Глиобластома (GBM) является наиболее распространенной и агрессивной первичной опухолью головного мозга у взрослых и по-прежнему характеризуется неблагоприятными исходами, несмотря на применение мультимодальной терапии.[1, 2] Популяционные регистры США сообщают о стабильной ежегодной заболеваемости с поправкой на возраст на уровне , при этом диагностика сосредоточена у пожилых людей (медиана возраста лет) с выраженным преобладанием среди мужчин.[2, 3] Современная диагностика объединяет гистологические данные с молекулярными критериями, и классификация ВОЗ CNS5 2021 года ограничивает термин «глиобластома» диффузными астроцитарными глиомами IDH-wildtype и H3-wildtype, которые демонстрируют некроз/микрососудистую пролиферацию и/или специфические молекулярные изменения, такие как мутация промотора TERT, амплификация EGFR или изменения числа копий +7/−10.[4–6] На молекулярном уровне GBM характеризуется частыми изменениями в сигнальных путях RTK/RAS/PI3K, TP53 и RB, а также дополнительными повторяющимися событиями, затрагивающими EGFR и биологию теломер (например, частая мутация промотора TERT).[5, 7] Медиана общей выживаемости при текущей стандартной терапии обычно составляет месяцев, а долгосрочная выживаемость остается редкостью: показатели 5-летней выживаемости в целом составляют <5–6%.[1, 2, 5, 8] Терапия полями, лечащими опухоль (TTFields), ассоциируется с улучшением выживаемости при добавлении к стандартному лечению, включая объединенные отношения рисков для общей выживаемости около в метааналитическом синтезе, при этом приверженность лечению (использование ≥75% времени) связана с дополнительной пользой.[9] Новые подходы — включая блокаду контрольных точек иммунитета, CAR T-клетки, нацеленные на EGFRvIII/IL13Rα2, онколитическую виротерапию (DNX-2401) и дендритно-клеточные вакцины (DCVax-L) — демонстрируют признаки активности в определенных условиях, включая случаи долгосрочной выживаемости в ранних исследованиях, однако они еще не преодолели основные проблемы, такие как иммуносупрессивное («холодное») микроокружение и интратуморальная гетерогенность.[10–13]
Введение
Глиобластома (GBM) широко характеризуется как самая распространенная и наиболее агрессивная злокачественная первичная опухоль головного мозга у взрослых, являясь основным источником заболеваемости и смертности среди видов рака центральной нервной системы.[1, 14] Даже при использовании мультимодальных парадигм лечения, включающих хирургическое вмешательство, лучевую терапию и системную терапию, общий прогноз остается неблагоприятным, а стойкая долгосрочная выживаемость редко встречается в популяционных анализах и клинических отчетах.[1, 2]
Эпидемиология
Глиобластома создает значительное популяционное бремя и описывается как наиболее распространенная и агрессивная опухоль головного мозга, на долю которой в одном из цитируемых резюме приходится около 14.2% всех опухолей мозга.[1] В анализах на основе регистров США ежегодная заболеваемость с поправкой на возраст стабильно составляет около человек (например, 3.19/100,000 и 3.21/100,000), при этом медиана возраста на момент постановки диагноза во многих источниках составляет около 64 лет.[2, 3, 5]
Заболеваемость резко возрастает с возрастом и достигает пика у пожилых людей; отчеты регистров описывают пик в возрасте 75–84 лет и снижение после 85 лет.[3] Другая оценка аналогично отмечает, что заболеваемость растет после 40 лет и достигает пика между 75 и 84 годами, составляя 15.30 на 100,000 населения.[6]
Половые различия последовательно прослеживаются в наборах данных США: заболеваемость среди мужчин превышает заболеваемость среди женщин (например, 3.97 против 2.53 на 100,000), а в одном из резюме регистра сообщается, что глиобластома встречается в 1.58 раза чаще у мужчин, чем у женщин (4.00 против 2.53 на 100,000).[2, 3]
Расовые и этнические паттерны представлены в популяционных данных, включая более высокую заболеваемость среди белого населения по сравнению с лицами азиатского происхождения и афроамериканцами в одном анализе на основе SEER (3.43 против 1.417 против 1.724).[15] В дополнительных анализах сообщается, что заболеваемость среди афроамериканцев, выходцев из Азии/тихоокеанских островов, а также коренных американцев/коренных жителей Аляски существенно ниже, чем среди неиспаноязычных белых (от одной четверти до половины показателей для GBM).[16] В отдельном отчете также отмечается самая высокая заболеваемость среди нелатиноамериканских белых и значительно более низкая заболеваемость среди латиноамериканских белых и афроамериканцев.[17]
Временные тенденции варьируются в зависимости от периода, однако анализы на базе SEER сообщили о росте заболеваемости среди белого населения в период 1992–2015 годов (APC=0.51%).[15] Другой анализ указывает на более быстрый рост с 1978 по 1992 год (APC=2.9%) и более медленный рост в период 1992–2018 годов (APC=0.2%).[18]
Данные о факторах риска в представленных источниках идентифицируют воздействие ионизирующего излучения как единственный известный экологический фактор риска развития GBM.[19] В моделях выживаемости на основе регистров ассоциации со смертностью от всех причин включают возраст, календарный год постановки диагноза, пол, получение лечения, размер опухоли, локализацию опухоли, объем резекции, медианный доход домохозяйства и расу.[20]
Патоморфология и классификация
Исторически глиомы классифицировались ВОЗ по степеням I–IV в зависимости от уровня злокачественности, определяемого по гистопатологическим критериям.[5] В рамках этой структуры GBM является глиомой высокой степени злокачественности (grade IV) с ангиогенезом, выраженной пролиферацией и характерным некротическим очагом, описываемым как «псевдопалисадный некроз», наряду с микрососудистыми пролиферациями, часто связанными с тромбозом.[21]
Классификация ВОЗ эволюционировала в сторону интегральных диагнозов, которые включают молекулярную информацию наряду с гистопатологией; пересмотр 2016 года описывается как реструктуризация классификации глиом с включением молекулярных характеристик в дополнение к гистопатологической картине.[2] В этом контексте определение статуса мутации IDH было включено в качестве ключевого диагностического компонента, что привело к выделению отдельных подгрупп в более ранних структурах.[2]
В 2021 году ВОЗ обновила классификацию опухолей CNS таким образом, что термин глиобластома ограничивается опухолями IDH-wildtype, с заявленной целью улучшить понимание прогноза и оптимальной терапии, а также обеспечить формирование более однородных популяций для клинических исследований.[22] В классификации WHO CNS5 глиобластома определяется как «диффузная астроцитарная глиома IDH-wildtype и H3-wildtype», имеющая один или несколько признаков: микрососудистую пролиферацию, некроз, мутацию промотора TERT, амплификацию гена EGFR или изменения числа копий хромосом +7/−10 (CNS WHO grade 4).[4] В соответствии с этим переопределением, опухоли IDH-mutant более не классифицируются как глиобластомы в рамках структуры WHO CNS5.[23]
Практические диагностические категории, использованные в недавних исследованиях, включают «гистологическую GBM» (диффузные глиомы IDH-wildtype/H3-wildtype с микрососудистой пролиферацией и/или интратуморальным некрозом) и «молекулярную GBM» (диффузные глиомы IDH-wildtype/H3-wildtype, соответствующие молекулярным критериям, таким как мутация промотора TERT, амплификация EGFR или +7/−10).[24] Этот интегральный подход подразумевает, что диагноз глиобластомы может быть подтвержден либо классическими гистологическими признаками, либо определяющими молекулярными изменениями, даже при отсутствии типичной гистологии.[4, 5]
Молекулярная биология
Биология глиобластомы опирается на центральный дискриминатор — статус IDH, при этом мутации ID1/IDH2 регистрируются в 70–80% случаев глиом низкой степени злокачественности и вторичных GBM, но только в 5–10% случаев первичных GBM.[3] Мутация IDH1 ассоциируется с лучшими исходами и описывается в представленных источниках как надежный объективный молекулярный маркер вторичной GBM, превосходящий клинические и патоморфологические критерии.[3] В интегральных концепциях ВОЗ только глиомы IDH-wildtype могут быть классифицированы как молекулярная глиобластома независимо от гистологической степени злокачественности, что соответствует ограничению ВОЗ 2021 года.[22, 25]
На уровне сигнальных путей цитируемый интегральный анализ группирует генетические повреждения по трем основным маршрутам, включая RTK/RAS/PI3K, измененный почти в 88% GBM, путь TP53, измененный в 87% GBM, и сигнализацию RB, измененную примерно в 78% GBM.[5] Изменения в генах-супрессорах опухолей, таких как TP53 и PTEN, описываются как часто наблюдаемые наряду с амплификацией EGFR и аберрантной сигнализацией RTK–RAS–PI3K.[25] В соответствии с этими резюме, анализы секвенирования TCGA выявили соматические изменения в сигнальных путях TP53 (78%), RB1 (87%) и RTK/RAS/PI3K (88%), при этом данные изменения присутствовали в 74% опухолей.[25]
Биология EGFR является частым признаком: более 40% GBM демонстрируют амплификацию EGFR согласно одному из резюме, а EGFRvIII описывается как делеционный мутант, обеспечивающий конститутивную передачу сигналов, необходимую для роста опухоли.[26] Экспрессия EGFRvIII зарегистрирована в 24–67% глиобластом и отсутствует в нормальных тканях согласно представленным источникам, что подтверждает ее значимость как мишени для иммунотерапии.[27]
Биология теломер также играет важную роль: мутации промотора TERT регистрируются с высокой частотой (например, 76.6% в одной когорте), и такие мутации описываются как более частые при первичных по сравнению со вторичными GBM и обратно коррелирующие с мутациями IDH1/2.[7] С точки зрения механизма считается, что мутации промотора TERT открывают сайты связывания факторов транскрипции семейства ETS, повышая экспрессию TERT и активность теломеразы в цитируемом описании.[7]
Метилирование промотора MGMT подчеркивается как наиболее предиктивный и прогностический молекулярный биомаркер при глиобластоме IDH-wildtype; в одном обзоре указывается, что метилировано примерно 40% таких опухолей.[6] Объединенный анализ пяти исследований III фазы сообщает о медиане общей выживаемости около 24 месяцев у пациентов с метилированием MGMT по сравнению с 14 месяцами у пациентов без метилирования.[6] Метилирование промотора MGMT также описывается как независимый прогностический маркер общей выживаемости: более 90% долгоживущих пациентов имели метилирование/гиперметилирование промотора MGMT в одном из цитируемых источников.[4] Отсутствие метилирования промотора MGMT ассоциируется с резистентностью к temozolomide в представленных источниках.[4]
Множество источников описывают стволоподобные клетки глиобластомы (GSC) и биологию ниш, включая предпочтительное нахождение стволоподобных клеток опухоли мозга в периваскулярной нише.[28] Сообщается, что увеличение количества эндотелиальных клеток расширяет фракцию стволоподобных клеток, тогда как истощение кровеносных сосудов in vivo с помощью антиангиогенных агентов замедляло рост опухоли и снижало количество самообновляющихся и мультипотентных клеток в одном из цитируемых отчетов.[28] Описания пространственных ниш различают клетки, окружающие сосуды (периваскулярные ниши), и клетки вокруг ограниченных некрозов (перинекротические ниши).[29]
Опухолевое микроокружение описывается как иммунологически «холодное», обогащенное иммуносупрессивными цитокинами (включая TGF-β, IL-6, IL-10) и иммунорегуляторными клетками (включая Tregs, макрофаги M2, супрессорные клетки миелоидного происхождения и опухолеассоциированные макрофаги), которые подавляют эффективные ответы CD8+ T-клеток и NK-клеток.[12] Сообщается о повышении экспрессии PD-L1 в микроокружении GBM, что, согласно цитируемому описанию, в большей степени ассоциировано с мезенхимальным подтипом.[28]
Прогноз
Глиобластома характеризуется стабильно неблагоприятными исходами, несмотря на достижения в терапии, а долгосрочная выживаемость описывается как редкое явление в клинических резюме мультимодального лечения.[1, 2] Медиана выживаемости обычно оценивается примерно в 14–15 месяцев с момента постановки диагноза во многих источниках, а в одном отчете аналогично указывается медиана выживаемости в 15 месяцев.[5, 8] У нелеченых пациентов в одном источнике сообщается о медиане выживаемости всего 3 месяца, что подчеркивает летальность заболевания без эффективной терапии.[3]
Долгосрочная выживаемость остается редкостью в популяционных сводках: в цитируемых источниках утверждается, что менее 5% пациентов выживают в течение 5 лет после постановки диагноза, и менее 5% имеют общую выживаемость 5 лет и более.[1, 3] Сводки на основе регистров аналогично сообщают, что, несмотря на постепенное улучшение краткосрочной выживаемости со временем, 5-летняя выживаемость остается относительно постоянной и составляет 5.8% через 5 лет после постановки диагноза в одном из отчетов.[2] В то же время анализы относительной выживаемости показывают улучшение на протяжении десятилетий, включая зарегистрированный рост относительной 1-летней выживаемости с 26.18% (1975–1979) до 44.90% (2017).[18]
Прогноз гетерогенен и зависит от характеристик пациента и заболевания в многофакторных моделях, включая возраст как сильный неблагоприятный фактор (например, отношение рисков [HR] при старении 1.030 на каждый год в одной из моделей).[30] В том же анализе распространенность заболевания и наличие отдаленных метастазов были связаны с худшей выживаемостью (например, HR 1.383 и HR 1.500 соответственно).[30] Факторы, ассоциированные с улучшением выживаемости в этом анализе, включали принадлежность к азиатской расе или выходцам с тихоокеанских островов (HR 0.769), состояние в браке (HR 0.905) и унилатеральную локализацию опухоли (HR 0.858).[30]
Молекулярные особенности также стратифицируют прогноз: подтверждено, что заболевание с мутацией IDH1 ассоциируется с лучшей выживаемостью (например, общая выживаемость 45.6 месяцев против 13.2 месяцев в одном из цитируемых отчетов).[8] Метилирование промотора MGMT также выделяется как основной прогностический фактор и предиктор чувствительности к temozolomide, в то время как отсутствие метилирования связано с резистентностью к temozolomide.[4]
Текущее лечение
Современные стандарты лечения глиобластомы включают мультимодальную терапию, состоящую из резекции, облучения и химиотерапии, согласно клиническим резюме и обсуждениям в регистрах.[2, 27] Ключевым эталоном стандарта лечения эры temozolomide является медиана общей выживаемости 14.6 месяцев, зарегистрированная для комбинации «резекция, облучение и химиотерапия» в одном из цитируемых источников (Stupp et al., 2005).[27]
Аппаратно-опосредованная терапия с использованием TTFields была ассоциирована с улучшением выживаемости при добавлении к стандартному лечению согласно объединенным данным: один метаанализ сообщил о значительно более длительной общей выживаемости при использовании TTFields плюс стандартная терапия по сравнению только со стандартной терапией (HR 0.63; 95% CI 0.53–0.75; P<0.001).[9] В том же синтезе среднее рекомендуемое использование устройства ≥75% времени было связано с увеличением общей выживаемости по сравнению с использованием <75% (объединенный HR 0.60; 95% CI 0.48–0.73; P<0.001).[9]
Для обобщения ключевых количественных показателей, представленных для стандартной терапии и терапии, дополненной TTFields, в таблице ниже сведены общие конечные точки и величины эффектов, описанные в предоставленных источниках.
Перспективные методы терапии
Множество новых стратегий направлено на улучшение исходов при глиобластоме, включая иммунотерапию, модифицированные клеточные технологии, онколитические вирусы и терапевтические вакцины, что отражает потребность в более совершенных подходах в условиях стабильно плохого прогноза при текущих стандартах.[2, 26] Иммуносупрессивное, «холодное» микроокружение, описанное для GBM, обеспечивает биологическое обоснование для комбинаций, направленных на преодоление неэффективного противоопухолевого иммунитета.[12]
Ингибирование контрольных точек иммунитета продемонстрировало ограниченную эффективность при рецидивирующем заболевании как минимум в одном сравнении III фазы: исследование CheckMate 143 сообщило, что монотерапия nivolumab не улучшила общую выживаемость по сравнению с bevacizumab при рецидивирующей глиобластоме, ранее леченной химиотерапией и лучевой терапией.[10] В том же цитируемом резюме медиана PFS для nivolumab составила 1.5 месяца против 3.5 месяцев для bevacizumab, а медиана общей выживаемости — 9.8 месяцев против 10.0 месяцев при частоте объективного ответа 8% против 23%.[10]
Модифицированные клеточные технологии сосредоточены на опухолеассоциированных антигенах, таких как EGFRvIII, который обнаруживается в 24–67% случаев глиобластом и отсутствует в нормальных тканях согласно цитируемым источникам.[27] Доклинические работы также описывают EGFRvIII как распространенный вариант, встречающийся примерно у 30% пациентов с глиобластомой в одном из описаний, что подтверждает его дальнейшее использование в качестве мишени для разрабатываемой иммунотерапии.[31]
Онколитическая виротерапия продемонстрировала признаки стойкой выживаемости в отдельных подгруппах, включая сообщения о том, что 20% пациентов с рецидивирующей глиобластомой прожили не менее трех лет после однократной инъекции онколитического аденовируса DNX-2401 в одном из отчетов.[11] В связанном отчете аналогично указывается, что 20% пациентов прожили более 3 лет после лечения и что по крайней мере у трех пациентов наблюдалось сокращение накапливающей контраст опухоли более чем на 95%, что привело к выживаемости без прогрессирования более 3 лет в одной из групп.[32] В другом цитируемом резюме сообщается о четырех пациентах, проживших более 18 месяцев, при этом двое долгожителей преодолели порог в 4.5 года после лечения на основе DNX-2401 в условиях рецидива.[33]
Стратегии терапевтической вакцинации включают подходы на основе дендритных клеток: для DCVax-L медиана общей выживаемости составила 23.1 месяца (95% CI 21.2–25.4) в ITT-популяции в одном из отчетов.[12] Отдельный синтез доказательств сообщает, что дендритно-клеточная вакцинация (DCV) была ассоциирована с более длительной 1-летней общей выживаемостью (HR 1.936; 95% CI 1.396–2.85; p=0.001) и более длительной 2-летней общей выживаемостью (HR 3.670; 95% CI 2.291–5.879; p=0.001), при этом сделан вывод, что эффект проявляется только через год после вакцинации.[13] Дополнительный текст резюме исследования сообщает, что для пациентов с впервые диагностированной GBM, получавших DCVax-L в дополнение к стандартному лечению, PFS составила около 24.0 месяцев, а общая выживаемость — 36.0 месяцев, при благоприятном профиле безопасности и наличии только легких (grade I/II) побочных эффектов.[34]
Будущие направления и проблемы
Сохраняющаяся летальность глиобластомы, несмотря на текущие достижения медицины, была явно отмечена как фактор, стимулирующий потребность в более глубоком понимании биологии опухоли в предоставленных источниках.[26] Описывается, что пересмотр классификации ВОЗ 2021 года позволяет формировать более однородные популяции пациентов для клинических исследований, что способствует оценке новых методов терапии на основе биомаркеров в рамках более четко определенных нозологий.[22]
К биологическим проблемам, подчеркиваемым в источниках, относится роль стволоподобных клеток глиобластомы и их зависимость от ниш: сообщается, что стволоподобные клетки предпочтительно располагаются в периваскулярных нишах и подвержены влиянию обилия эндотелиальных клеток способами, которые могут модулировать рост опухоли и способность к самообновлению.[28] Иммунологически «холодное» опухолевое микроокружение, обогащенное иммуносупрессивными цитокинами и регуляторными иммунными клетками, создает дополнительный барьер для эффективного иммунного надзора и помогает контекстуализировать ограниченную эффективность ингибиторов контрольных точек при рецидивирующем заболевании.[10, 12]
Учитывая эти ограничения, перспективный вывод, подкрепленный цитируемыми материалами, заключается в том, что успешные стратегии, вероятно, потребуют: (i) точной молекулярной классификации для включения в исследования и интерпретации прогноза и (ii) рациональных комбинаций, разработанных для устранения резистентности, обусловленной нишами, и иммуносупрессии, вместо того чтобы полагаться на отдельные агенты в широко определенных популяциях.[12, 22, 28]
Заключение
Глиобластома остается высоколетальной опухолью головного мозга у взрослых с высокой заболеваемостью, составляющей около в год в США, пожилым возрастом на момент постановки диагноза и преобладанием мужчин в данных регистров.[2, 3] Структура WHO CNS5 теперь определяет глиобластому как диффузную астроцитарную глиому IDH-wildtype, H3-wildtype с гистологией grade 4 и/или определяющими молекулярными признаками, что повышает точность диагностики и способствует более последовательной интерпретации прогноза.[4, 23] Молекулярные детерминанты, такие как мутация IDH и метилирование промотора MGMT, стратифицируют исходы, в то время как медиана общей выживаемости обычно остается в пределах месяцев, а 5-летняя выживаемость в целом составляет <5–6% в цитируемых резюме.[2, 4, 5, 8] TTFields демонстрируют доказанную связь с выживаемостью (например, объединенное для общей выживаемости) при добавлении к стандартной терапии, а новые методы, такие как DNX-2401 и дендритно-клеточные вакцины, показывают обнадеживающие результаты в подгруппах, включая случаи долгосрочной выживаемости и увеличение медианы общей выживаемости в отдельных отчетах.[9, 11, 12] Тем не менее, иммуносупрессивное микроокружение и биология ниш стволоподобных клеток, освещенные в цитируемой литературе, подчеркивают необходимость комбинированных стратегий, основанных на биомаркерах, для достижения устойчивой пользы на популяционном уровне.[12, 28]
