blizu , pri čemu je dijagnoza koncentrirana u starijih odraslih osoba (medijan dobi godina) uz izraženu prevlast muškaraca.[2, 3] Suvremena dijagnoza integrira histologiju s molekularnim kriterijima, a klasifikacija WHO CNS5 iz 2021. ograničava termin „glioblastom” na difuzne astrocitične gliome koji su IDH-wildtype i H3-wildtype te koji pokazuju nekrozu/mikrovaskularnu proliferaciju i/ili specifične molekularne promjene kao što su mutacija TERT promotora, amplifikacija EGFR ili +7/−10 promjene broja kopija.[4–6] Na molekularnoj razini, GBM karakteriziraju česte promjene koje uključuju signalne puteve RTK/RAS/PI3K, TP53 i RB, uz dodatne recidivirajuće događaje koji uključuju EGFR i biologiju telomera (npr. česta mutacija TERT promotora).[5, 7] Medijan ukupnog preživljenja uz trenutnu standard-of-care terapiju obično iznosi mjeseci, a dugotrajno preživljenje i dalje je rijetko, pri čemu se petogodišnje preživljenje općenito navodi kao <5–6%.[1, 2, 5, 8] Polja za liječenje tumora (TTFields) povezana su s poboljšanim preživljenjem kada se dodaju na standard-of-care, uključujući objedinjene omjere rizika (hazard ratios) za ukupno preživljenje blizu u metaanalitičkoj sintezi, pri čemu je ustrajnost u liječenju (≥75% korištenja) povezana s dodatnom koristi.[9] Pristupi u nastajanju — uključujući blokadu imunoloških nadzornih točaka, CAR T stanice koje ciljaju EGFRvIII/IL13Rα2, onkolitičku viroterapiju (DNX-2401) i vakcine od dendritičkih stanica (DCVax-L) — pokazuju signale aktivnosti u odabranim okruženjima, uključujući dugotrajno preživjele u ranim studijama, ali još nisu prevladali ključne izazove kao što su imunosupresivno („hladno”) mikrookruženje i intratumorska heterogenost.[10–13]
Uvod
Glioblastoma (GBM) je široko karakteriziran kao najčešći i najagresivniji maligni primarni tumor mozga u odraslih te predstavlja glavni izvor morbiditeta i mortaliteta među karcinomima središnjeg živčanog sustava.[1, 14] Čak i s paradigmama multimodalnog liječenja koje uključuju kirurški zahvat, radioterapiju i sistemsku terapiju, ukupna prognoza ostaje loša, a trajno dugotrajno preživljenje rijetko je u populacijskim analizama i kliničkim sažecima.[1, 2]
Epidemiologija
Glioblastom predstavlja znatno opterećenje za populaciju i opisan je kao najčešći i najagresivniji tumor mozga, koji čini oko 14.2% tumora mozga u jednom citiranom sažetku.[1] U analizama temeljenim na registrima u SAD-u, godišnja dobno prilagođena incidencija dosljedno je blizu osoba (npr. 3.19/100,000 i 3.21/100,000), s medijanom dobi pri dijagnozi oko 64 godine u više izvora.[2, 3, 5]
Incidencija naglo raste s dobi i doseže vrhunac kod starijih odraslih osoba, pri čemu izvješća iz registara opisuju vrhunac u dobi od 75–84 godine i pad nakon 85. godine života.[3] Druga procjena slično navodi da se incidencija povećava nakon 40. godine i doseže vrhunac između 75. i 84. godine života s 15.30 na 100,000 stanovnika.[6]
Razlike među spolovima dosljedne su u skupovima podataka iz SAD-a, pri čemu incidencija kod muškaraca premašuje incidenciju kod žena (npr. 3.97 naspram 2.53 na 100,000), a jedan sažetak iz registra navodi da je glioblastom 1.58 puta češći kod muškaraca nego kod žena (4.00 naspram 2.53 na 100,000).[2, 3]
Obrasci prema rasi/etničkoj pripadnosti zabilježeni su u populacijskim podacima, uključujući višu incidenciju među bijelcima u usporedbi s azijatima i crncima u jednoj analizi temeljenoj na SEER podacima (3.43 naspram 1.417 naspram 1.724).[15] U dodatnim analizama, incidencija kod crnaca, azijata/pacifičkih otočana i američkih indijanaca/domorodaca Aljaske navodi se kao znatno niža nego kod ne-hispanskih bijelaca (jedna četvrtina do jedna polovina za GBM).[16] Odvojeno izvješće slično navodi najvišu incidenciju kod ne-latino bijelaca i značajno nižu incidenciju kod latino bijelaca i crnaca.[17]
Vremenski trendovi variraju ovisno o razdoblju, ali analize temeljene na SEER podacima zabilježile su porast incidencije kod bijelaca tijekom razdoblja 1992.–2015. (APC=0.51%).[15] Druga analiza navodi brži porast od 1978.–1992. (APC=2.9%) s sporijim rastom tijekom 1992.–2018. (APC=0.2%).[18]
Dokazi o čimbenicima rizika u navedenim izvorima identificiraju izloženost ionizirajućem zračenju kao jedini poznati okolišni čimbenik rizika za GBM.[19] U modeliranju preživljenja temeljenom na registrima, povezanosti s mortalitetom od svih uzroka uključuju dob, kalendarsku godinu dijagnoze, spol, primanje terapije, veličinu tumora, lokaciju tumora, opseg resekcije, medijan dohotka kućanstva i rasu.[20]
Patologija i klasifikacija
Gliomi su se povijesno stupnjevali prema WHO u stupnjeve I–IV na temelju razine malignosti utvrđene histopatološkim kriterijima.[5] Unutar ovog okvira, GBM je gliom visokog stupnja (stupanj IV) s angiogenezom, snažnom proliferacijom i karakterističnom nekrotičnom lezijom opisanom kao „pseudopalisadna nekroza”, uz mikrovaskularne proliferacije često povezane s trombozom.[21]
Klasifikacija WHO evoluirala je prema integriranim dijagnozama koje uključuju molekularne informacije uz histopatologiju, a revizija iz 2016. opisana je kao restrukturiranje klasifikacije glioma uz inkorporaciju molekularnih značajki uz histopatološki izgled.[2] U tom kontekstu, određivanje statusa IDH mutacije uključeno je kao ključna dijagnostička komponenta, što je rezultiralo jasnim podskupinama u ranijim okvirima.[2]
U 2021. godini, WHO je ažurirao klasifikaciju tumora CNS-a na način koji ograničava glioblastom na IDH-wildtype tumore, s navedenim ciljem poboljšanja razumijevanja prognoze i optimalne terapije te omogućavanja homogenijih populacija u kliničkim ispitivanjima.[22] U WHO CNS5, glioblastom je definiran kao „difuzni, astrocitični gliom koji je IDH-wildtype i H3-wildtype” te koji ima jedno ili više od sljedećeg: mikrovaskularnu proliferaciju, nekrozu, mutaciju TERT promotora, amplifikaciju EGFR gena ili +7/−10 promjene broja kopija kromosoma (CNS WHO stupanj 4).[4] U skladu s ovom redefiniracijom, IDH-mutantni tumori opisani su kao tumori koji se više ne klasificiraju kao glioblastom unutar WHO CNS5 okvira.[23]
Praktične dijagnostičke kategorije korištene u novijim studijama uključuju „histološki GBM” (IDH-wildtype/H3-wildtype difuzni gliomi s mikrovaskularnom proliferacijom i/ili intratumorskom nekrozom) i „molekularni GBM” (IDH-wildtype/H3-wildtype difuzni gliomi koji zadovoljavaju molekularne kriterije kao što su mutacija TERT promotora, amplifikacija EGFR ili +7/−10).[24] Ovaj integrirani pristup podrazumijeva da dijagnoza glioblastoma može biti podržana ili klasičnim histološkim obilježjima ili definirajućim molekularnim promjenama čak i kada tipična histologija nije prisutna.[4, 5]
Molekularna biologija
Biologija glioblastoma usidrena je središnjim diskriminatorom IDH statusa, pri čemu su IDH1/IDH2 mutacije zabilježene u 70–80% glioma niskog stupnja i sekundarnih GBM-ova, ali samo u 5–10% primarnih GBM-ova.[3] Mutacija IDH1 povezana je s boljim ishodima i opisana je kao pouzdan objektivni molekularni marker za sekundarni GBM u odnosu na kliničke i patološke kriterije u navedenim izvorima.[3] U integriranim konceptima WHO-a, samo se IDH-wildtype gliomi mogu klasificirati kao molekularni glioblastom bez obzira na histološki stupanj, što je usklađeno s ograničenjem WHO-a iz 2021. koje glioblastom svodi na IDH-wildtype bolest.[22, 25]
Na razini signalnih puteva, citirana integrirana analiza grupira genetske lezije u tri glavna signalna puta, uključujući RTK/RAS/PI3K promijenjen u gotovo 88% GBM-ova, TP53 put promijenjen u 87% GBM-ova i RB signalizaciju promijenjenu u otprilike 78% GBM-ova.[5] Promjene tumorskih supresora kao što su TP53 i PTEN opisane su kao često opažene, zajedno s amplifikacijom EGFR i aberantnom signalizacijom RTK–RAS–PI3K.[25] U skladu s ovim sažecima, TCGA analize sekvenciranja identificirale su somatske promjene u signalnim putevima TP53 (78%), RB1 (87%) i RTK/RAS/PI3K (88%), pri čemu su te promjene prisutne u 74% tumora.[25]
Biologija EGFR često je obilježje, pri čemu >40% GBM-ova pokazuje amplifikaciju EGFR u jednom sažetku, a EGFRvIII je opisan kao delecijski mutant koji proizvodi konstitutivnu signalizaciju neophodnu za rast tumora.[26] Ekspresija EGFRvIII zabilježena je u 24–67% glioblastoma, a ne u normalnim tkivima u navedenim izvorima, što potvrđuje njezinu važnost kao cilja za imunoterapiju.[27]
Biologija telomera također je istaknuta, s mutacijama TERT promotora zabilježenim s visokom učestalošću (npr. 76.6% u jednoj kohorti), a takve su mutacije opisane kao češće kod primarnih u usporedbi sa sekundarnim GBM-ovima te su u obrnutoj korelaciji s IDH1/2 mutacijama.[7] Mehanistički, smatra se da mutacije TERT promotora razotkrivaju mjesta vezanja transkripcijskih faktora obitelji ETS, povećavajući ekspresiju TERT i aktivnost telomeraze u citiranom opisu.[7]
Metilacija MGMT promotora naglašena je kao najprediktivniji i najprognostički molekularni biomarker kod IDH-wildtype glioblastoma, pri čemu jedan pregled navodi da je otprilike 40% IDH-wildtype glioblastoma metilirano.[6] Objedinjena analiza pet faza III ispitivanja navodi medijan ukupnog preživljenja od otprilike 24 mjeseca kod pacijenata s MGMT metilacijom u usporedbi s 14 mjeseci kod onih bez metilacije.[6] Metilacija MGMT promotora također je opisana kao neovisni prognostički marker za ukupno preživljenje, pri čemu više od 90% pacijenata s dugotrajnijim preživljenjem ima metilaciju/hipermetilaciju MGMT promotora u jednom citiranom izvoru.[4] Nedostatak metilacije MGMT promotora povezan je s rezistencijom na temozolomid u navedenim izvorima.[4]
Više izvora opisuje matične stanice glioblastoma (GSC) i biologiju niša, uključujući preferencijalno boravište matičnih stanica tumora mozga u perivaskularnoj niši.[28] Povećan broj endotelnih stanica navodno proširuje frakciju matičnih stanica, dok je in vivo iscrpljivanje krvnih žila antiangiogenim agensima usporilo rast tumora i smanjilo broj stanica koje se samoobnavljaju i multipotentnih stanica u jednom citiranom izvješću.[28] Prostorni opisi niša razlikuju stanice koje obavijaju žile (perivaskularne niše) od stanica oko ograničenih nekroza (perinekrotične niše).[29]
Tumorsko mikrookruženje opisano je kao imunološki „hladno”, obogaćeno imunosupresivnim citokinima (uključujući TGF-β, IL-6, IL-10) i imunološkim regulatornim stanicama (uključujući Treg stanice, M2 makrofage, supresorske stanice mijeloidnog podrijetla i makrofage povezane s tumorom) koji onemogućuju učinkovite odgovore CD8+ T-stanica i NK-stanica.[12] PD-L1 je navodno pojačano eksprimiran u mikrookruženju GBM-a i čini se više povezanim s mezenhimalnim podtipom u citiranom opisu.[28]
Prognoza
Glioblastom ima trajno loše ishode unatoč terapijskom napretku, a dugotrajno preživljenje opisano je kao rijetko u kliničkim sažecima multimodalne skrbi.[1, 2] Medijan preživljenja obično se sažima na približno 14–15 mjeseci od dijagnoze u više izvora, a jedno izvješće slično navodi medijan preživljenja od 15 mjeseci.[5, 8] Kod neliječenih pacijenata, jedan izvor navodi medijan preživljenja od samo 3 mjeseca, naglašavajući smrtonosnost bolesti bez učinkovite terapije.[3]
Dugotrajno preživljenje i dalje je neuobičajeno u populacijskim sažecima, s izjavama da manje od 5% preživi 5 godina nakon dijagnoze te da manje od 5% ima petogodišnje ili duže ukupno preživljenje u citiranim izvorima.[1, 3] Sažeci usmjereni na registre slično navode da unatoč inkrementalnim poboljšanjima u kratkoročnom preživljenju tijekom vremena, petogodišnje preživljenje ostaje relativno konstantno sa stopom preživljenja od 5.8% nakon 5 godina od dijagnoze u jednom izvješću.[2] Istodobno, analize relativnog preživljenja pokazuju poboljšanje tijekom desetljeća, uključujući zabilježeni porast jednogodišnjeg relativnog preživljenja s 26.18% (1975.–1979.) na 44.90% (2017.).[18]
Prognoza je heterogena i na nju utječu karakteristike pacijenta i bolesti u multivarijantnim modelima, uključujući dob kao snažan nepovoljan čimbenik (npr. HR za starenje 1.030 po godini u jednom modelu).[30] U istoj analizi, opseg bolesti i udaljena proširenost bolesti bili su povezani s lošijim preživljenjem (npr. HR 1.383 i HR 1.500).[30] Čimbenici povezani s poboljšanim preživljenjem u toj analizi uključivali su azijsku ili pacifičku rasu (HR 0.769), bračni status (HR 0.905) i unilateralnu lokaciju tumora (HR 0.858).[30]
Molekularne značajke također stratificiraju prognozu, s ponovljenim nalazima da je IDH1-mutantna bolest povezana s poboljšanim preživljenjem (npr. 45.6 mjeseci naspram 13.2 mjeseca OS u jednom citiranom izvješću).[8] Metilacija MGMT promotora slično je istaknuta kao glavna prognostička determinanta i prediktor osjetljivosti na temozolomid, dok je nedostatak metilacije povezan s rezistencijom na temozolomid.[4]
Trenutno liječenje
Trenutni standardi skrbi za glioblastom uključuju multimodalnu terapiju koja se sastoji od resekcije, zračenja i kemoterapije u kliničkim sažecima i raspravama u registrima.[2, 27] Ključna referentna vrijednost iz ere temozolomida kao standarda skrbi je medijan ukupnog preživljenja od 14.6 mjeseci zabilježen za „resekciju, zračenje i kemoterapiju” u jednom citiranom izvoru (Stupp et al., 2005).[27]
Terapija uređajem s TTFields povezana je s poboljšanim preživljenjem kada se doda standardnoj skrbi u objedinjenim dokazima, pri čemu jedna metaanaliza navodi značajno dulje ukupno preživljenje za TTFields plus standard-of-care naspram same standardne skrbi (HR 0.63; 95% CI 0.53–0.75; P<0.001).[9] U istoj sintezi, prosječno preporučeno korištenje uređaja od ≥75% bilo je povezano s produljenim ukupnim preživljenjem u usporedbi s <75% korištenja (objedinjeni HR 0.60; 95% CI 0.48–0.73; P<0.001).[9]
Kako bi se sažele ključne kvantitativne referentne vrijednosti zabilježene u standardnoj i TTFields-augmentiranoj skrbi, tablica u nastavku objedinjuje uobičajene ishode i veličine učinka opisane u navedenim izvorima.
Terapije u nastajanju
Višestruke strategije u nastajanju nastoje poboljšati ishode kod glioblastoma, uključujući imunoterapiju, inženjerski dizajnirane stanične terapije, onkolitičke viruse i terapijske vakcine, što odražava potrebu za poboljšanim pristupima s obzirom na trajno lošu prognozu s trenutnim standardima.[2, 26] Imunosupresivno, „hladno” mikrookruženje opisano za GBM pruža biološku osnovu za kombinacije koje pokušavaju prevladati neučinkovit antitumorski imunitet.[12]
Inhibicija imunoloških nadzornih točaka pokazala je ograničenu učinkovitost u recidivirajućoj bolesti u barem jednoj usporedbi faze III, budući da je ispitivanje CheckMate 143 izvijestilo da monoterapija nivolumabom nije poboljšala ukupno preživljenje u usporedbi s bevacizumabom kod recidivirajućeg glioblastoma prethodno liječenog kemoterapijom i radioterapijom.[10] U istom citiranom sažetku, nivolumab je imao medijan PFS-a od 1.5 mjeseci naspram 3.5 mjeseca s bevacizumabom, te medijan OS-a od 9.8 mjeseci naspram 10.0 mjeseci, uz stope objektivnog odgovora od 8% naspram 23%.[10]
Inženjerski dizajnirane stanične terapije usredotočile su se na antigene povezane s tumorom kao što je EGFRvIII, koji je zabilježen u 24–67% glioblastoma, a ne u normalnim tkivima u citiranim izvorima.[27] Pretklinički rad također opisuje EGFRvIII kao uobičajenu varijantu koja se javlja kod oko 30% pacijenata s glioblastomom u jednom citiranom opisu, što podupire njezinu tekuću upotrebu kao cilja imunoterapije u razvoju.[31]
Onkolitička viroterapija proizvela je signale trajnog preživljenja u podskupinama, uključujući izvješća da je 20% pacijenata s recidivirajućim glioblastomom preživjelo najmanje tri godine nakon jedne injekcije onkolitičkog adenovirusa DNX-2401 u jednom citiranom izvješću.[11] Srodno izvješće slično opisuje da je 20% pacijenata preživjelo više od 3 godine od liječenja te da su najmanje tri pacijenta pokazala >95% smanjenje tumora koji se imbibira kontrastom, što je rezultiralo s >3 godine preživljenja bez progresije u jednoj skupini.[32] Drugi citirani sažetak navodi četiri pacijenta koji su preživjeli više od 18 mjeseci, s dva dugotrajno preživjela koja su premašila 4.5 godine nakon liječenja temeljenog na DNX-2401 u recidivirajućim uvjetima.[33]
Strategije terapijskog cijepljenja uključuju pristupe temeljene na dendritičkim stanicama, pri čemu je za DCVax-L zabilježen medijan ukupnog preživljenja od 23.1 mjesec (95% CI 21.2–25.4) u populaciji s namjerom liječenja (intention-to-treat) u jednom citiranom izvješću.[12] Zasebna sinteza dokaza navodi da je vakcinacija dendritičkim stanicama (DCV) bila povezana s duljim jednogodišnjim ukupnim preživljenjem (HR 1.936; 95% CI 1.396–2.85; p=0.001) i duljim dvogodišnjim ukupnim preživljenjem (HR 3.670; 95% CI 2.291–5.879; p=0.001), dok se istovremeno zaključuje da se utjecaj pojavljuje tek nakon godinu dana od vakcinacije.[13] Dodatni citirani tekst sažetka ispitivanja navodi da je za novodijagnosticirani GBM koji je primao DCVax-L uz standardnu skrb, PFS bio oko 24.0 mjeseca, a OS 36.0 mjeseci, uz povoljnu sigurnost i samo blage nuspojave (stupanj I/II) u tom izvješću.[34]
Budući smjerovi i izazovi
Trajna smrtonosnost glioblastoma unatoč tekućem terapijskom napretku eksplicitno je navedena kao motivacija za potrebom za boljim razumijevanjem biologije tumora u navedenim izvorima.[26] Revizija klasifikacije WHO iz 2021. opisana je kao ona koja omogućuje homogenije populacije pacijenata za klinička ispitivanja, što podupire evaluaciju novih terapija vođenu biomarkerima unutar bolje definiranih entiteta.[22]
Biološki izazovi naglašeni u izvorima uključuju ulogu matičnih stanica glioblastoma i njihovu ovisnost o nišama, budući da su matične stanice navodno preferencijalno smještene u perivaskularnim nišama i pod utjecajem obilja endotelnih stanica na načine koji mogu modulirati rast tumora i kapacitet samoobnavljanja.[28] Imunološki „hladno” tumorsko mikrookruženje obogaćeno imunosupresivnim citokinima i regulatornim imunološkim stanicama predstavlja dodatnu prepreku učinkovitom imunološkom nadzoru i pomaže u kontekstualizaciji ograničene učinkovitosti inhibitora nadzornih točaka kod recidivirajuće bolesti.[10, 12]
S obzirom na ova ograničenja, implikacija usmjerena prema budućnosti koju podupiru citirani materijali jest da će uspješne strategije vjerojatno zahtijevati (i) preciznu molekularnu klasifikaciju za upis u ispitivanja i prognostičku interpretaciju te (ii) racionalne kombinacije osmišljene za rješavanje rezistencije vođene nišama i imunosupresije, umjesto oslanjanja na pojedinačne agense u široko definiranim populacijama.[12, 22, 28]
Zaključci
Glioblastom ostaje primarni tumor mozga kod odraslih s visokom incidencijom i visokom smrtnošću, s incidencijom u SAD-u blizu godišnje, starijom dobi pri dijagnozi i prevlašću muškaraca u podacima iz registra.[2, 3] Okvir WHO CNS5 sada definira glioblastom kao IDH-wildtype, H3-wildtype difuzni astrocitični gliom s histologijom stupnja 4 i/ili definirajućim molekularnim značajkama, poboljšavajući dijagnostičku preciznost i podržavajući dosljedniju prognostičku interpretaciju.[4, 23] Molekularne determinante kao što su IDH mutacija i metilacija MGMT promotora stratificiraju ishode, dok medijan ukupnog preživljenja obično ostaje mjeseci, a petogodišnje preživljenje općenito je <5–6% u citiranim sažecima.[2, 4, 5, 8] TTFields pokazuju na dokazima temeljenu povezanost s preživljenjem (npr. objedinjeno za OS) kada se dodaju standardnoj skrbi, a modaliteti u nastajanju kao što su DNX-2401 i vakcine od dendritičkih stanica pokazuju ohrabrujuće signale u podskupinama, uključujući dugotrajno preživjele i produljeni medijan OS-a u odabranim izvješćima.[9, 11, 12] Međutim, imunosupresivno mikrookruženje i biologija niša matičnih stanica istaknuti u citiranoj literaturi naglašavaju potrebu za kombiniranim strategijama vođenim biomarkerima kako bi se postigla trajna korist na razini populacije.[12, 28]
