Glioblastoom (GBM) is de meest voorkomende en agressieve primaire hersentumor bij volwassenen en blijft geassocieerd met slechte uitkomsten ondanks multimodale therapie.[1, 2] Amerikaanse populatieregisters rapporteren een consistente jaarlijkse leeftijdsgecorrigeerde incidentie van nabij , waarbij de diagnose geconcentreerd is bij oudere volwassenen (mediane leeftijd jaar) en er sprake is van een duidelijke mannelijke dominantie.[2, 3] De hedendaagse diagnose integreert histologie met moleculaire criteria, en de 2021 WHO CNS5-classificatie beperkt de term “glioblastoom” tot diffuse astrocytaire gliomen die IDH-wildtype en H3-wildtype zijn en die necrose/microvasculaire proliferatie en/of specifieke moleculaire veranderingen vertonen, zoals TERT-promotormutatie, EGFR-amplificatie of +7/−10 copy-number veranderingen.[4–6] Op moleculair niveau wordt GBM gekenmerkt door frequente veranderingen in de RTK/RAS/PI3K-, TP53- en RB-signaalroutes, met aanvullende recurrente gebeurtenissen waarbij EGFR en telomeerbiologie betrokken zijn (bijv. frequente TERT-promotormutatie).[5, 7] De mediane algehele overleving met de huidige standaardtherapie is doorgaans maanden en langetermijnoverleving blijft ongebruikelijk, waarbij de 5-jaars overleving over het algemeen wordt gerapporteerd als <5–6%.[1, 2, 5, 8] Tumor treating fields (TTFields) zijn geassocieerd met een verbeterde overleving wanneer ze worden toegevoegd aan de standaardzorg, inclusief gepoolde hazard ratio's voor algehele overleving nabij in meta-analytische synthese, waarbij therapietrouw (≥75% gebruik) geassocieerd is met extra voordeel.[9] Opkomende benaderingen—waaronder immuuncheckpointblokkade, CAR T-cellen gericht op EGFRvIII/IL13Rα2, oncolytische virotherapie (DNX-2401) en dendritische celvaccins (DCVax-L)—vertonen signalen van activiteit in geselecteerde settings, inclusief langetermijnoverlevers in vroege studies, maar hebben de kernuitdagingen zoals een immunosuppressief (“koud”) micromilieu en intratumorale heterogeniteit nog niet overwonnen.[10–13]
Inleiding
Glioblastoom (GBM) wordt algemeen gekenmerkt als de meest voorkomende en meest agressieve maligne primaire hersentumor bij volwassenen, en vormt een belangrijke bron van morbiditeit en mortaliteit onder kankers van het centraal zenuwstelsel.[1, 14] Zelfs met multimodale behandelingsparadigma's die chirurgie, radiotherapie en systemische therapie omvatten, blijft de algehele prognose slecht en is duurzame langetermijnoverleving zeldzaam in analyses op populatieniveau en klinische samenvattingen.[1, 2]
Epidemiologie
Glioblastoom legt een aanzienlijke last op de populatie en wordt beschreven als de meest voorkomende en agressieve van de hersentumoren, goed voor ongeveer 14.2% van de hersentumoren in één geciteerde samenvatting.[1] In op Amerikaanse registers gebaseerde analyses ligt de jaarlijkse leeftijdsgecorrigeerde incidentie consistent nabij personen (bijv. 3.19/100,000 en 3.21/100,000), met een mediane leeftijd bij diagnose rond 64 jaar in meerdere bronnen.[2, 3, 5]
De incidentie neemt steil toe met de leeftijd en bereikt een piek bij oudere volwassenen, waarbij registerrapporten een piek beschrijven op de leeftijd van 75–84 jaar en een daling na de leeftijd van 85 jaar.[3] Een andere schatting merkt eveneens op dat de incidentie toeneemt boven de leeftijd van 40 jaar en piekt tussen de 75 en 84 jaar op 15.30 per 100,000 inwoners.[6]
Seksverschillen zijn consistent in Amerikaanse datasets, waarbij de incidentie bij mannen die bij vrouwen overtreft (bijv. 3.97 vs 2.53 per 100,000), en één registersamenvatting rapporteert dat glioblastoom 1.58 keer vaker voorkomt bij mannen dan bij vrouwen (4.00 vs 2.53 per 100,000).[2, 3]
Patronen per ras/etniciteit worden gerapporteerd in populatiegegevens, waaronder een hogere incidentie onder witte mensen vergeleken met Aziatische en zwarte mensen in één op SEER gebaseerde analyse (3.43 vs 1.417 vs 1.724).[15] In aanvullende analyses wordt de incidentie bij zwarte mensen, Aziaten/Pacific Islanders en Amerikaanse indianen/Alaskan Natives gerapporteerd als aanzienlijk lager dan bij niet-Hispanic witte mensen (een kwart tot de helft voor GBM).[16] Een afzonderlijk rapport merkt eveneens de hoogste incidentie op bij niet-Latino witte mensen en een significant lagere incidentie bij Latino witte en zwarte mensen.[17]
Temporele trends variëren per periode, maar op SEER gebaseerde analyses hebben een toenemende incidentie gerapporteerd bij witte mensen over 1992–2015 (APC=0.51%).[15] Een andere analyse rapporteert snellere stijgingen van 1978–1992 (APC=2.9%) met een langzamere groei gedurende 1992–2018 (APC=0.2%).[18]
Bewijs voor risicofactoren in de verstrekte bronnen identificeert blootstelling aan ioniserende straling als de enige bekende omgevingsrisicofactor voor GBM.[19] In op registers gebaseerde overlevingsmodellen omvatten associaties met mortaliteit door alle oorzaken leeftijd, kalenderjaar van diagnose, geslacht, ontvangst van behandeling, tumorgrootte, tumorlocatie, mate van resectie, mediaan gezinsinkomen en ras.[20]
Pathologie en classificatie
Gliomen zijn historisch door de WHO ingedeeld in graad I–IV op basis van het maligniteitsniveau bepaald door histopathologische criteria.[5] Binnen dit kader is GBM een hooggradig (graad IV) glioom met angiogenese, robuuste proliferatie en een karakteristieke necrotische laesie beschreven als “pseudopalissaderende necrose,” naast microvasculaire proliferaties die vaak gerelateerd zijn aan trombose.[21]
De WHO-classificatie is geëvolueerd naar geïntegreerde diagnoses die moleculaire informatie integreren naast histopathologie, en de herziening van 2016 wordt beschreven als een herstructurering van de glioomclassificatie met de opname van moleculaire kenmerken naast het histopathologische uiterlijk.[2] In deze context werd de bepaling van de IDH-mutatiestatus opgenomen als een belangrijk diagnostisch onderdeel, wat resulteerde in duidelijke subgroups in eerdere kaders.[2]
In 2021 heeft de WHO de classificatie van CNS-tumoren geactualiseerd op een manier die glioblastoom beperkt tot IDH-wildtype tumoren, met het gestelde doel om het begrip van de prognose en optimale therapie te verbeteren en homogenere populaties voor klinische trials mogelijk te maken.[22] In WHO CNS5 wordt glioblastoom gedefinieerd als een “diffuus, astrocitair glioom dat IDH-wildtype en H3-wildtype is” en dat een of meer van de volgende kenmerken vertoont: microvasculaire proliferatie, necrose, TERT-promotormutatie, EGFR-genamplificatie of +7/−10 chromosoom-copy-number veranderingen (CNS WHO-graad 4).[4] In overeenstemming met deze herdefiniëring worden IDH-mutante tumoren beschreven als niet langer geclassificeerd als glioblastoom binnen het WHO CNS5-kader.[23]
Praktische diagnostische categorieën die in recente studies worden gebruikt, omvatten “histologisch GBM” (IDH-wildtype/H3-wildtype diffuse gliomen met microvasculaire proliferatie en/of intratumorale necrose) en “moleculair GBM” (IDH-wildtype/H3-wildtype diffuse gliomen die voldoen aan moleculaire criteria zoals TERT-promotormutatie, EGFR-amplificatie of +7/−10).[24] Deze geïntegreerde aanpak impliceert dat een glioblastoomdiagnose kan worden ondersteund door ofwel klassieke histologische kenmerken of door definiërende moleculaire veranderingen, zelfs wanneer typische histologie niet aanwezig is.[4, 5]
Moleculaire biologie
De biologie van het glioblastoom is verankerd door de centrale onderscheidende factor van de IDH-status, waarbij IDH1/IDH2-mutaties worden gerapporteerd in 70–80% van de laaggradige gliomen en secundaire GBM, maar slechts in 5–10% van de primaire GBM.[3] IDH1-mutatie is geassocieerd met betere uitkomsten en wordt in de verstrekte bronnen beschreven als een betrouwbare objectieve moleculaire marker voor secundaire GBM boven klinische en pathologische criteria.[3] In WHO-geïntegreerde concepten kunnen alleen IDH-wildtype gliomen worden geclassificeerd als moleculair glioblastoom, ongeacht de histologische graad, in lijn met de WHO 2021-beperking van glioblastoom tot IDH-wildtype ziekte.[22, 25]
Op het niveau van signaalroutes groepeert een geciteerde geïntegreerde analyse genetische laesies in drie belangrijke signaalroutes, waaronder RTK/RAS/PI3K veranderd in bijna 88% van de GBM's, TP53-route veranderd in 87% van de GBM's en RB-signalering veranderd in ongeveer 78% van de GBM's.[5] Veranderingen in tumorsuppressorgenen zoals TP53 en PTEN worden beschreven als algemeen waargenomen, samen met EGFR-amplificatie en afwijkende RTK–RAS–PI3K-signalering.[25] In overeenstemming met deze samenvattingen identificeerden TCGA-sequencinganalyses somatische veranderingen in TP53 (78%), RB1 (87%) en RTK/RAS/PI3K-signaalroutes (88%), waarbij deze veranderingen aanwezig waren in 74% van de tumoren.[25]
De biologie van EGFR is een frequent kenmerk, waarbij >40% van de GBM's EGFR-amplificatie vertoont in één samenvatting en waarbij EGFRvIII wordt beschreven als een deletiemutant die constitutieve signalering produceert die essentieel is voor tumorgroei.[26] EGFRvIII-expressie wordt gerapporteerd in 24–67% van de glioblastomen en niet in normale weefsels in de verstrekte bronnen, wat de relevantie ervan als doelwit voor immunotherapie ondersteunt.[27]
Telomeerbiologie is ook prominent aanwezig, met TERT-promotormutaties gerapporteerd met een hoge frequentie (bijv. 76.6% in één cohort), en dergelijke mutaties worden beschreven als vaker voorkomend in primaire versus secundaire GBM's en invers gecorreleerd met IDH1/2-mutaties.[7] Mechanistisch gezien wordt gedacht dat TERT-promotormutaties bindingplaatsen voor transcriptiefactoren van de ETS-familie ontmaskeren, waardoor TERT-expressie en telomerase-activiteit in de geciteerde beschrijving worden opgereguleerd.[7]
MGMT-promotormethylering wordt benadrukt als de meest voorspellende en prognostische moleculaire biomarker bij IDH-wildtype glioblastoom, waarbij één review stelt dat ruwweg 40% van de IDH-wildtype glioblastomen gemethyleerd is.[6] Een gepoolde analyse van vijf fase III-trials rapporteert een mediane algehele overleving van ongeveer 24 maanden bij MGMT-gemethyleerde patiënten vergeleken met 14 maanden bij niet-gemethyleerde tegenhangers.[6] MGMT-promotormethylering wordt ook beschreven als een onafhankelijke prognostische marker voor algehele overleving, waarbij meer dan 90% van de patiënten die op langere termijn overleven MGMT-promotormethylering/hypermethylering heeft in één geciteerde bron.[4] Het ontbreken van MGMT-promotormethylering is geassocieerd met resistentie tegen temozolomide in de verstrekte bronnen.[4]
Meerdere bronnen beschrijven glioblastoom-stamachtige cellen (GSCs) en nichebiologie, inclusief de voorkeursverblijfplaats van hersentumor-stamachtige cellen in de perivasculaire niche.[28] Verhoogde aantallen endotheelcellen zouden de stamachtige fractie uitbreiden, terwijl in vivo depletie van bloedvaten door anti-angiogene middelen de tumorgroei vertraagde en het aantal zelfvernieuwende en multipotente cellen verminderde in één geciteerd rapport.[28] Ruimtelijke niche-beschrijvingen maken onderscheid tussen cellen die vaten omhullen (perivasculaire niches) en cellen rondom omschreven necroses (perinecrotische niches).[29]
Het tumormicromilieu wordt beschreven als immunologisch “koud”, verrijkt met immunosuppressieve cytokinen (waaronder TGF-β, IL-6, IL-10) en immuunregulerende cellen (waaronder Tregs, M2-macrofagen, myeloïde afgeleide onderdrukkende cellen en tumor-geassocieerde macrofagen) die effectieve CD8+ T-cel- en NK-celrespons uitschakelen.[12] PD-L1 wordt gerapporteerd als opgereguleerd in het GBM-micromilieu en lijkt in de geciteerde beschrijving meer geassocieerd met het mesenchymale subtype.[28]
Prognose
Glioblastoom heeft aanhoudend slechte uitkomsten ondanks therapeutische vooruitgang, en langetermijnoverleving wordt beschreven als zeldzaam in klinische samenvattingen van multimodale zorg.[1, 2] De mediane overleving wordt in meerdere bronnen gewoonlijk samengevat als ongeveer 14–15 maanden vanaf de diagnose, en één rapport vermeldt eveneens een mediane overleving van 15 maanden.[5, 8] Bij onbehandelde patiënten rapporteert één bron een mediane overleving van slechts 3 maanden, wat de dodelijkheid van de ziekte zonder effectieve therapie benadrukt.[3]
Langetermijnoverleving blijft ongebruikelijk in samenvattingen op populatieniveau, met verklaringen dat minder dan 5% 5 jaar na de diagnose overleeft en dat minder dan 5% een algehele overleving van 5 jaar of meer heeft in geciteerde bronnen.[1, 3] Op registers gerichte samenvattingen rapporteren eveneens dat, ondanks incrementele verbeteringen in de overleving op kortere termijn in de loop van de tijd, de 5-jaars overleving relatief constant blijft met een overlevingspercentage van 5.8% op 5 jaar na de diagnose in één rapport.[2] Tegelijkertijd laten relatieve overlevingsanalyses verbetering zien over decennia, inclusief een gerapporteerde toename in de 1-jaars relatieve overleving van 26.18% (1975–1979) naar 44.90% (2017).[18]
De prognose is heterogeen en wordt beïnvloed door patiënt- en ziektekenmerken in multivariabele modellen, waaronder leeftijd als een sterke ongunstige factor (bijv. veroudering HR 1.030 per jaar in één model).[30] In dezelfde analyse waren de mate van ziekte en de mate van ziekte op afstand geassocieerd met een slechtere overleving (bijv. HR 1.383 respectievelijk HR 1.500).[30] Factoren die geassocieerd waren met een verbeterde overleving in die analyse waren onder meer het Aziatische ras of ras van de Pacific Islander (HR 0.769), gehuwde status (HR 0.905) en unilaterale tumorlocatie (HR 0.858).[30]
Moleculaire kenmerken stratificeren ook de prognose, met gerepliceerde bevindingen dat IDH1-mutante ziekte geassocieerd is met een verbeterde overleving (bijv. 45.6 maanden vs 13.2 maanden OS in één geciteerd rapport).[8] MGMT-promotormethylering wordt op vergelijkbare wijze benadrukt als een belangrijke prognostische determinant en een voorspeller van temozolomide-gevoeligheid, waarbij het ontbreken van methylering geassocieerd is met resistentie tegen temozolomide.[4]
Huidige behandeling
De huidige standaardzorg voor glioblastoom omvat multimodale therapie inclusief resectie, bestraling en chemotherapie in klinische samenvattingen en registerdiscussies.[2, 27] Een belangrijk ijkpunt uit de standaardzorg van het temozolomide-tijdperk is een mediane algehele overleving van 14.6 maanden gerapporteerd voor “resectie, bestraling en chemotherapie” in één geciteerde bron (Stupp et al., 2005).[27]
Apparaat-gebaseerde therapie met TTFields is in gepoold bewijs geassocieerd met een verbeterde overleving wanneer deze wordt toegevoegd aan de standaardzorg, waarbij één meta-analyse een significant langere algehele overleving rapporteert voor TTFields plus standaardzorg versus standaardzorg alleen (HR 0.63; 95% CI 0.53–0.75; P<0.001).[9] In dezelfde synthese was een gemiddeld aanbevolen gebruik van het apparaat van ≥75% geassocieerd met een verlengde algehele overleving vergeleken met <75% gebruik (gepoolde HR 0.60; 95% CI 0.48–0.73; P<0.001).[9]
Om de belangrijkste kwantitatieve ijkpunten die gerapporteerd zijn over standaard- en door TTFields-aangevulde zorg samen te vatten, consolideert de onderstaande tabel de algemene eindpunten en effectgroottes die in de verstrekte bronnen worden beschreven.
Opkomende therapieën
Meerdere opkomende strategieën proberen de uitkomsten bij glioblastoom te verbeteren, waaronder immunotherapie, gemanipuleerde cellulaire therapieën, oncolytische virussen en therapeutische vaccins, wat de behoefte aan verbeterde benaderingen weerspiegelt gezien de aanhoudend slechte prognose met de huidige standaarden.[2, 26] Het immunosuppressieve, “koude” micromilieu beschreven voor GBM biedt een biologische rationale voor combinaties die proberen ineffectieve antitumor-immuniteit te overwinnen.[12]
Immuuncheckpointremming heeft beperkte werkzaamheid getoond bij recidiverende ziekte in ten minste één fase III-vergelijking, aangezien CheckMate 143 rapporteerde dat nivolumab monotherapie de algehele overleving niet verbeterde vergeleken met bevacizumab bij recidiverend glioblastoom dat eerder was behandeld met chemotherapie en radiotherapie.[10] In dezelfde geciteerde samenvatting had nivolumab een mediane PFS van 1.5 maanden versus 3.5 maanden met bevacizumab, en een mediane OS van 9.8 maanden versus 10.0 maanden, met objectieve responspercentages van 8% versus 23%.[10]
Gemanipuleerde cellulaire therapieën hebben zich gericht op tumor-geassocieerde antigenen zoals EGFRvIII, dat wordt gerapporteerd in 24–67% van de glioblastomen en niet in normale weefsels in de geciteerde bronnen.[27] Preklinisch werk beschrijft EGFRvIII ook als een veelvoorkomende variant die voorkomt bij ongeveer 30% van de patiënten met glioblastoom in één geciteerde beschrijving, wat het voortdurende gebruik ervan als doelwit voor immunotherapie in ontwikkeling ondersteunt.[31]
Oncolytische virotherapie heeft signalen van duurzame overleving geproduceerd in subsets, waaronder rapporten dat 20% van de patiënten met recidiverend glioblastoom gedurende ten minste drie jaar overleefde na een enkele injectie van het oncolytische adenovirus DNX-2401 in één geciteerd rapport.[11] Een gerelateerd rapport beschrijft op vergelijkbare wijze dat 20% van de patiënten meer dan 3 jaar na de behandeling overleefde en dat ten minste drie patiënten een afname van >95% in aankleurende tumor vertoonden, wat resulteerde in een progressievrije overleving van >3 jaar in één arm.[32] Een andere geciteerde samenvatting rapporteert vier patiënten die meer dan 18 maanden overleefden, met twee langetermijnoverlevers die meer dan 4.5 jaar overleefden na een op DNX-2401 gebaseerde behandeling in recidiverende settings.[33]
Therapeutische vaccinatiestrategieën omvatten op dendritische cellen gebaseerde benaderingen, waarbij DCVax-L een mediane algehele overleving van 23.1 maanden (95% CI 21.2–25.4) rapporteerde in een intention-to-treat populatie in één geciteerd rapport.[12] Een afzonderlijke bewijssynthese rapporteert dat vaccinatie met dendritische cellen (DCV) geassocieerd was met een langere 1-jaars algehele overleving (HR 1.936; 95% CI 1.396–2.85; p=0.001) en een langere 2-jaars algehele overleving (HR 3.670; 95% CI 2.291–5.879; p=0.001), terwijl er ook wordt geconcludeerd dat het effect pas na één jaar na vaccinatie optreedt.[13] Aanvullende geciteerde tekst uit een trialsamenvatting rapporteert dat voor nieuw gediagnosticeerd GBM die DCVax-L ontvingen als aanvulling op de standaardzorg, de PFS rond de 24.0 maanden lag en de OS 36.0 maanden was, met een gunstige veiligheid en slechts milde (graad I/II) bijwerkingen in dat rapport.[34]
Toekomstige richtingen en uitdagingen
De aanhoudende dodelijkheid van glioblastoom ondanks voortdurende therapeutische verbeteringen is expliciet opgemerkt als reden voor de noodzaak van een beter begrip van de tumorbiologie in de verstrekte bronnen.[26] De WHO 2021-classificatieherziening wordt beschreven als een middel om homogenere patiëntenpopulaties voor klinische trials mogelijk te maken, wat biomarker-gestuurde evaluatie van nieuwe therapieën binnen beter gedefinieerde entiteiten ondersteunt.[22]
Biologisch gestuurde uitdagingen die in de bronnen worden benadrukt, omvatten de rol van glioblastoom-stamachtige cellen en hun niche-afhankelijkheid, aangezien stamachtige cellen naar verluidt bij voorkeur verblijven in perivasculaire niches en worden beïnvloed door de overvloed aan endotheelcellen op manieren die tumorgroei en zelfvernieuwingscapaciteit kunnen moduleren.[28] Het immunologisch “koude” tumormicromilieu, verrijkt met immunosuppressieve cytokinen en regulerende immuuncellen, vormt een extra barrière voor effectieve immuunbewaking en helpt de beperkte werkzaamheid van checkpointremmers bij recidiverende ziekte in context te plaatsen.[10, 12]
Gezien deze beperkingen is een toekomstgerichte implicatie die door de geciteerde materialen wordt ondersteund, dat succesvolle strategieën waarschijnlijk vereisen: (i) nauwkeurige moleculaire classificatie voor trial-inclusie en prognostische interpretatie en (ii) rationele combinaties ontworpen om niche-gestuurde resistentie en immuunsuppressie aan te pakken, in plaats van te vertrouwen op enkelvoudige middelen in breed gedefinieerde populaties.[12, 22, 28]
Conclusies
Glioblastoom blijft een hoogfrequente, uiterst dodelijke hersentumor bij volwassenen met een Amerikaanse incidentie van nabij per jaar, een hogere leeftijd bij diagnose en een mannelijke dominantie in registerdatasets.[2, 3] Het WHO CNS5-kader definieert glioblastoom nu als een IDH-wildtype, H3-wildtype diffuus astrocitair glioom met graad-4 histologie en/of definiërende moleculaire kenmerken, wat de diagnostische precisie verbetert en een consistentere prognostische interpretatie ondersteunt.[4, 23] Moleculaire determinanten zoals IDH-mutatie en MGMT-promotormethylering stratificeren de uitkomsten, terwijl de mediane algehele overleving doorgaans maanden blijft en de 5-jaars overleving over het algemeen <5–6% is in geciteerde samenvattingen.[2, 4, 5, 8] TTFields vertonen een op bewijs gebaseerde associatie met overleving (bijv. gepoold voor OS) wanneer ze worden toegevoegd aan de standaardzorg, en opkomende modaliteiten zoals DNX-2401 en dendritische celvaccins tonen bemoedigende signalen in subsets, inclusief langetermijnoverlevers en een verlengde mediane OS in geselecteerde rapporten.[9, 11, 12] Echter, het immunosuppressieve micromilieu en de nichebiologie van stamachtige cellen die in de geciteerde literatuur worden benadrukt, onderstrepen de noodzaak van biomarker-gestuurde combinatiestrategieën om duurzame voordelen op populatieniveau te bereiken.[12, 28]
