Il glioblastoma (GBM) è il tumore cerebrale primario dell'adulto più comune e aggressivo e rimane associato a esiti infausti nonostante la terapia multimodale.[1, 2] I registri basati sulla popolazione degli Stati Uniti riportano un'incidenza annuale costante standardizzata per età prossima a , con diagnosi concentrata negli adulti più anziani (età mediana anni) e una marcata predominanza maschile.[2, 3] La diagnosi contemporanea integra l'istologia con criteri molecolari, e la classificazione WHO CNS5 del 2021 limita il termine “glioblastoma” ai gliomi astrocitari diffusi che sono IDH-wildtype e H3-wildtype e che mostrano necrosi/proliferazione microvascolare e/o specifiche alterazioni molecolari come la mutazione del promotore di TERT, l'amplificazione di EGFR o variazioni del numero di copie +7/−10.[4–6] A livello molecolare, il GBM è caratterizzato da frequenti alterazioni che coinvolgono i circuiti dei pathway RTK/RAS/PI3K, TP53 e RB, con ulteriori eventi ricorrenti che coinvolgono EGFR e la biologia dei telomeri (ad esempio, frequente mutazione del promotore di TERT).[5, 7] La sopravvivenza globale (OS) mediana con l'attuale terapia standard-of-care è tipicamente di mesi e la sopravvivenza a lungo termine rimane rara, con una sopravvivenza a 5 anni generalmente riportata come <5–6%.[1, 2, 5, 8] I Tumor Treating Fields (TTFields) sono associati a una migliore sopravvivenza quando aggiunti allo standard-of-care, inclusi hazard ratio (HR) aggregati per la sopravvivenza globale prossimi a in sintesi meta-analitiche, con l'aderenza (utilizzo ≥75%) associata a un beneficio addizionale.[9] Gli approcci emergenti — inclusi il blocco dei checkpoint immunitari, le cellule CAR T mirate a EGFRvIII/IL13Rα2, la viroterapia oncolitica (DNX-2401) e i vaccini a cellule dendritiche (DCVax-L) — mostrano segnali di attività in contesti selezionati, inclusi sopravvissuti a lungo termine in studi precoci, ma non hanno ancora superato sfide fondamentali come un microambiente immunosoppressivo (“freddo”) e l'eterogeneità intratumorale.[10–13]
Introduzione
Il glioblastoma (GBM) è ampiamente caratterizzato come il tumore cerebrale primario maligno più comune e più aggressivo negli adulti, e costituisce una delle principali fonti di morbilità e mortalità tra i tumori del sistema nervoso centrale (CNS).[1, 14] Anche con paradigmi di trattamento multimodale che incorporano chirurgia, radioterapia e terapia sistemica, la prognosi complessiva rimane infausta e una sopravvivenza duratura a lungo termine è rara nelle analisi a livello di popolazione e nelle sintesi cliniche.[1, 2]
Epidemiologia
Il glioblastoma impone un carico sostanziale sulla popolazione ed è descritto come il più comune e aggressivo dei tumori cerebrali, rappresentando circa il 14,2% dei tumori cerebrali in una sintesi citata.[1] Nelle analisi basate sui registri degli Stati Uniti, l'incidenza annuale standardizzata per età è costantemente prossima a persone (ad esempio, 3,19/100.000 e 3,21/100.000), con un'età mediana alla diagnosi intorno ai 64 anni in molteplici fonti.[2, 3, 5]
L'incidenza aumenta vertiginosamente con l'età e raggiunge il picco negli adulti più anziani, con rapporti di registro che descrivono un picco a 75–84 anni e un declino dopo l'età di 85 anni.[3] Un'altra stima nota analogamente che l'incidenza aumenta oltre i 40 anni e raggiunge il picco tra i 75 e gli 84 anni a 15,30 per 100.000 abitanti.[6]
Le differenze di genere sono coerenti tra i set di dati degli Stati Uniti, con l'incidenza maschile che supera quella femminile (ad esempio, 3,97 vs 2,53 per 100.000), e una sintesi di registro riporta che il glioblastoma è 1,58 volte più comune nei maschi rispetto alle femmine (4,00 vs 2,53 per 100.000).[2, 3]
I pattern di razza/etnia sono riportati nei dati sulla popolazione, inclusa un'incidenza più elevata tra i bianchi rispetto agli asiatici e ai neri in un'analisi basata su SEER (3,43 vs 1,417 vs 1,724).[15] In ulteriori analisi, l'incidenza in neri, asiatici/isolani del Pacifico e indiani d'America/nativi dell'Alaska è riportata come sostanzialmente inferiore rispetto ai bianchi non ispanici (da un quarto a metà per il GBM).[16] Un rapporto separato rileva allo stesso modo l'incidenza più alta nei bianchi non latini e un'incidenza significativamente più bassa nei bianchi latini e nei neri.[17]
Le tendenze temporali variano a seconda del periodo, ma le analisi basate su SEER hanno riportato un aumento dell'incidenza nei bianchi nel periodo 1992–2015 (APC=0,51%).[15] Un'altra analisi riporta aumenti più rapidi dal 1978–1992 (APC=2,9%) con una crescita più lenta durante il 1992–2018 (APC=0,2%).[18]
Le evidenze sui fattori di rischio nelle fonti fornite identificano l'esposizione alle radiazioni ionizzanti come l'unico fattore di rischio ambientale noto per il GBM.[19] Nella modellazione della sopravvivenza basata sui registri, le associazioni con la mortalità per tutte le cause includono l'età, l'anno solare della diagnosi, il sesso, la ricezione del trattamento, la dimensione del tumore, la localizzazione del tumore, l'estensione della resezione, il reddito familiare mediano e la razza.[20]
Patologia e Classificazione
I gliomi sono stati storicamente classificati dalla WHO in gradi I–IV in base al livello di malignità determinato da criteri istopatologici.[5] All'interno di questo quadro, il GBM è un glioma di alto grado (grado IV) con angiogenesi, proliferazione robusta e una lesione necrotica caratteristica descritta come “necrosi pseudopalizzata”, insieme a proliferazioni microvascolari spesso correlate a trombosi.[21]
La classificazione WHO si è evoluta verso diagnosi integrate che incorporano informazioni molecolari insieme all'istopatologia, e la revisione del 2016 è descritta come una ristrutturazione della classificazione dei gliomi con l'incorporazione di caratteristiche molecolari in aggiunta all'aspetto istopatologico.[2] In questo contesto, la determinazione dello stato di mutazione IDH è stata inclusa come componente diagnostica chiave, dando origine a sottogruppi distinti nei quadri precedenti.[2]
Nel 2021, la WHO ha aggiornato la classificazione dei tumori del CNS in modo da limitare il glioblastoma ai tumori IDH-wildtype, con l'obiettivo dichiarato di migliorare la comprensione della prognosi e della terapia ottimale e di consentire popolazioni di studi clinici più omogenee.[22] Nel WHO CNS5, il glioblastoma è definito come un “glioma astrocitario diffuso, IDH-wildtype e H3-wildtype” che presenta uno o più elementi tra proliferazione microvascolare, necrosi, mutazione del promotore di TERT, amplificazione del gene EGFR o variazioni del numero di copie cromosomiche +7/−10 (grado CNS WHO 4).[4] Coerentemente con questa ridefinizione, i tumori con mutazione IDH sono descritti come non più classificati come glioblastoma all'interno del quadro WHO CNS5.[23]
Le categorie diagnostiche pratiche utilizzate in studi recenti includono il “GBM istologico” (gliomi diffusi IDH-wildtype/H3-wildtype con proliferazione microvascolare e/o necrosi intratumorale) e il “GBM molecolare” (gliomi diffusi IDH-wildtype/H3-wildtype che soddisfano criteri molecolari come la mutazione del promotore di TERT, l'amplificazione di EGFR o +7/−10).[24] Questo approccio integrato implica che una diagnosi di glioblastoma può essere supportata sia dai classici segni distintivi istologici sia da alterazioni molecolari definenti anche quando l'istologia tipica non è presente.[4, 5]
Biologia Molecolare
La biologia del glioblastoma è ancorata al discriminatore centrale dello stato IDH, con mutazioni IDH1/IDH2 riportate nel 70–80% dei gliomi di basso grado e dei GBM secondari, ma solo nel 5–10% dei GBM primari.[3] La mutazione IDH1 è associata a esiti migliori ed è descritta nelle fonti fornite come un marcatore molecolare oggettivo affidabile per il GBM secondario rispetto ai criteri clinici e patologici.[3] Nei concetti integrati della WHO, solo i gliomi IDH-wildtype possono essere classificati come glioblastoma molecolare indipendentemente dal grado istologico, allineandosi alla restrizione WHO 2021 del glioblastoma alla malattia IDH-wildtype.[22, 25]
A livello di pathway, un'analisi integrata citata raggruppa le lesioni genetiche in tre rotte di segnalazione principali, tra cui RTK/RAS/PI3K alterato in quasi l'88% dei GBM, il pathway TP53 alterato nell'87% dei GBM e la segnalazione RB alterata in circa il 78% dei GBM.[5] Le alterazioni dei soppressori tumorali come TP53 e PTEN sono descritte come comunemente osservate, insieme all'amplificazione di EGFR e alla segnalazione aberrante RTK–RAS–PI3K.[25] Coerentemente con queste sintesi, le analisi di sequenziamento TCGA hanno identificato alterazioni somatiche nei pathway di segnalazione TP53 (78%), RB1 (87%) e RTK/RAS/PI3K (88%), con queste alterazioni presenti nel 74% dei tumori.[25]
La biologia di EGFR è un segno distintivo frequente, con >40% dei GBM che mostrano l'amplificazione di EGFR in una sintesi e con EGFRvIII descritto come un mutante di delezione che produce una segnalazione costitutiva essenziale per la crescita tumorale.[26] L'espressione di EGFRvIII è riportata nel 24–67% dei glioblastomi e non nei tessuti normali nelle fonti fornite, a supporto della sua rilevanza come target per l'immunoterapia.[27]
Anche la biologia dei telomeri è prominente, con mutazioni del promotore di TERT riportate ad alta frequenza (ad esempio, 76,6% in una coorte), e tali mutazioni sono descritte come più comuni nei GBM primari rispetto a quelli secondari e inversamente correlate alle mutazioni IDH1/2.[7] Meccanisticamente, si ritiene che le mutazioni del promotore di TERT svelino i siti di legame dei fattori di trascrizione della famiglia ETS, sovraregolando l'espressione di TERT e l'attività della telomerasi nella descrizione citata.[7]
La metilazione del promotore di MGMT è sottolineata come il biomarcatore molecolare più predittivo e prognostico nel glioblastoma IDH-wildtype, con una revisione che afferma che circa il 40% dei glioblastomi IDH-wildtype è metilato.[6] Un'analisi aggregata di cinque studi di fase III riporta una OS mediana di circa 24 mesi nei pazienti con MGMT metilato rispetto ai 14 mesi nelle controparti non metilate.[6] La metilazione del promotore di MGMT è anche descritta come un marcatore prognostico indipendente per la OS, con oltre il 90% dei pazienti sopravvissuti a lungo termine che presentano metilazione/ipermetilazione del promotore di MGMT in una fonte citata.[4] L'assenza di metilazione del promotore di MGMT è associata alla resistenza al temozolomide nelle fonti fornite.[4]
Molteplici fonti descrivono le cellule staminali del glioblastoma (GSCs) e la biologia di nicchia, inclusa la residenza preferenziale delle cellule staminali del tumore cerebrale nella nicchia perivascolare.[28] È riportato che l'aumento delle cellule endoteliali espande la frazione staminale, mentre la deplezione dei vasi sanguigni in vivo mediante agenti anti-angiogenici ha rallentato la crescita tumorale e diminuito il numero di cellule autorinnovanti e multipotenti in un rapporto citato.[28] Le descrizioni delle nicchie spaziali distinguono le cellule che avvolgono i vasi (nicchie perivascolari) dalle cellule intorno alle necrosi circoscritte (nicchie perinecrotiche).[29]
Il microambiente tumorale è descritto come immunologicamente “freddo”, arricchito di citochine immunosoppressive (tra cui TGF-β, IL-6, IL-10) e cellule immunitarie regolatrici (tra cui Treg, macrofagi M2, cellule soppressorie di derivazione mieloide e macrofagi associati al tumore) che disabilitano risposte efficaci delle cellule T CD8+ e delle cellule NK.[12] PD-L1 è riportato come sovraregolato nel microambiente del GBM e appare più associato al sottotipo mesenchimale nella descrizione citata.[28]
Prognosi
Il glioblastoma presenta esiti persistentemente infausti nonostante i progressi terapeutici, e la sopravvivenza a lungo termine è descritta come rara nelle sintesi cliniche delle cure multimodali.[1, 2] La sopravvivenza mediana è comunemente riassunta in circa 14–15 mesi dalla diagnosi in molteplici fonti, e un rapporto riporta analogamente una sopravvivenza mediana di 15 mesi.[5, 8] Nei pazienti non trattati, una fonte riporta una sopravvivenza mediana di soli 3 mesi, sottolineando la letalità della malattia senza una terapia efficace.[3]
La sopravvivenza a lungo termine rimane rara nelle sintesi a livello di popolazione, con affermazioni secondo cui meno del 5% sopravvive a 5 anni dalla diagnosi e meno del 5% ha una OS di 5 o più anni nelle fonti citate.[1, 3] Le sintesi focalizzate sui registri riportano analogamente che, nonostante i miglioramenti incrementali nella sopravvivenza a breve termine nel tempo, la sopravvivenza a 5 anni rimane relativamente costante con un tasso di sopravvivenza del 5,8% a 5 anni dalla diagnosi in un rapporto.[2] Allo stesso tempo, le analisi della sopravvivenza relativa mostrano un miglioramento nel corso dei decenni, incluso un aumento riportato della sopravvivenza relativa a 1 anno dal 26,18% (1975–1979) al 44,90% (2017).[18]
La prognosi è eterogenea ed è influenzata dalle caratteristiche del paziente e della malattia nei modelli multivariabili, inclusa l'età come forte fattore avverso (ad esempio, HR per l'invecchiamento 1,030 per anno in un modello).[30] Nella stessa analisi, l'estensione della malattia e l'estensione della malattia a distanza sono state associate a una sopravvivenza peggiore (ad esempio, HR 1,383 e HR 1,500, rispettivamente).[30] I fattori associati a una migliore sopravvivenza in quell'analisi includevano la razza asiatica o delle isole del Pacifico (HR 0,769), lo stato coniugale (HR 0,905) e la localizzazione tumorale unilaterale (HR 0,858).[30]
Anche le caratteristiche molecolari stratificano la prognosi, con risultati replicati che indicano come la malattia IDH1-mutant sia associata a una migliore sopravvivenza (ad esempio, 45,6 mesi vs 13,2 mesi di OS in un rapporto citato).[8] La metilazione del promotore di MGMT è analogamente evidenziata come un importante determinante prognostico e un predittore di sensibilità al temozolomide, con l'assenza di metilazione associata alla resistenza al temozolomide.[4]
Trattamento Attuale
Gli attuali standard-of-care per il glioblastoma incorporano la terapia multimodale, inclusi resezione, radiazioni e chemioterapia nelle sintesi cliniche e nelle discussioni dei registri.[2, 27] Un parametro di riferimento chiave dallo standard-of-care dell'era del temozolomide è una sopravvivenza globale mediana di 14,6 mesi riportata per “resezione, radiazioni e chemioterapia” in una fonte citata (Stupp et al., 2005).[27]
La terapia basata su dispositivi con TTFields è stata associata a una migliore sopravvivenza quando aggiunta allo standard-of-care in evidenze aggregate, con una meta-analisi che riporta una OS significativamente più lunga per TTFields più standard-of-care rispetto alla sola standard-of-care (HR 0,63; 95% CI 0,53–0,75; P<0,001).[9] Nella stessa sintesi, un utilizzo medio raccomandato del dispositivo ≥75% è stato associato a una OS prolungata rispetto a un utilizzo <75% (HR aggregato 0,60; 95% CI 0,48–0,73; P<0,001).[9]
Per riassumere i principali parametri quantitativi riportati tra la cura standard e quella potenziata dai TTFields, la tabella seguente consolida gli endpoint comuni e le dimensioni dell'effetto descritti nelle fonti fornite.
Terapie Emergenti
Molteplici strategie emergenti cercano di migliorare gli esiti nel glioblastoma, tra cui l'immunoterapia, le terapie cellulari ingegnerizzate, i virus oncolitici e i vaccini terapeutici, riflettendo la necessità di approcci migliori data la prognosi persistentemente infausta con gli standard attuali.[2, 26] Il microambiente immunosoppressivo e “freddo” descritto per il GBM fornisce una logica biologica per combinazioni che tentano di superare l'inefficace immunità antitumorale.[12]
L'inibizione dei checkpoint immunitari ha mostrato un'efficacia limitata nella malattia ricorrente in almeno un confronto di fase III, poiché lo studio CheckMate 143 ha riportato che la monoterapia con nivolumab non ha migliorato la OS rispetto a bevacizumab nel glioblastoma ricorrente precedentemente trattato con chemioterapia e radioterapia.[10] Nella stessa sintesi citata, nivolumab ha avuto una PFS mediana di 1,5 mesi contro 3,5 mesi con bevacizumab, e una OS mediana di 9,8 mesi contro 10,0 mesi, con tassi di risposta obiettiva dell'8% contro il 23%.[10]
Le terapie cellulari ingegnerizzate si sono concentrate su antigeni associati al tumore come EGFRvIII, che è riportato nel 24–67% dei glioblastomi e non nei tessuti normali nelle fonti citate.[27] Il lavoro preclinico descrive inoltre EGFRvIII come una variante comune che si verifica in circa il 30% dei pazienti con glioblastoma in una descrizione citata, supportando il suo uso continuativo come bersaglio dell'immunoterapia in fase di sviluppo.[31]
La viroterapia oncolitica ha prodotto segnali di sopravvivenza duratura in sottogruppi, inclusi rapporti secondo cui il 20% dei pazienti con glioblastoma ricorrente è sopravvissuto per almeno tre anni dopo una singola iniezione dell'adenovirus oncolitico DNX-2401 in un rapporto citato.[11] Un rapporto correlato descrive analogamente che il 20% dei pazienti è sopravvissuto per più di 3 anni dal trattamento e che almeno tre pazienti hanno mostrato una riduzione >95% del tumore captante contrasto, risultante in una PFS >3 anni in un braccio.[32] Un'altra sintesi citata riporta quattro pazienti sopravvissuti per più di 18 mesi con due sopravvissuti a lungo termine che hanno superato i 4,5 anni in seguito al trattamento basato su DNX-2401 in contesti ricorrenti.[33]
Le strategie di vaccinazione terapeutica includono approcci basati su cellule dendritiche, con DCVax-L che riporta una sopravvivenza globale mediana di 23,1 mesi (95% CI 21,2–25,4) in una popolazione intention-to-treat in un rapporto citato.[12] Una sintesi separata delle evidenze riporta che la vaccinazione con cellule dendritiche (DCV) è stata associata a una sopravvivenza globale a 1 anno più lunga (HR 1,936; 95% CI 1,396–2,85; p=0,001) e a una sopravvivenza globale a 2 anni più lunga (HR 3,670; 95% CI 2,291–5,879; p=0,001), concludendo anche che l'impatto emerge solo dopo un anno dalla vaccinazione.[13] Un ulteriore testo di sintesi di uno studio citato riporta che per il GBM di nuova diagnosi che riceve DCVax-L in aggiunta allo standard-of-care, la PFS era di circa 24,0 mesi e la OS era di 36,0 mesi, con una sicurezza favorevole e solo effetti collaterali lievi (grado I/II) in quel rapporto.[34]
Direzioni Future e Sfide
La persistente letalità del glioblastoma nonostante i continui progressi terapeutici è stata esplicitamente notata come motivazione per la necessità di una migliore comprensione della biologia tumorale nelle fonti fornite.[26] La revisione della classificazione WHO 2021 è descritta come uno strumento per consentire popolazioni di pazienti più omogenee per gli studi clinici, il che supporta la valutazione guidata dai biomarcatori di nuove terapie all'interno di entità meglio definite.[22]
Le sfide guidate dalla biologia sottolineate nelle fonti includono il ruolo delle cellule staminali del glioblastoma e la loro dipendenza dalla nicchia, poiché è riportato che le cellule staminali risiedono preferenzialmente nelle nicchie perivascolari e sono influenzate dall'abbondanza di cellule endoteliali in modi che possono modulare la crescita tumorale e la capacità di autorinnovamento.[28] Il microambiente tumorale immunologicamente “freddo”, arricchito di citochine immunosoppressive e cellule immunitarie regolatrici, costituisce un'ulteriore barriera a un'efficace sorveglianza immunitaria e aiuta a contestualizzare la limitata efficacia degli inibitori dei checkpoint nella malattia ricorrente.[10, 12]
Date queste limitazioni, un'implicazione lungimirante supportata dai materiali citati è che le strategie di successo richiederanno probabilmente (i) una classificazione molecolare precisa per l'arruolamento negli studi e l'interpretazione prognostica e (ii) combinazioni razionali progettate per affrontare la resistenza guidata dalla nicchia e l'immunosoppressione, piuttosto che fare affidamento su singoli agenti in popolazioni definite in modo ampio.[12, 22, 28]
Conclusioni
Il glioblastoma rimane un tumore cerebrale dell'adulto ad alta incidenza e altamente letale, con un'incidenza negli Stati Uniti prossima a all'anno, un'età avanzata alla diagnosi e una predominanza maschile nei set di dati dei registri.[2, 3] Il quadro WHO CNS5 ora definisce il glioblastoma come un glioma astrocitario diffuso IDH-wildtype e H3-wildtype con istologia di grado 4 e/o caratteristiche molecolari definenti, migliorando la precisione diagnostica e supportando un'interpretazione prognostica più coerente.[4, 23] Determinanti molecolari come la mutazione IDH e la metilazione del promotore di MGMT stratificano gli esiti, mentre la sopravvivenza globale mediana rimane tipicamente di mesi e la sopravvivenza a 5 anni è generalmente <5–6% nelle sintesi citate.[2, 4, 5, 8] I TTFields dimostrano un'associazione di sopravvivenza basata sull'evidenza (ad esempio, aggregata per OS) quando aggiunti allo standard-of-care, e modalità emergenti come DNX-2401 e i vaccini a cellule dendritiche mostrano segnali incoraggianti in sottogruppi, inclusi sopravvissuti a lungo termine e OS mediana estesa in rapporti selezionati.[9, 11, 12] Tuttavia, il microambiente immunosoppressivo e la biologia della nicchia delle cellule staminali evidenziati nella letteratura citata sottolineano la necessità di strategie di combinazione guidate dai biomarcatori per ottenere un beneficio duraturo a livello di popolazione.[12, 28]
