Glejak wielopostaciowy (GBM) jest najczęstszym i najbardziej agresywnym pierwotnym nowotworem mózgu u dorosłych i pozostaje związany ze złymi rokowaniami pomimo stosowania terapii wielomodalnej.[1, 2] Rejestry populacyjne w USA zgłaszają stałą roczną zapadalność standaryzowaną względem wieku wynoszącą blisko , przy czym rozpoznania koncentrują się u starszych dorosłych (mediana wieku lat) z wyraźną przewagą mężczyzn.[2, 3] Współczesna diagnostyka integruje histologię z kryteriami molekularnymi, a klasyfikacja 2021 WHO CNS5 ogranicza termin „glioblastoma” do rozlanych glejaków astrocytarnych typu IDH-wildtype oraz H3-wildtype, które wykazują martwicę/proliferację mikronaczyniową i/lub określone zmiany molekularne, takie jak mutacja promotora TERT, amplifikacja EGFR lub zmiany liczby kopii +7/−10.[4–6] Na poziomie molekularnym GBM charakteryzuje się częstymi zmianami obejmującymi szlaki RTK/RAS/PI3K, TP53 oraz RB, z dodatkowymi powtarzającymi się zdarzeniami dotyczącymi EGFR i biologii telomerów (np. częsta mutacja promotora TERT).[5, 7] Mediana przeżycia całkowitego przy obecnym standardzie opieki wynosi zazwyczaj miesiące, a długoterminowe przeżycie pozostaje rzadkością, przy czym 5-letnie przeżycie jest ogólnie raportowane na poziomie <5–6%.[1, 2, 5, 8] Pola terapeutyczne nowotworu (TTFields) są powiązane z poprawą przeżycia po dodaniu do standardu opieki, co obejmuje zbiorcze współczynniki hazardu dla przeżycia całkowitego bliskie w syntezie metaanalitycznej, przy czym przestrzeganie zaleceń (użytkowanie ≥75%) wiąże się z dodatkowymi korzyściami.[9] Nowoczesne podejścia — w tym blokada immunologicznych punktów kontrolnych, komórki CAR T celowane w EGFRvIII/IL13Rα2, wiroterapia onkolityczna (DNX-2401) oraz szczepionki na bazie komórek dendrytycznych (DCVax-L) — wykazują sygnały aktywności w wybranych przypadkach, w tym u osób długoterminowo przeżywających we wczesnych badaniach, ale nie pokonały jeszcze kluczowych wyzwań, takich jak immunosupresyjne („zimne”) mikrośrodowisko oraz wewnątrzguzowa heterogenność.[10–13]
Wstęp
Glejak wielopostaciowy (GBM) jest szeroko charakteryzowany jako najczęstszy i najbardziej agresywny złośliwy pierwotny nowotwór mózgu u dorosłych i stanowi główne źródło chorobowości oraz śmiertelności wśród nowotworów ośrodkowego układu nerwowego.[1, 14] Nawet przy zastosowaniu paradygmatów leczenia wielomodalnego obejmującego chirurgię, radioterapię i terapię systemową, ogólne rokowania pozostają złe, a trwałe, długoterminowe przeżycie jest rzadkie w analizach populacyjnych i podsumowaniach klinicznych.[1, 2]
Epidemiologia
Glejak wielopostaciowy stanowi znaczne obciążenie populacyjne i jest opisywany jako najczęstszy i najbardziej agresywny z nowotworów mózgu, odpowiadając za około 14.2% nowotworów mózgu w jednym z cytowanych podsumowań.[1] W analizach opartych na rejestrach w USA roczna zapadalność standaryzowana względem wieku stale wynosi blisko osób (np. 3.19/100,000 i 3.21/100,000), a mediana wieku w chwili diagnozy wynosi około 64 lata w wielu źródłach.[2, 3, 5]
Zapadalność gwałtownie wzrasta wraz z wiekiem i osiąga szczyt u starszych dorosłych, przy czym raporty z rejestrów opisują szczyt w wieku 75–84 lat i spadek po 85 roku życia.[3] Inne szacunki podobnie wskazują, że zapadalność wzrasta powyżej 40 roku życia i osiąga szczyt między 75 a 84 rokiem życia na poziomie 15.30 na 100,000 populacji.[6]
Różnice między płciami są spójne w zestawach danych z USA, przy czym zapadalność u mężczyzn przewyższa zapadalność u kobiet (np. 3.97 vs 2.53 na 100,000), a jedno podsumowanie rejestrowe podaje, że glejak wielopostaciowy występuje 1.58 razy częściej u mężczyzn niż u kobiet (4.00 vs 2.53 na 100,000).[2, 3]
Wzorce rasowe/etniczne są raportowane w danych populacyjnych, w tym wyższa zapadalność wśród osób rasy białej w porównaniu z osobami pochodzenia azjatyckiego i rasy czarnej w jednej analizie opartej na SEER (3.43 vs 1.417 vs 1.724).[15] W dodatkowych analizach zapadalność u osób rasy czarnej, Azjatów/mieszkańców wysp Pacyfiku oraz Indian amerykańskich/rdzennych mieszkańców Alaski jest raportowana jako znacznie niższa niż u nie-latynoskich osób rasy białej (od jednej czwartej do połowy dla GBM).[16] Osobny raport podobnie wskazuje na najwyższą zapadalność u nie-latynoskich osób rasy białej oraz istotnie niższą zapadalność u latynoskich osób rasy białej i osób rasy czarnej.[17]
Trendy czasowe różnią się w zależności od okresu, ale analizy oparte na SEER wykazały rosnącą zapadalność u osób rasy białej w latach 1992–2015 (APC=0.51%).[15] Inna analiza wykazuje szybszy wzrost w latach 1978–1992 (APC=2.9%) przy wolniejszym wzroście w latach 1992–2018 (APC=0.2%).[18]
Dowody dotyczące czynników ryzyka w dostarczonych źródłach identyfikują ekspozycję na promieniowanie jonizujące jako jedyny znany środowiskowy czynnik ryzyka GBM.[19] W modelowaniu przeżycia opartym na rejestrach powiązania ze śmiertelnością z jakiejkolwiek przyczyny obejmują wiek, rok kalendarzowy diagnozy, płeć, otrzymane leczenie, wielkość guza, lokalizację guza, zakres resekcji, medianę dochodu gospodarstwa domowego oraz rasę.[20]
Patologia i klasyfikacja
Glejaki były historycznie klasyfikowane przez WHO na stopnie I–IV w oparciu o poziom złośliwości określony na podstawie kryteriów histopatologicznych.[5] W tych ramach GBM jest glejakiem o wysokim stopniu złośliwości (stopień IV) z angiogenezą, silną proliferacją i charakterystyczną zmianą nekrotyczną opisywaną jako „martwica rzekomopalisadowa”, wraz z proliferacją mikronaczyniową często związaną z zakrzepicą.[21]
Klasyfikacja WHO ewoluowała w kierunku zintegrowanych diagnoz, które łączą informacje molekularne z histopatologią, a rewizja z 2016 roku jest opisywana jako restrukturyzacja klasyfikacji glejaków z włączeniem cech molekularnych obok wyglądu histopatologicznego.[2] W tym kontekście określenie statusu mutacji IDH zostało włączone jako kluczowy element diagnostyczny, co zaowocowało wyodrębnieniem oddzielnych podgrup we wcześniejszych strukturach.[2]
W 2021 roku WHO zaktualizowała klasyfikację nowotworów CNS w sposób, który ogranicza glejaka wielopostaciowego do guzów IDH-wildtype, co ma na celu lepsze zrozumienie rokowań i optymalizację terapii oraz umożliwienie tworzenia bardziej jednorodnych populacji w badaniach klinicznych.[22] W WHO CNS5 glejak wielopostaciowy jest definiowany jako „rozlany, astrocytarny glejak typu IDH-wildtype oraz H3-wildtype”, który wykazuje jedną lub więcej cech spośród: proliferacja mikronaczyniowa, martwica, mutacja promotora TERT, amplifikacja genu EGFR lub zmiany liczby kopii chromosomów +7/−10 (stopień 4 wg CNS WHO).[4] Zgodnie z tą nową definicją, guzy z mutacją IDH nie są już klasyfikowane jako glioblastoma w ramach klasyfikacji WHO CNS5.[23]
Praktyczne kategorie diagnostyczne stosowane w ostatnich badaniach obejmują „GBM histologiczny” (rozlane glejaki IDH-wildtype/H3-wildtype z proliferacją mikronaczyniową i/lub martwicą wewnątrzguzową) oraz „GBM molekularny” (rozlane glejaki IDH-wildtype/H3-wildtype spełniające kryteria molekularne, takie jak mutacja promotora TERT, amplifikacja EGFR lub +7/−10).[24] To zintegrowane podejście oznacza, że diagnoza glejaka wielopostaciowego może być poparta albo klasycznymi cechami histologicznymi, albo definiującymi zmianami molekularnymi, nawet jeśli typowa histologia nie jest obecna.[4, 5]
Biologia molekularna
Biologia glejaka wielopostaciowego opiera się na centralnym czynniku różnicującym, jakim jest status IDH, przy czym mutacje ID1/IDH2 są raportowane w 70–80% glejaków o niskim stopniu złośliwości i wtórnych GBM, ale tylko w 5–10% pierwotnych GBM.[3] Mutacja IDH1 wiąże się z lepszymi wynikami i jest opisywana w dostarczonych źródłach jako wiarygodny obiektywny marker molekularny dla wtórnego GBM, nadrzędny wobec kryteriów klinicznych i patologicznych.[3] W zintegrowanych koncepcjach WHO tylko glejaki IDH-wildtype mogą być klasyfikowane jako glioblastoma molekularny, niezależnie od stopnia histologicznego, co jest zgodne z ograniczeniem glioblastoma do choroby IDH-wildtype w klasyfikacji WHO z 2021 roku.[22, 25]
Na poziomie szlaków sygnałowych cytowana zintegrowana analiza grupuje uszkodzenia genetyczne w trzy główne trasy sygnałowe, w tym szlak RTK/RAS/PI3K zmieniony w prawie 88% przypadków GBM, szlak TP53 zmieniony w 87% GBM oraz sygnalizację RB zmienioną w około 78% GBM.[5] Zmiany w genach supresorowych nowotworów, takich jak TP53 i PTEN, są opisywane jako powszechnie obserwowane, wraz z amplifikacją EGFR i nieprawidłową sygnalizacją RTK–RAS–PI3K.[25] Zgodnie z tymi podsumowaniami, analizy sekwencjonowania TCGA zidentyfikowały zmiany somatyczne w szlakach sygnalizacyjnych TP53 (78%), RB1 (87%) oraz RTK/RAS/PI3K (88%), przy czym zmiany te są obecne w 74% guzów.[25]
Biologia EGFR jest częstą cechą charakterystyczną, przy czym >40% GBM wykazuje amplifikację EGFR w jednym podsumowaniu, a EGFRvIII jest opisywany jako mutant delecyjny, który wytwarza konstytutywną sygnalizację niezbędną do wzrostu guza.[26] Ekspresja EGFRvIII jest raportowana w 24–67% glejaków wielopostaciowych i nie występuje w tkankach prawidłowych w dostarczonych źródłach, co potwierdza jej znaczenie jako celu immunoterapii.[27]
Istotna jest również biologia telomerów — mutacje promotora TERT są raportowane z wysoką częstotliwością (np. 76.6% w jednej kohorcie), a takie mutacje są opisywane jako częstsze w pierwotnych w porównaniu do wtórnych GBM i ujemnie skorelowane z mutacjami IDH1/2.[7] Mechanistycznie uważa się, że mutacje promotora TERT odsłaniają miejsca wiązania czynników transkrypcyjnych z rodziny ETS, zwiększając ekspresję TERT i aktywność telomerazy w cytowanym opisie.[7]
Metylacja promotora MGMT jest podkreślana jako najbardziej predykcyjny i prognostyczny biomarker molekularny w glejaku wielopostaciowym IDH-wildtype, przy czym jeden z przeglądów podaje, że około 40% GBM IDH-wildtype wykazuje metylację.[6] Zbiorcza analiza pięciu badań fazy III wykazała medianę przeżycia całkowitego wynoszącą około 24 miesiące u pacjentów ze zmetylowanym promotorem MGMT w porównaniu do 14 miesięcy u pacjentów bez metylacji.[6] Metylacja promotora MGMT jest również opisywana jako niezależny marker prognostyczny dla przeżycia całkowitego, przy czym ponad 90% pacjentów długoterminowo przeżywających posiadało metylację/hipermetylację promotora MGMT w jednym z cytowanych źródeł.[4] Brak metylacji promotora MGMT wiąże się z opornością na temozolomid w dostarczonych źródłach.[4]
Wiele źródeł opisuje komórki macierzyste glejaka (GSCs) oraz biologię ich niszy, w tym preferencyjne przebywanie macierzystych komórek nowotworowych mózgu w niszy okołonaczyniowej.[28] Raportuje się, że zwiększona liczba komórek śródbłonka powiększa frakcję macierzystą, podczas gdy in vivo usunięcie naczyń krwionośnych przez czynniki antyangiogenne spowolniło wzrost guza i zmniejszyło liczbę komórek samoodnawiających się i multipotencjalnych w jednym z cytowanych raportów.[28] Opisy niszy przestrzennej odróżniają komórki otaczające naczynia (nisze okołonaczyniowe) od komórek wokół ograniczonych obszarów martwicy (nisze okołomartwicze).[29]
Mikrośrodowisko guza jest opisywane jako immunologicznie „zimne”, bogate w cytokiny immunosupresyjne (w tym TGF-β, IL-6, IL-10) oraz komórki regulacyjne układu odpornościowego (w tym komórki Treg, makrofagi M2, mieloidalne komórki supresorowe oraz makrofagi towarzyszące nowotworowi), które blokują skuteczne odpowiedzi komórek T CD8+ i komórek NK.[12] Raportuje się, że PD-L1 wykazuje nadekspresję w mikrośrodowisku GBM i wydaje się być bardziej powiązany z podtypem mezenchymalnym w cytowanym opisie.[28]
Rokowanie
Glejak wielopostaciowy charakteryzuje się trwale złymi wynikami pomimo postępów terapeutycznych, a długoterminowe przeżycie jest opisywane jako rzadkie w klinicznych podsumowaniach opieki wielomodalnej.[1, 2] Mediana przeżycia jest powszechnie podsumowywana jako około 14–15 miesięcy od diagnozy w wielu źródłach, a jeden raport podobnie wskazuje na medianę przeżycia wynoszącą 15 miesięcy.[5, 8] U pacjentów nieleczonych jedno ze źródeł podaje medianę przeżycia wynoszącą zaledwie 3 miesiące, co podkreśla śmiertelność tej choroby bez skutecznej terapii.[3]
Długoterminowe przeżycie pozostaje rzadkością w podsumowaniach populacyjnych — stwierdza się, że mniej niż 5% pacjentów przeżywa 5 lat po diagnozie, a w cytowanych źródłach mniej niż 5% osiąga 5-letnie lub dłuższe przeżycie całkowite.[1, 3] Podsumowania skupiające się na rejestrach podobnie podają, że pomimo stopniowej poprawy w krótszym przeżyciu na przestrzeni czasu, przeżycie 5-letnie pozostaje stosunkowo stałe, ze wskaźnikiem przeżycia na poziomie 5.8% po 5 latach od diagnozy w jednym z raportów.[2] Jednocześnie analizy przeżycia względnego wykazują poprawę na przestrzeni dekad, w tym raportowany wzrost 1-rocznego przeżycia względnego z 26.18% (1975–1979) do 44.90% (2017).[18]
Rokowanie jest heterogenne i zależy od charakterystyki pacjenta oraz choroby w modelach wieloczynnikowych, w tym od wieku jako silnego czynnika niekorzystnego (np. HR starzenia 1.030 na rok w jednym modelu).[30] W tej samej analizie stopień zaawansowania choroby oraz obecność zmian odległych wiązały się z gorszym przeżyciem (np. odpowiednio HR 1.383 i HR 1.500).[30] Czynniki powiązane z lepszym przeżyciem w tej analizie obejmowały rasę azjatycką lub pochodzenie z wysp Pacyfiku (HR 0.769), stan cywilny (HR 0.905) oraz jednostronną lokalizację guza (HR 0.858).[30]
Cechy molekularne również warstwują rokowanie — powtarzające się wyniki wskazują, że choroba z mutacją IDH1 wiąże się z lepszym przeżyciem (np. OS 45.6 miesiąca vs 13.2 miesiąca w jednym z cytowanych raportów).[8] Metylacja promotora MGMT jest podobnie podkreślana jako główny czynnik prognostyczny i predyktor wrażliwości na temozolomid, przy czym brak metylacji wiąże się z opornością na ten lek.[4]
Obecne leczenie
Obecne standardy opieki nad pacjentami z glejakiem wielopostaciowym obejmują terapię wielomodalną składającą się z resekcji, radioterapii i chemioterapii w podsumowaniach klinicznych i dyskusjach rejestrowych.[2, 27] Kluczowym punktem odniesienia ze standardu opieki ery temozolomidu jest mediana przeżycia całkowitego wynosząca 14.6 miesiąca, raportowana dla „resekcji, radioterapii i chemioterapii” w jednym z cytowanych źródeł (Stupp i wsp., 2005).[27]
Terapia oparta na urządzeniach generujących TTFields została powiązana z poprawą przeżycia po dodaniu do standardu opieki w zbiorczych dowodach, przy czym jedna metaanaliza wykazała istotnie dłuższe przeżycie całkowite dla TTFields plus standard opieki w porównaniu do samego standardu opieki (HR 0.63; 95% CI 0.53–0.75; P<0.001).[9] W tej samej syntezie średnie zalecane użytkowanie urządzenia ≥75% wiązało się z wydłużonym przeżyciem całkowitym w porównaniu do użytkowania <75% (zbiorczy HR 0.60; 95% CI 0.48–0.73; P<0.001).[9]
Aby podsumować kluczowe ilościowe punkty odniesienia raportowane dla opieki standardowej i rozszerzonej o TTFields, poniższa tabela konsoliduje powszechne punkty końcowe i wielkości efektu opisane w dostarczonych źródłach.
Nowe terapie
Liczne nowe strategie mają na celu poprawę wyników leczenia glejaka wielopostaciowego, w tym immunoterapia, inżynieryjne terapie komórkowe, wirusy onkolityczne oraz szczepionki terapeutyczne, co odzwierciedla potrzebę lepszych podejść ze względu na trwale złe rokowania przy obecnych standardach.[2, 26] Immunosupresyjne, „zimne” mikrośrodowisko opisywane dla GBM stanowi biologiczne uzasadnienie dla kombinacji, które próbują przełamać nieskuteczną odporność przeciwnowotworową.[12]
Inhibicja immunologicznych punktów kontrolnych wykazała ograniczoną skuteczność w chorobie nawrotowej w co najmniej jednym porównaniu fazy III — badanie CheckMate 143 wykazało, że monoterapia niwolumabem nie poprawiła przeżycia całkowitego w porównaniu z bewacyzumabem w nawrotowym glejaku wielopostaciowym wcześniej leczonym chemioterapią i radioterapią.[10] W tym samym cytowanym podsumowaniu niwolumab osiągnął medianę PFS wynoszącą 1.5 miesiąca wobec 3.5 miesiąca dla bewacyzumabu, a medianę OS wynoszącą 9.8 miesiąca wobec 10.0 miesięcy, przy odsetkach obiektywnych odpowiedzi odpowiednio 8% vs 23%.[10]
Inżynieryjne terapie komórkowe skupiły się na antygenach towarzyszących nowotworom, takich jak EGFRvIII, którego obecność raportuje się w 24–67% glejaków wielopostaciowych, a który nie występuje w tkankach prawidłowych według cytowanych źródeł.[27] Prace przedkliniczne opisują EGFRvIII również jako powszechny wariant występujący u około 30% pacjentów z glejakiem w jednym z cytowanych opisów, co wspiera jego dalsze wykorzystanie jako celu immunoterapii w fazie rozwoju.[31]
Wiroterapia onkolityczna wygenerowała sygnały trwałego przeżycia w podgrupach pacjentów, w tym raporty mówiące, że 20% pacjentów z nawrotowym glejakiem wielopostaciowym przeżyło co najmniej trzy lata po pojedynczym wstrzyknięciu onkolitycznego adenowirusa DNX-2401 w jednym z cytowanych raportów.[11] Powiązany raport podobnie opisuje, że 20% pacjentów przeżyło ponad 3 lata od leczenia, a u co najmniej trzech pacjentów wykazano >95% redukcję wzmocnienia kontrastowego guza, co skutkowało ponad 3-letnim przeżyciem wolnym od progresji w jednym z ramion.[32] Inne cytowane podsumowanie podaje, że czterech pacjentów przeżyło ponad 18 miesięcy, a dwóch pacjentów długoterminowo przeżywających przekroczyło 4.5 roku po leczeniu opartym na DNX-2401 w warunkach nawrotowych.[33]
Strategie szczepień terapeutycznych obejmują podejścia oparte na komórkach dendrytycznych — dla DCVax-L raportowano medianę przeżycia całkowitego wynoszącą 23.1 miesiąca (95% CI 21.2–25.4) w populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem (ITT) w jednym z cytowanych raportów.[12] Osobna synteza dowodów podaje, że szczepienie komórkami dendrytycznymi (DCV) wiązało się z dłuższym 1-rocznym przeżyciem całkowitym (HR 1.936; 95% CI 1.396–2.85; p=0.001) oraz dłuższym 2-letnim przeżyciem całkowitym (HR 3.670; 95% CI 2.291–5.879; p=0.001), wyciągając jednocześnie wniosek, że wpływ pojawia się dopiero po roku od szczepienia.[13] Dodatkowy cytowany tekst podsumowujący badanie podaje, że dla nowo zdiagnozowanego GBM otrzymującego DCVax-L obok standardu opieki, PFS wynosiło około 24.0 miesiące, a OS 36.0 miesięcy, przy korzystnym profilu bezpieczeństwa i tylko łagodnych (stopień I/II) skutkach ubocznych w tym raporcie.[34]
Kierunki przyszłości i wyzwania
Trwała śmiertelność glejaka wielopostaciowego pomimo trwających postępów terapeutycznych została wyraźnie zaznaczona jako czynnik motywujący potrzebę lepszego zrozumienia biologii guza w dostarczonych źródłach.[26] Rewizja klasyfikacji WHO z 2021 roku jest opisywana jako umożliwiająca tworzenie bardziej jednorodnych populacji pacjentów do badań klinicznych, co wspiera ocenę nowych terapii opartą na biomarkerach w obrębie lepiej zdefiniowanych jednostek chorobowych.[22]
Wyzwania o podłożu biologicznym podkreślane w źródłach obejmują rolę macierzystych komórek glejaka i ich zależność od niszy, ponieważ raportuje się, że komórki macierzyste preferencyjnie przebywają w niszach okołonaczyniowych i podlegają wpływowi obfitości komórek śródbłonka w sposób, który może modulować wzrost guza i zdolność do samoodnowy.[28] Immunologicznie „zimne” mikrośrodowisko guza, bogate w cytokiny immunosupresyjne i regulacyjne komórki odpornościowe, stanowi dodatkową barierę dla skutecznego nadzoru immunologicznego i pomaga wyjaśnić ograniczoną skuteczność inhibitorów punktów kontrolnych w chorobie nawrotowej.[10, 12]
Biorąc pod uwagę te ograniczenia, przyszłościowy wniosek wspierany przez cytowane materiały jest taki, że skuteczne strategie będą prawdopodobnie wymagały (i) precyzyjnej klasyfikacji molekularnej przy rekrutacji do badań i interpretacji prognostycznej oraz (ii) racjonalnych kombinacji zaprojektowanych w celu przeciwdziałania oporności związanej z niszą oraz immunosupresji, zamiast polegania na pojedynczych środkach w szeroko zdefiniowanych populacjach.[12, 22, 28]
Wnioski
Glejak wielopostaciowy pozostaje cechującym się wysoką zapadalnością i wysoką śmiertelnością nowotworem mózgu u dorosłych, z zapadalnością w USA bliską rocznie, starszym wiekiem w chwili diagnozy i przewagą mężczyzn w zestawach danych z rejestrów.[2, 3] Klasyfikacja WHO CNS5 definiuje obecnie glejaka wielopostaciowego jako rozlanego glejaka astrocytarnego IDH-wildtype oraz H3-wildtype o histologii stopnia 4 i/lub z definiującymi cechami molekularnymi, co poprawia precyzję diagnostyczną i wspiera bardziej spójną interpretację prognostyczną.[4, 23] Determinanty molekularne, takie jak mutacja IDH i metylacja promotora MGMT, różnicują wyniki leczenia, podczas gdy mediana przeżycia całkowitego pozostaje zazwyczaj na poziomie miesięcy, a 5-letnie przeżycie wynosi ogólnie <5–6% w cytowanych podsumowaniach.[2, 4, 5, 8] TTFields wykazują oparty na dowodach związek z przeżyciem (np. zbiorczy dla OS) po dodaniu do standardu opieki, a nowe metody, takie jak DNX-2401 i szczepionki z komórek dendrytycznych, wykazują zachęcające sygnały w podgrupach, w tym przypadki długoterminowego przeżycia i wydłużoną medianę OS w wybranych raportach.[9, 11, 12] Jednakże immunosupresyjne mikrośrodowisko i biologia niszy komórek macierzystych, podkreślone w cytowanej literaturze, akcentują potrzebę strategii skojarzonych opartych na biomarkerach w celu osiągnięcia trwałych korzyści na poziomie populacyjnym.[12, 28]
