Glioblastom (GBM) är den vanligaste och mest aggressiva primära hjärntumören hos vuxna och förblir associerad med dålig prognos trots multimodal terapi.[1, 2] Populationsbaserade amerikanska register rapporterar en konsekvent årlig åldersjusterad incidens nära , med diagnoser koncentrerade till äldre vuxna (medianålder år) och en tydlig manlig dominans.[2, 3] Nutida diagnostik integrerar histologi med molekylära kriterier, och 2021 års WHO CNS5-klassificering begränsar termen ”glioblastom” till diffusa astrocytiska gliom som är IDH-wildtype och H3-wildtype och som uppvisar nekros/mikrovaskulär proliferation och/eller specifika molekylära förändringar såsom TERT-promotormutation, EGFR-amplifiering eller +7/−10 kopietalsförändringar.[4–6] På molekylär nivå karakteriseras GBM av frekventa förändringar som involverar signalvägarna RTK/RAS/PI3K, TP53 och RB, med ytterligare återkommande händelser involverande EGFR och telomerbiologi (t.ex. frekvent TERT-promotormutation).[5, 7] Medianen för total överlevnad med nuvarande standardbehandling är vanligtvis månader och långtidsöverlevnad förblir ovanlig, där 5-årsöverlevnad generellt rapporteras som <5–6 %.[1, 2, 5, 8] Tumor treating fields (TTFields) är associerade med förbättrad överlevnad när de läggs till standardbehandling, inklusive poolade hazardkvoter för total överlevnad nära i metaanalytiska synteser, där adherens (≥75 % användning) är associerad med ytterligare nytta.[9] Nya ansatser — inklusive blockad av immunkontrollpunkter, CAR-T-celler riktade mot EGFRvIII/IL13Rα2, onkolytisk viroterapi (DNX-2401) och dendritcellsvacciner (DCVax-L) — uppvisar signaler på aktivitet i utvalda miljöer, inklusive långtidsöverlevare i tidiga studier, men har ännu inte övervunnit kärnutmaningar såsom en immunsuppressiv (”kall”) mikromiljö och intratumoral heterogenitet.[10–13]
Introduktion
Glioblastom (GBM) karakteriseras allmänt som den vanligaste och mest aggressiva maligna primära hjärntumören hos vuxna, och utgör en betydande källa till morbiditet och mortalitet bland cancerformer i centrala nervsystemet.[1, 14] Även med multimodala behandlingsparadigm som omfattar kirurgi, radioterapi och systemisk terapi förblir den övergripande prognosen dålig och varaktig långtidsöverlevnad är sällsynt i populationsanalyser och kliniska sammanfattningar.[1, 2]
Epidemiologi
Glioblastom innebär en betydande börda för befolkningen och beskrivs som den vanligaste och mest aggressiva av hjärntumörer, och utgör cirka 14,2 % av alla hjärntumörer i en citerad sammanfattning.[1] I registerbaserade analyser från USA ligger den årliga åldersjusterade incidensen konsekvent nära personer (t.ex. 3,19/100 000 och 3,21/100 000), med en medianålder vid diagnos på cirka 64 år i flera källor.[2, 3, 5]
Incidensen ökar kraftigt med åldern och når sin topp hos äldre vuxna, där registerrapporter beskriver en topp vid 75–84 års ålder och en minskning efter 85 års ålder.[3] En annan uppskattning noterar på liknande sätt att incidensen ökar efter 40 års ålder och når sin topp mellan 75 och 84 år med 15,30 per 100 000 invånare.[6]
Skillnader mellan könen är konsekventa i amerikanska dataset, där incidensen hos män överstiger incidensen hos kvinnor (t.ex. 3,97 mot 2,53 per 100 000), och en registersammanfattning rapporterar att glioblastom är 1,58 gånger vanligare hos män än hos kvinnor (4,00 mot 2,53 per 100 000).[2, 3]
Mönster gällande ras/etnicitet rapporteras i populationsdata, inklusive högre incidens bland vita jämfört med asiater och svarta i en SEER-baserad analys (3,43 mot 1,417 mot 1,724).[15] I ytterligare analyser rapporteras incidensen hos svarta, asiater/Stillahavsöbor och amerikanska urinvånare/Alaskas urinvånare som väsentligt lägre än hos icke-spansktalande vita (en fjärdedel till hälften för GBM).[16] En separat rapport noterar på liknande sätt högst incidens hos icke-latino-vita och signifikant lägre incidens hos latino-vita och svarta.[17]
Temporala trender varierar beroende på period, men SEER-baserade analyser har rapporterat en ökande incidens hos vita under 1992–2015 (APC=0,51 %).[15] En annan analys rapporterar snabbare ökningar från 1978–1992 (APC=2,9 %) med långsammare tillväxt under 1992–2018 (APC=0,2 %).[18]
Evidens gällande riskfaktorer i de tillhandahållna källorna identifierar exponering för joniserande strålning som den enda kända miljömässiga riskfaktorn för GBM.[19] I registerbaserad överlevnadsmodellering inkluderar associationer till mortalitet av alla orsaker ålder, kalenderår för diagnos, kön, erhållen behandling, tumörstorlek, tumörlokalisation, omfattning av resektion, medianinkomst för hushåll och ras.[20]
Patologi och klassificering
Gliom har historiskt sett graderats av WHO i graderna I–IV baserat på malignitetsnivå fastställd genom histopatologiska kriterier.[5] Inom detta ramverk är GBM ett höggradigt (grad IV) gliom med angiogenes, robust proliferation och en karakteristisk nekrotisk lesion beskriven som ”pseudopalissaderande nekros”, tillsammans med mikrovaskulära proliferationer som ofta är relaterade till trombos.[21]
WHO-klassificeringen har utvecklats mot integrerade diagnoser som inbegriper molekylär information tillsammans med histopatologi, och 2016 års revidering beskrivs som en omstrukturering av gliomklassificeringen med införande av molekylära egenskaper utöver histopatologiskt utseende.[2] I detta sammanhang inkluderades fastställande av IDH-mutationsstatus som en viktig diagnostisk komponent, vilket resulterade i distinkta undergrupper i tidigare ramverk.[2]
År 2021 uppdaterade WHO klassificeringen av CNS-tumörer på ett sätt som begränsar glioblastom till IDH-wildtype-tumörer, med det uttalade målet att förbättra förståelsen av prognos och optimal terapi samt möjliggöra mer homogena populationer i kliniska prövningar.[22] I WHO CNS5 definieras glioblastom som ett ”diffust, astrocytiskt gliom som är IDH-wildtype och H3-wildtype” och som uppvisar en eller flera av mikrovaskulär proliferation, nekros, TERT-promotormutation, EGFR-genamplifiering eller +7/−10 kromosomkopietalsförändringar (CNS WHO grad 4).[4] I enlighet med denna omdefinition beskrivs IDH-mutanta tumörer som att de inte längre klassificeras som glioblastom inom WHO CNS5-ramverket.[23]
Praktiska diagnostiska kategorier som använts i nyligen genomförda studier inkluderar ”histologiskt GBM” (IDH-wildtype/H3-wildtype diffusa gliom med mikrovaskulär proliferation och/eller intratumoral nekros) och ”molekylärt GBM” (IDH-wildtype/H3-wildtype diffusa gliom som uppfyller molekylära kriterier såsom TERT-promotormutation, EGFR-amplifiering eller +7/−10).[24] Detta integrerade tillvägagångssätt innebär att en glioblastomdiagnos kan stödjas av antingen klassiska histologiska kännetecken eller av definierande molekylära förändringar även när typisk histologi saknas.[4, 5]
Molekylärbiologi
Glioblastombiologi är förankrad i den centrala diskriminatorn IDH-status, där IDH1/IDH2-mutationer rapporteras i 70–80 % av låggradiga gliom och sekundära GBM, men endast i 5–10 % av primära GBM.[3] IDH1-mutation är associerad med bättre utfall och beskrivs som en tillförlitlig objektiv molekylär markör för sekundärt GBM framför kliniska och patologiska kriterier i de tillhandahållna källorna.[3] I WHO-integrerade koncept kan endast IDH-wildtype-gliom klassificeras som molekylärt glioblastom oavsett histologisk grad, vilket ligger i linje med WHO 2021:s begränsning av glioblastom till IDH-wildtype-sjukdom.[22, 25]
På signalvägsnivå grupperar en citerad integrerad analys genetiska lesioner i tre huvudvägar, inklusive RTK/RAS/PI3K som är förändrad i nästan 88 % av alla GBM, TP53-vägen förändrad i 87 % och RB-signalering förändrad i cirka 78 % av alla GBM.[5] Förändringar i tumörsuppressorer såsom TP53 och PTEN beskrivs som vanligt förekommande, tillsammans med EGFR-amplifiering och aberrant RTK–RAS–PI3K-signalering.[25] I överensstämmelse med dessa sammanfattningar identifierade TCGA-sekvenseringsanalyser somatiska förändringar i TP53 (78 %), RB1 (87 %) och RTK/RAS/PI3K-signalvägar (88 %), där dessa förändringar fanns i 74 % av tumörerna.[25]
EGFR-biologi är ett frekvent kännetecken, där >40 % av alla GBM uppvisar EGFR-amplifiering i en sammanfattning och där EGFRvIII beskrivs som en deletionsmutant som producerar konstitutiv signalering som är nödvändig för tumörtillväxt.[26] EGFRvIII-uttryck rapporteras i 24–67 % av glioblastom och inte i normal vävnad i de tillhandahållna källorna, vilket stöder dess relevans som mål för immunterapi.[27]
Telomerbiologi är också framträdande, med TERT-promotormutationer rapporterade med hög frekvens (t.ex. 76,6 % i en kohort), och sådana mutationer beskrivs som vanligare i primära jämfört med sekundära GBM och är inverst korrelerade med IDH1/2-mutationer.[7] Mekaniskt tros TERT-promotormutationer demaskera bindningsställen för transkriptionsfaktorer i ETS-familjen, vilket uppreglerar TERT-uttryck och telomerasaktivitet enligt den citerade beskrivningen.[7]
MGMT-promotormetylering betonas som den mest prediktiva och prognostiska molekylära biomarkören vid IDH-wildtype glioblastom, där en översikt anger att ungefär 40 % av IDH-wildtype glioblastom är metylerade.[6] En poolad analys av fem fas III-studier rapporterar en median för total överlevnad på cirka 24 månader hos MGMT-metylerade patienter jämfört med 14 månader hos icke-metylerade motsvarigheter.[6] MGMT-promotormetylering beskrivs också som en oberoende prognostisk markör för total överlevnad, där mer än 90 % av de långtidsöverlevande patienterna har MGMT-promotormetylering/hypermetylering i en citerad källa.[4] Brist på MGMT-promotormetylering är associerat med resistens mot temozolomid i de tillhandahållna källorna.[4]
Flera källor beskriver glioblastom-stamliknande celler (GSC) och nischbiologi, inklusive att stamliknande celler i hjärntumörer företrädesvis uppehåller sig i den perivaskulära nischen.[28] Ökade endotelceller rapporteras expandera den stamliknande fraktionen, medan depletion av blodkärl in vivo med anti-angiogena medel saktade ner tumörtillväxten och minskade antalet självförnyande och multipotenta celler i en citerad rapport.[28] Spatiala nischbeskrivningar skiljer mellan celler som omsluter kärl (perivaskulära nischer) och celler runt avgränsade nekroser (perinekrotiska nischer).[29]
Tumörens mikromiljö beskrivs som immunologiskt ”kall”, berikad med immunsuppressiva cytokiner (inklusive TGF-β, IL-6, IL-10) och immunreglerande celler (inklusive Tregs, M2-makrofager, myeloid-derived suppressor cells och tumörassocierade makrofager) som inaktiverar effektiva CD8+ T-cells- och NK-cellssvar.[12] PD-L1 rapporteras vara uppreglerat i GBM-mikromiljön och verkar vara mer associerat med den mesenkymala subtypen i den citerade beskrivningen.[28]
Prognos
Glioblastom har ihållande dåliga utfall trots terapeutiska framsteg, och långtidsöverlevnad beskrivs som sällsynt i kliniska sammanfattningar av multimodal vård.[1, 2] Medianöverlevnaden sammanfattas ofta som cirka 14–15 månader från diagnos i flera källor, och en rapport anger på liknande sätt en medianöverlevnad på 15 månader.[5, 8] Hos obehandlade patienter rapporterar en källa en medianöverlevnad på endast 3 månader, vilket understryker sjukdomens dödlighet utan effektiv terapi.[3]
Långtidsöverlevnad förblir ovanlig i sammanfattningar på populationsnivå, med påståenden om att färre än 5 % överlever 5 år efter diagnos och att mindre än 5 % har en total överlevnad på 5 år eller mer i citerade källor.[1, 3] Registerfokuserade sammanfattningar rapporterar på liknande sätt att trots stegvisa förbättringar i korttidsöverlevnad över tid förblir 5-årsöverlevnaden relativt konstant med en överlevnadsgrad på 5,8 % vid 5 år efter diagnos i en rapport.[2] Samtidigt visar analyser av relativ överlevnad förbättringar över årtionden, inklusive en rapporterad ökning av 1-årig relativ överlevnad från 26,18 % (1975–1979) till 44,90 % (2017).[18]
Prognosen är heterogen och påverkas av patient- och sjukdomskarakteristika i multivariabla modeller, inklusive ålder som en stark negativ faktor (t.ex. HR för åldrande 1,030 per år i en modell).[30] I samma analys var sjukdomens utbredning och fjärrutbredning associerade med sämre överlevnad (t.ex. HR 1,383 respektive HR 1,500).[30] Faktorer associerade med förbättrad överlevnad i den analysen inkluderade asiatisk ras eller Stillahavsö-härkomst (HR 0,769), gift civilstånd (HR 0,905) och unilateral tumörlokalisation (HR 0,858).[30]
Molekylära egenskaper stratifierar också prognosen, med replikerade fynd om att IDH1-mutant sjukdom är associerad med förbättrad överlevnad (t.ex. 45,6 månader mot 13,2 månader i total överlevnad i en citerad rapport).[8] MGMT-promotormetylering lyfts på liknande sätt fram som en viktig prognostisk determinant och en prediktor för känslighet för temozolomid, där brist på metylering är associerad med resistens mot temozolomid.[4]
Nuvarande behandling
Nuvarande standardbehandling för glioblastom inbegriper multimodal terapi inklusive resektion, strålning och kemoterapi i kliniska sammanfattningar och registerdiskussioner.[2, 27] Ett viktigt riktmärke från standardbehandlingen under temozolomid-eran är en median för total överlevnad på 14,6 månader rapporterad för ”resektion, strålning och kemoterapi” i en citerad källa (Stupp et al., 2005).[27]
Apparatbaserad terapi med TTFields har associerats med förbättrad överlevnad när den läggs till standardbehandling i poolad evidens, där en metaanalys rapporterar signifikant längre total överlevnad för TTFields plus standardbehandling jämfört med enbart standardbehandling (HR 0,63; 95 % CI 0,53–0,75; P<0,001).[9] I samma syntes var en genomsnittlig rekommenderad användning av apparaten på ≥75 % associerad med förlängd total överlevnad jämfört med <75 % användning (poolad HR 0,60; 95 % CI 0,48–0,73; P<0,001).[9]
För att sammanfatta viktiga kvantitativa riktmärken rapporterade för standardbehandling och TTFields-augmenterad vård, konsoliderar tabellen nedan vanliga effektmått och effektstorlekar som beskrivs i de tillhandahållna källorna.
Nya terapier
Flera framväxande strategier syftar till att förbättra utfallet vid glioblastom, inklusive immunterapi, modifierade cellulära terapier, onkolytiska virus och terapeutiska vacciner, vilket återspeglar behovet av förbättrade tillvägagångssätt givet den ihållande dåliga prognosen med nuvarande standardbehandling.[2, 26] Den immunsuppressiva, ”kalla” mikromiljön som beskrivs för GBM ger en biologisk rational för kombinationer som försöker övervinna ineffektiv antitumörimmunitet.[12]
Hämmare av immunkontrollpunkter har visat begränsad effekt vid recidiverande sjukdom i minst en fas III-jämförelse, då CheckMate 143 rapporterade att nivolumab monoterapi inte förbättrade den totala överlevnaden jämfört med bevacizumab vid recidiverande glioblastom som tidigare behandlats med kemoterapi och radioterapi.[10] I samma citerade sammanfattning hade nivolumab en median för PFS på 1,5 månader jämfört med 3,5 månader med bevacizumab, och en median för total överlevnad på 9,8 månader jämfört med 10,0 månader, med objektiva svarsfrekvenser på 8 % respektive 23 %.[10]
Modifierade cellulära terapier har fokuserat på tumörassocierade antigener såsom EGFRvIII, som rapporteras i 24–67 % av glioblastom och inte i normal vävnad i de citerade källorna.[27] Prekliniskt arbete beskriver också EGFRvIII som en vanlig variant som förekommer hos cirka 30 % av patienterna med glioblastom i en citerad beskrivning, vilket stöder dess fortsatta användning som mål för immunterapi under utveckling.[31]
Onkolytisk viroterapi har gett signaler om varaktig överlevnad i subgrupper, inklusive rapporter om att 20 % av patienterna med recidiverande glioblastom överlevde i minst tre år efter en enda injektion av det onkolytiska adenovirust DNX-2401 i en citerad rapport.[11] En relaterad rapport beskriver på liknande sätt att 20 % av patienterna överlevde mer än 3 år från behandling och att minst tre patienter visade >95 % minskning av kontrastladdande tumör resulterande i >3 års progressionsfri överlevnad i en arm.[32] En annan citerad sammanfattning rapporterar om fyra patienter som överlevde mer än 18 månader, varav två långtidsöverlevare som överskred 4,5 år efter DNX-2401-baserad behandling vid recidiv.[33]
Strategier för terapeutisk vaccinering inkluderar dendritcellsbaserade metoder, där DCVax-L rapporterade en median för total överlevnad på 23,1 månader (95 % CI 21,2–25,4) i en intention-to-treat-population i en citerad rapport.[12] En separat evidenssyntes rapporterar att dendritcellsvaccinering (DCV) var associerad med längre 1-årig total överlevnad (HR 1,936; 95 % CI 1,396–2,85; p=0,001) och längre 2-årig total överlevnad (HR 3,670; 95 % CI 2,291–5,879; p=0,001), samtidigt som man konstaterade att effekten uppträder först efter ett år från vaccineringen.[13] Ytterligare citerad text från en prövningssammanfattning rapporterar att för nydiagnostiserat GBM som fick DCVax-L utöver standardbehandling, var PFS cirka 24,0 månader och total överlevnad 36,0 månader, med gynnsam säkerhet och endast milda (grad I/II) biverkningar i den rapporten.[34]
Framtida riktningar och utmaningar
Den ihållande dödligheten hos glioblastom trots pågående terapeutiska framsteg har uttryckligen noterats som en motivering till behovet av förbättrad förståelse av tumörbiologi i de tillhandahållna källorna.[26] WHO:s revidering av klassificeringen från 2021 beskrivs möjliggöra mer homogena patientpopulationer för kliniska prövningar, vilket stöder biomarkörsdriven utvärdering av nya terapier inom bättre definierade entiteter.[22]
Biologidrivna utmaningar som betonas i källorna inkluderar betydelsen av glioblastom-stamliknande celler och deras nischberoende, eftersom stamliknande celler rapporteras företrädesvis uppehålla sig i perivaskulära nischer och påverkas av mängden endotelceller på sätt som kan modulera tumörtillväxt och självförnyelsekapacitet.[28] Den immunologiskt ”kall” tumörmikromiljön berikad med immunsuppressiva cytokiner och regulatoriska immunceller utgör ytterligare ett hinder för effektiv immunövervakning och hjälper till att kontextualisera den begränsade effekten av kontrollpunktshämmare vid recidiverande sjukdom.[10, 12]
Givet dessa begränsningar är en framåtblickande implikation som stöds av det citerade materialet att framgångsrika strategier sannolikt kommer att kräva (i) exakt molekylär klassificering för inkludering i prövningar och prognostisk tolkning och (ii) rationella kombinationer utformade för att adressera nischdriven resistens och immunsuppression, snarare än förlitande på enstaka medel i brett definierade populationer.[12, 22, 28]
Slutsatser
Glioblastom förblir en högincident, mycket dödlig hjärntumör hos vuxna med en incidens i USA nära per år, högre ålder vid diagnos och manlig dominans i registerdata.[2, 3] WHO CNS5-ramverket definierar nu glioblastom som ett IDH-wildtype, H3-wildtype diffust astrocytiskt gliom med grad 4-histologi och/eller definierande molekylära egenskaper, vilket förbättrar den diagnostiska precisionen och stöder mer konsekvent prognostisk tolkning.[4, 23] Molekylära determinanter såsom IDH-mutation och MGMT-promotormetylering stratifierar utfallen, medan medianen för total överlevnad vanligtvis förblir månader och 5-årsöverlevnaden generellt är <5–6 % i citerade sammanfattningar.[2, 4, 5, 8] TTFields uppvisar en evidensbaserad association till överlevnad (t.ex. poolad för total överlevnad) när de läggs till standardbehandling, och framväxande modaliteter såsom DNX-2401 och dendritcellsvacciner uppvisar uppmuntrande signaler i subgrupper, inklusive långtidsöverlevare och förlängd median för total överlevnad i utvalda rapporter.[9, 11, 12] Den immunsuppressiva mikromiljön och nischbiologin för stamliknande celler som lyfts fram i den citerade litteraturen understryker dock behovet av biomarkörsdriven kombinationsstrategier för att uppnå varaktig nytta på populationsnivå.[12, 28]
