Νανοσυνθέσεις Λιπιδίων για Χορήγηση στο ΚΝΣ Λιπόφιλων Βοτάνων: Μεταφορά στον ΑΕΜ & Κατεχολαμινεργική Νοοτροπική Υποστήριξη

Λιπιδικές νανοδιαμορφώσεις βοτανικών ουσιών σε σκληρές κάψουλες πλήρωσης υγρού (LFHC) ως στρατηγική για τη χορήγηση λιπόφιλων μορίων στο κεντρικό νευρικό σύστημα: Μια κριτική ανασκόπηση των φαρμακοκινητικών αρχών, των μηχανισμών μεταφοράς μέσω του αιματοεγκεφαλικού φραγμού και των επιπτώσεων για την υποστήριξη του νοοτροπικού κατεχολαμινεργικού συστήματος

Περίληψη

Ο αιματοεγκεφαλικός φραγμός (ΑΕΦ) αποτελεί ζωτικό εμπόδιο στη θεραπεία των νόσων του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ), καθώς ρυθμίζει την είσοδο ουσιών στον εγκέφαλο και διατηρεί την ομοιόσταση του ΚΝΣ, με πολλές ενώσεις να παρουσιάζουν περιορισμένη διέλευση μέσω αυτού.[1–3] Στην πράξη, ο ΑΕΦ περιορίζει την εγκεφαλική έκθεση πολυάριθμων φυτοχημικών, μεταξύ άλλων λόγων, λόγω της εκλεκτικότητας των στενών συνδέσεων, του ταχέος μεταβολισμού, της χαμηλής διαλυτότητας και της εκροής από μεταφορείς, γεγονός που μειώνει την κλινική μετάφραση και δικαιολογεί στρατηγικές «ενίσχυσης» βασισμένες σε λιπιδικούς νανοφορείς.[4, 5] Ταυτόχρονα, πολλά φυτοχημικά πάσχουν από ένα δυσμενές φαρμακοκινητικό προφίλ και οι νανοφορείς περιγράφονται ως οχήματα που αυξάνουν τη βιοδιαθεσιμότητα, τη σταθερότητα και τη χορήγηση, χρησιμεύοντας ως αφετηρία για τον σχεδιασμό από στόματος συστημάτων που σταθεροποιούν και διαλύουν ένα λιπόφιλο φορτίο.[6] Ο στόχος αυτής της ανασκόπησης είναι η κριτική σύνθεση δεδομένων που δείχνουν ότι οι λιπιδικές νανομορφές (νανογαλακτώματα, SEDDS/SNEDDS, SLN/NLC, λιποσώματα και σύμπλοκα φωσφολιpidίων) μπορούν να αυξήσουν τη συστηματική και/ή εγκεφαλική έκθεση των βοτανικών ουσιών, και να υποδείξουν πού τα στοιχεία παραμένουν έμμεσα (αύξηση της AUC στο πλάσμα) και όχι άμεσα (μέτρηση της συγκέντρωσης στον εγκέφαλο ή σε μοντέλα ΑΕΦ).[7–9] Ειδικότερα, συζητείται η τεχνολογία των σκληρών καψουλών πλήρωσης υγρού (LFHC) ως πλατφόρμα χορήγησης μιγμάτων ελαίου–επιφανειοδραστικού–συμπληρωματικού επιφανειοδραστικού (SEDDS), τα οποία είναι σταθερά μείγματα χορηγήσιμα σε κάψουλες μαλακής ή σκληρής ζελατίνης, μαζί με δεδομένα σχετικά με αυτο-νανογαλακτωματοποιούμενους κόκκους σε σκληρές κάψουλες που αυξάνουν την αποδέσμευση και τη διείσδusή ενός λιπόφιλου φαρμάκου σε εντερικά μοντέλα.[10, 11] Η ανασκόπηση συγκεντρώνει ποσοτικά παραδείγματα αυξημένης βιοδιαθεσιμότητας (π.χ., νανογαλάκτωμα κουρκουμινοειδών: συνολική βιοδιαθεσιμότητα κουρκουμινοειδών 46% έναντι 8,7% σε διασπορά· ή NLC κουρκουμίνης από στόματος: αύξηση 11,93 φορές στην εγκεφαλική AUC) και παραδείγματα αυξημένης διαπερατότητας σε μοντέλα ΑΕΦ (π.χ., αύξηση 1,8 φορές στη διαπερατότητα ρεσβερατρόλης-SLN λειτουργικοποιημένης με ApoE δια μέσου μονοστοιβάδων hCMEC/D3).[12–14] Στην νευροφαρμακολογική ενότητα, τονίζεται το «παράδοξο των κατεχολαμινών»: οι κατεχολαμίνες τυπικά δεν διαπερνούν τον ώριμο ΑΕΦ (εκτός των περιεنتρικ B65ων περιοχών), οπότε η «ομοιόσταση των κατεχολαμινών» που επιτυγχάνεται με βοτανικές ουσίες από στόματος είναι έμμεση (τροποποίηση σηματοδότησης, ενζύμων, νευροτροφίας) και όχι μέσω άμεσης χορήγησης ντοπαμίνης ή νοραδρεναλίνης στον εγκέφαλο.[15] Τα συμπεράσματα δείχνουν ότι τα πλέον εδραιωμένα ευρήματα είναι: (i) η βελτιωμένη συστηματική έκθεση μετά από λιπιδικές σκευάσματα, (ii) η παρουσία προκλινικών δεδομένων αυξημένης εγκεφαλικής έκθεσης για επιλεγμένες ενώσεις (κουρκουμίνη, α-σαρώνη, ανδρογραφολίδα, Ginkgo TTL), και (iii) η αναγκαιότητα για προσεκτική παρέκταση σε νοοτροπικά προϊόντα, καθώς ορισμένα δεδομένα σχετίζονται με ενδοφλέβια χορήγηση ή in vitro μοντέλα, και όχι με LFHC από στόματος στον ανθρώπινο πληθυσμό.[13, 16–18]

Λέξεις-κλειδιά

Η ανασκόπηση επικεντρώνεται στον αιματοεγκεφαλικό φραγμό, στα νανογαλακτώματα, στα SEDDS/SNEDDS, στα στερεά λιπιδικά ναnosωματίδια (SLN/NLC), στις σκληρές κάψουλες πλήρωσης υγρού και στις βοτανικές ενώσεις με περιορισμένη βιοδιαθεσιμότητα και πρόσβαση στον εγκέφαλο.[4, 7, 9, 19]

1. Εισαγωγή

Το μεγαλύτερο εμπόδιο στη θεραπεία των νόσων του ΚΝΣ είναι η διέλευση των φαρμάκων δια μέσου του ΑΕΦ, ο οποίος, ως φυσικός φραγμός, ρυθμίζει την είσοδο των ουσιών και διασφαλίζει την ομοιόσταση του ΚΝΣ.[1, 2] Στο πλαίσιο των φυτοχημικών, το πρόβλημα είναι διπλό: περιορισμένη συστηματική διαθεσιμότητα και περιορισμένη εγκεφαλική έκθεση, διότι ο ΑΕΦ «στην πράξη» περιορίζει τα περισσότερα εγγενή φυτοχημικά λόγω της εκλεκτικότητας των στενών συνδέσεων, του ταχέος μεταβολισμού, της χαμηλής διαλυτότητας και της εκροής από μεταφορείς.[4] Η βιβλιογραφία ανασκόπησης τονίζει ότι τα μοναδικά χαρακτηριστικά του ΑΕΦ περιορίζουν σημαντικά την πρόσβαση των φυτοχημικών στον ιστό-στόχο και επομένως περιορίζουν την κλινική μετάφραση, παρέχοντας μια άμεση δικαιολογία για πλατφόρμες νανοχορήγησης που επιτρέπουν τη «βελτιστοποίηση» της χορήγησης για αδιαπερατές ενώσεις προς τον εγκέφαλο.[5]

Ένας κοινός παρονομαστής για πολλές βοτανικές ουσίες είναι ένα δυσμενές φαρμακοκινητικό προφίλ που περιορίζει τη φαρμακολογική δραστηριότητα, και η νανοτεχνολογία υποδεικνύεται ως εργαλείο για τη βελτίωση της χορήγησης, της βιοδιαθεσιμότητας, της βιοσυμβατότητας και της σταθερότητας των φυτοχημικών.[6] Ταυτόχρονα, οι ανασκοπήσεις της νανοϊατρικής στη νευρολογία περιγράφουν τους λιπιδικούς φορείς ως μια προσέγγιση που στοχεύει στη διέλευση του ΑΕΦ για τη βελτίωση των θεραπευτικών παρεμβάσεων σε νευρολογικές παθήσεις και την ελαχιστοποίηση της τοξικότητας με βιμιμητικό τρόπο, συμπεριλαμβανομένων ενώσεων φυσικής προέλευσης όπως η ρεσβερατρόλη ή η κουρκουμίνη.[20]

Σε αυτό το πλαίσιο, οι λιπιδικές πλατφόρμες που, μετά τη χορήγηση από στόματος, διατηρούν το φορτίο σε διαλυτή κατάσταση και σχηματίζουν μικρο-/νανογαλακτώματα στο γαστρεντερικό περιβάλλον είναι ιδιαίτερα ελκυστικές, καθώς τα SEDDS διατηρούν το φάρμακο σε διαλυμένη μορφή, διευκολύνουν τον σχηματισμό σταθερών γαλακτωμάτων στη θέση-στόχο και αυξάνουν την απορρόφηση.[8] Είναι επίσης σημαντικό ότι τα SEDDS περιγράφονται ως μίγματα ελαίου, επιφανειοδραστικού και συμπληρωματικού επιφανειοδραστικού με διαλυμένη δραστική ουσία, τα οποία είναι φυσικά σταθερά και μπορούν να χορηγηθούν από στόματος σε κάψουλες μαλακής ή σκληρής ζελατίνης, παρέχοντας μια άμεση προϋπόθεση για την έννοια των LFHC ως δοσολογικής μορφής για υγρά λιπιδικά μίγματα στη συμπληρωματική διατροφή και τη φαρμακευτική πράξη.[10]

2. Αιματοεγκεφαλικός φραγμός

Ο ΑΕΦ περιγράφεται ως φυσικός φραγμός που ρυθμίζει την είσοδο των ουσιών στον εγκέφαλο και διασφαλίζει την ομοιόσταση του ΚΝΣ, γεγονός που καθιστά τη χορήγηση θεραπειών στο ΚΝΣ ιδιαίτερα δύσκολη.[1, 2] Στο πλαίσιο των φυτοχημικών, οι ανασκοπήσεις δηλώνουν ρητά ότι ο ΑΕΦ περιορίζει τα περισσότερα εγγενή φυτικά μόρια μέσω της εκλεκτικότητας των στενών συνδέσεων, του ταχέος μεταβολισμού, της χαμηλής διαλυτότητας και της εκροής από μεταφορείς, η οποία αποτελεί μια συνθετική περιγραφή των κύριων φραγμών στο επίπεδο του εγκεφαλικού ενδοθηλίου και του περιαγγειακού περιβάλλοντος.[4]

Τα πειραματικά δεδομένα δείχνουν ότι η ακεραιότητα του φραγμού είναι δυναμική και μπορεί να αποδυναμωθεί ή να ενισχυθεί ανάλογα με τη φλεγμονή και τους ενδογενείς παράγοντες, καθώς η ανεπάρκεια κορτιστατίνης προδιαθέτει σε ενδοθηλιακή αποδυνάμωση με αυξημένη διαπερατότητα και διάσπαση των στενών συνδέσεων, ενώ η χορήγηση κορτιστατίνης αντιστρέφει την υπερδιαπερατότητα και μειώνει τη διαρροή του ΑΕΦ in vivo σε μοντέλο LPS.[21] Από μηχανιστική άποψη, είναι επίσης σημαντικό ότι σε ένα μοντέλο βλάβης του ανθρώπινου ΑΕΦ (in vitro συν-καλλιέργεια), οι βλάβες αυξάνουν την «ευτελή δεξαμενή σιδήρου» (LIP) και διαταράσσουν τις οδούς στρες (HIF2α), και ένας χηlatικός παράγοντας σιδήρου (Desferal, DFO) διασώζει την ενδοθηλιακή επιβίωση, γεγονός που ερμηνεύεται ως σήμα ότι οι οδοί μεταβολικού στρες συνδέονται με την ακεραιότητα του φραγμού και μπορούν να παρέχουν μια επιπλέον διάσταση στον σχεδιασμό παρεμβάσεων που υποστηρίζουν τη σταθερή εγκεφαλική έκθεση.[22]

Το παράδοξο των κατεχολαμινών

Ένας βασικός περιορισμός για την υπόσχεση της «ομοιόστασης των κατεχολαμινών» είναι το γεγονός ότι οι κατεχολαμίνες είναι γενικά ανικανές να διεισδύσουν στον ώριμο ΑΕΦ και να εισέλθουν στον εγκέφαλο, με εξαίρεση τις περιεنتρικ B65ές θέσεις όπου ο ΑΕΦ απουσιάζει ή είναι ελαττωματικός.[15] Σε μοντέλο αρουραίου, καταδείχθηκε επίσης ότι ο ΑΕΦ σε διαφορετικές περιοχές του εγκεφάλου σχηματίζεται διαδοχικά μετά τη γέννηση, με πρόωρο σχηματισμό φυσικών και ιοντικά περιοριστικών στοιχείων και μεταγενέστερη ανάπτυξη ενζυμικών στοιχείων, τονίζοντας ότι η διαπερατότητα σε μόρια που μοιάζουν με κατεχολαμίνες αποτελεί συνάρτηση όχι μόνο των ιδιοτήτων του μορίου αλλά και της κατάστασης/σταδίου του φραγμού.[15]

Από την άλλη πλευρά, η ίδια η ντοπαμίνη μπορεί να τροποποιήσει τις ιδιότητες του φραγμού, καθώς υπό συνθήκες οξειδωτικού στρες (H2O2), η ντοπαμίνη και ο αγωνιστής A68930 μειώνουν την υπερδιαπερατότητα της μονοστοιβάδας, προστατεύουν την ακεραιότητα των στενών συνδέσεων και τη συναρμολόγηση του κυτταροσκελετού ακτίνης, και ο προστατευτικός μηχανισμός συνδέεται με την αναστολή του φλεγμονοσωμάτιου NLRP3 και όχι με την άμεση αναστολή των ROS.[23] Συνεπώς, σε ένα νοοτροπικό πλαίσιο, είναι συνετό να γίνει διάκριση μεταξύ: (i) της άμεσης παροχής κατεχολαμινών στο ΚΝΣ (συνήθως αναποτελεσματική μέσω του ΑΕΦ) και (ii) της έμμεσης τροποποίησης του περιβάλλοντος και του ενδοθηλίου του ΚΝΣ, η οποία μπορεί να επηρεάσει τη νευροφλεγμονώδη και νευροτροφική «ομοιόσταση» εντός του εγκεφάλου.[15, 23]

Φαρμακολογική τροποποίηση της διαπερατότητας

Υπάρχουν επίσης στρατηγικές για το άνοιγμα του ΑΕΦ, όπως το NEO100, το οποίο σε μελέτες ανοίγει αναστρέψιμα και μη τοξικά τον ΑΕΦ in vitro και in vivo και αυξάνει την εγκεφαλική είσοδο πολλών θεραπειών, παρατηρώντας μηχανιστικά μια επίδραση σε διάφορες οδούς μεταφοράς του ΑΕΦ και στον μετατοπισμό πρωτεϊνών των στενών συνδέσεων από τη μεμβράνη στο κυτταρόπλασμα στα εγκεφαλικά ενδοθηλιακά κύτταρα.[24] Από την προοπτική των βοτανικών σκευασμάτων, ωστόσο, μια τέτοια στρατηγική είναι ποιοτικά διαφορετική από τις προσεγγίσεις που βασίζονται στη διαλυτοποίηση και στην αύξηση της συστηματικής έκθεσης, και η εφαρμογή της στον τομέα των συμπληρωμάτων διατροφής θα απαιτούσε αυστηρή αξιολόγηση ασφάλειας και ισορροπία οφέους-κινδύνου που προκύπτει από προσωρινές αυξήσεις στη διαπερατότητα του ΑΕΦ.[24]

3. Φαρμακοκινητικές προκλήσεις των λιπόφιλων φυτοχημικών

Τα φυτοχημικά συχνά εμφανίζουν περιορισμένη κλινική μετάφραση στη νευρολογία επειδή ο ΑΕΦ περιορίζει την πρόσβασή τους στον ιστό-στόχο, και η βιβλιογραφία τονίζει ότι η πολικότητα και το «μεγάλο μέγεθος» πολλών φυτοχημικών εμποδίζουν τη διέλευση δια μέσου του εκλεκτικού αιματοεγκεφαλικού φραγμού.[5, 25] Επιπλέον, οι περιορισμοί δεν τελειώνουν στον ΑΕΦ: οι ανασκοπήσεις δείχνουν ότι τα φυτοχημικά πάσχουν από ένα φτωχό φαρμακοκινητικό προφίλ που περιορίζει τη φαρμακολογική τους δραστηριότητα, και η βελτίωση της βιοδιαθεσιμότητας και της σταθερότητας είναι συχνά απαραίτητη προϋπόθεση για την επίτευξη μετρήσιμων βιολογικών επιδράσεων.[6]

Η κουρκουμίνη αποτελεί παράδειγμα ένωσης με επιθυμητές ιδιότητες (συμπεριλαμβανομένης της αντιοξειδωτικής και αντιφλεγμονώδους δράσης) αλλά ταυτόχρονα χαμηλή βιοδιαθεσιμότητα από στόματος λόγω αστάθειας στο φυσιολογικό pH, χαμηλής υδατικής διαλυτότητας και ταχέος μεταβολισμού, γεγονός που κινεί την ανάπτυξη σκευασμάτων που βελτιώνουν την έκθεση.[26] Ομοίως, η ρεσβερατρόλη έχει περιορισμούς στη σύνθεση διότι εμφανίζει φτωχή υδατική διαλυτότητα και χημική αστάθεια (αποδόμηση μέσω ισομερίωσης σε απόκριση στη θερμοκρασία, το pH, την υπεριώδη ακτινοβολία ή τα ένζυμα), με αποτέλεσμα χαμηλή βιοδιαθεσιμότητα και περιορισμένα βιολογικά οφέλη.[27]

Αξίζει να σημειωθεί ότι ακόμη και όταν μια φόρμουλα αυξάνει την έκθεση στο πλάσμα, η ερμηνεία της βιοδιαθεσιμότητας μπορεί να περιπλεχθεί από αναλυτικά προβλήματα, καθώς μια ανασκόπηση για την κουρκουμίνη δείχνει ότι «τα επίπεδα ελεύθερης, βιοδραστικής κουρκουμίνης στο πλάσμα δεν προσδιορίζονται», παρά την ύπαρξη πολλών νανο-/λιπιδικών σκευασμάτων, γεγονός που περιορίζει τη συγκρισιμότητα των μελετών και τη μετάφρασή τους σε «πραγματική» έκθεση στη δραστική μορφή.[28]

4. Συστήματα χορήγησης λιπιδίων

Οι λιπιδικοί νανοφορείς αναπτύσσονται για να βελτιώσουν τη χορήγηση φαρμάκων δια μέσου του ΑΕΦ και να αυξήσουν τη βιοδιαθεσιμότητα και την ειδικόχευση στόχευσης, και οι ανασκοπήσεις υπογραμμίζουν τη χρήση λιπιδικών φορέων φορτωμένων με ενώσεις φυσικής προέλευσης για την ενίσχυση της εγκεφαλικής χορήγησης και του θεραπευτικού δυναμικού σε νευρολογικές διαταραχές.[3, 20] Ταυτόχρονα, η βιβλιογραφία δείχνει ότι η ενσωμάτωση φυτοχημικών σε λιπιδικούς νανοφορείς βελτιώνει τη φυσιολογική σταθερότητα, προάγει τη διέλευση του ΑΕΦ και αυξάνει τη συσσώρευση στον εγκεφαλικό ιστό σε σύγκριση με την ελεύθερη μορφή, γεγονός που παρέχει μια γενική προϋπόθεση για τη «λιπόφιλη ενσωμάτωση βοτανικών ουσιών».[25, 29]

Κατηγορίες λιπιδικών συστημάτων

Τα SEDDS ορίζονται ως μείγματα ελαίων, τασι ενεργών και συν-τασι ενεργών τα οποία, μετά την αραίωση με νερό, σχηματίζουν μικρο- ή νανογαλακτώματα ικανά να μεταφέρουν μεγάλες ποσότητες λιπόφιλων φαρμάκων, και οι στόχοι τους περιλαμβάνουν τον περιορισμό της κατακρήμνισης στη θέση απορρόφησης, την ενίσχυση της διαπερατότητας δια μέσου των απορροφητικών μεμβρανών και τη βελτίωση της σταθερότητας ευπαθών μορίων έναντι της ενζυμικής δραστηριότητας.[30] Τα SNEDDS περιγράφονται ως συστήματα αποτελούμενα από λίπιδα, τασιενεργά και συνδιαλύτες τα οποία σχηματίζουν αυθόρμητα νανογαλακτώματα κατά την ανάμιξη με νερό, μπορούν να σχεδιαστούν σε υγρές ή στερεές μορφές και βελτιώνουν την απορρόφηση μέσω μηχανισμών όπως η αύξηση της διαεπιφανειακής περιοχής, η προστασία έναντι της αποδόμησης και η διευκόλυνση της λεμφικής μεταφοράς.[31] Οι ανασκοπήσεις τονίζουν ότι τα ευεργετικά χαρακτηριστικά των SNEDDS περιλαμβάνουν τη βελτιωμένη διαλυτότητα, τον ρυθμό διάλυσης και τη διαπερατότητα, τον μειωμένο μεταβολισμό στο εντερικό τοίχωμα, την μειωμένη εκροή P-gp και την παράκαμψη του φαινομένου πρώτης διόδου μέσω της διέγερσης της λεμφικής μεταφοράς.[32]

Τα λιπιδικά νανοσωματίδια (συμπεριλαμβανομένων των SLN και NLC) περιγράφονται ως μία από τις αποτελεσματικές προσεγγίσεις για την «παράκαμψη» του BBB και τη βελτίωση της εγκεφαλικής βιοδιαθεσιμότητας, με τα SLN και NLC να μελετώνται ιδιαίτερα εντατικά στο πλαίσιο της χορήγησης στον εγκέφαλο.[9] Στην περίπτωση της ρεσβερα트롤ης, επισημαίνεται ότι ο «ρόλος της νανοτεχνολογίας» στη νευρολογία προκύπτει από την ανάγκη απόκρυψης των φυσικοχημικών ιδιοτήτων των φαρμάκων προκειμένου να παραταθεί ο χρόνος ημιζωής τους και να καταστεί δυνατή η διέλευση του BBB, ενώ η ρεσβερατρόλη συχνά ενθυλακώνεται σε λιποσώματα και λιπιδικά νανοσωματίδια, μεταξύ άλλων.[27]

Όσον αφορά τα νανογαλακτώματα, προβάλλεται το επιχείρημα ότι τα σταγονίδια νανοκλίμακας βελτιώνουν την εντερική διαπερατότητα και τη διαπερατότητα του BBB, οδηγώντας σε αυξημένη διείσδυση του φάρμακου στη συστηματική κυκλοφορία και στον εγκέφαλο, ενώ το τυπικό εύρος μεγέθους σταγονιδίων για τα νανογαλακτώματα αναφέρεται ως 50–500 nm σε ανασκόπηση σχετικά με τα συστήματα κολλοειδούς χορήγησης για λιπόφιλες βιοενεργές ουσίες.[7, 33]

Ο παρακάτω πίνακας συνθέτει επιλεγμένες κατηγορίες συστημάτων χορήγησης φαρμάκων με βάση τα λίπιδα ως προς τον ορισμό της σύνθεσης, τα τυπικά μεγέθη σωματιδίων/σταγονιδίων στα διαθέσιμα δεδομένα και ενδεικτικές εφαρμογές που σχετίζονται με τη βελτίωση της συστηματικής ή εγκεφαλικής έκθεσης.

Μηχανισμοί αύξησης της συστηματικής έκθεσης

Η αυξημένη συστηματική έκθεση αποτελεί βασικό «σημείο συμφόρησης» πριν από την τελική διέλευση στον εγκέφαλο, και ανασκόπηση σχετικά με τη νανοενθυλάκωση νευροπροστατευτικών ενώσεων δείχνει ότι η γαστρεντερική απορρόφηση μπορεί να αναστείλει την πρόσληψη ελεύθερων και νανοενθυλακωμένων ενώσεων στο αίμα, περιορίζοντας κατά συνέπεια τη συγκέντρωση στον εγκέφαλο.[2] Υπό αυτή την έννοια, οι μηχανισμοί λεμφικής απορρόφησης είναι ιδιαίτερα σημαντικοί για τις λιπόφιλες ενώσεις, καθώς η λεμφική μεταφορά περιγράφεται ως μια παράλληλη οδός απορρόφησης για τα λίπιδα και έναν αυξανόμενο αριθμό λιπόφιλων φαρμάκων, όπου κατά την απορρόφηση, τα μόρια μπορούν να συνδεθούν με λιποπρωτεΐνες των εντεροκυττάρων και να εκκριθούν στη λεμφική κυκλοφορία αντί της πυλαίας κυκλοφορίας, παρακάμπτοντας έτσι το μεταβολικά ενεργό ήπαρ και μειώνοντας το φαινόμενο πρώτης διόδου.[39] Για ενώσεις υψηλής λιποφιλιότητας, όπως η CBD, επισημαίνεται ότι η ανακατεύθυνση προς τη λεμφική κυκλοφορία μέσω δέσμευσης σε χυλομικρά (παρουσία τριγλυκεριδίων μακράς αλύσου ή λιπαρών οξέων) μπορεί να μειώσει τον μεταβολισμό πρώτης διόδου, να αυξήσει τη βιοδιαθεσιμότητα και να μειώσει τη μεταβλητότητα στην έκθεση.[40]

Μηχανιστικά, στα νανογαλακτώματα, η πέψη των λιπιδίων και ο σχηματισμός μικτών μικκυλίων παίζουν επίσης ρόλο, καθώς στο λεπτό έντερο, τα τριγλυκερίδια υδρολύονται σε ελεύθερα λιπαρά οξέα και μονοακυλογλυκερόλη, τα οποία, μαζί με τα χολικά άλατα και τα φωσφολιπίδια, συν-σχηματίζουν μικτά μικκύλια που επιτρέπουν τη μετανάστευση λιπόφιλων ενώσεων στον υδρόφοβο πυρήνα των μικκυλίων και τη διείσδυση του βλενnώδους φραγμού, όπου η απορρόφηση λαμβάνει χώρα μέσω ενδοκύτωσης ή παθητικής διάχυσης.[41] Στο ίδιο πνεύμα, τονίζεται ότι τα μη εύπεκτα έλαια (π.χ., αρωματικά/αιθέρια έλαια, ορυκτέλαιο) δεν αποδομούνται από τη λιπάση, γεγονός που αναστέλλει τον σχηματισμό μικτών μικκυλίων και «εγκλωβίζει» λιπόφιλες ουσίες στα σταγονίδια ελαίου, μειώνοντας τη βιοδιαθεσιμότητα.[41] Επιπλέον, επισημαίνεται ότι τα τριγλυκερίδια μακράς αλύσου στα εύπεκτα έλαια είναι πιο επιρεπή στον σχηματισμό μικτών μικκυλίων από τα MCTs, γεγονός που είναι σχετικό κατά την επιλογή της φάσης ελαίου στον σχεδιασμό λιπιδικών σκευασμάτων για μέγιστη απορρόφηση.[41]

5. Σκληρές Κάψουλες Πλήρωσης Υγρού

Τα SEDDS περιγράφονται ως εύκολα στην κατασκευή, φυσικά σταθερά μείγματα ελαίου, τασιενεργού και συν-τασιενεργού τα οποία χορηγούνται από το στόμα σε κάψουλες μαλακής ή σκληρής ζελατίνης, παρέχοντας άμεση προϋπόθεση για τη εξέταση μορφών LFHC ως φορέων υγρών λιπιδικών μειγμάτων σε δοσολογικές μονάδες.[10] Οι ανασκοπήσεις δείχνουν επίσης ότι τα λιπιδικά σκευάσματα σε κάψουλες βελτιώνουν σημαντικά τη διαλυτότητα και τον ρυθμό διάλυσης φαρμάκων χαμηλής διαλυτότητας σε σύγκριση με μη λιπιδικά σκευάσματα, και η επιτυχία της απορρόφησης εξαρτάται από το μέγεθος των σωματιδίων, τη γαλακτωματοποίηση, τον ρυθμό διασποράς και την κατακρήμνιση του φαρμάκου μετά τη διασπορά, η οποία μεταφράζεται άμεσα στον σχεδιασμό των πληρώσεων υγρών καψουλών και στη συμπεριφορά τους κατά την απελευθέρωση στο γαστρεντερικό σωλήνα.[42]

Μελέτη σε αυτο-νανογαλακτωματοποιούμενους κόκκους (SNEGs) γεμισμένους σε σκληρές κάψουλες ζελατίνης έδειξε ότι μια τέτοια μορφή (ενθυλακωμένα SNEGs) απέδωσε 2 έως 3 φορές μεγαλύτερη απελευθέρωση ενός λιπόφιλου μορίου (σιλοσταζόλη) σε σύγκριση με ένα συμβατικό δισκίο και καθαρό φάρμακο, απεικονίζοντας τις δυνατότητες «ενθυλάκωσης» συστημάτων αυτο-νανογαλακτωματοποίησης για τη βελτίωση της απελευθέρωσης.[11] Το ίδιο υλικό σημείωσε ότι η ποσότητα του φαρμάκου που διαπερνά από τα SNEGs ήταν διπλάσια από εκείνη ενός εναιωρήματος δισκίου σε ένα ex vivo (μη αναστρέψιμος σάκος) μοντέλο εντέρου αραβικής αρουραίου, υποστηρίζοντας τη θέση ότι τα συστήματα LFHC/ενθυλακωμένα συστήματα μπορούν να βελτιώσουν το στάδιο της απορρόφησης ακόμη και πριν εξεταστεί η στοχευμένη διέλευση του BBB.[11]

6. Στοιχεία για Επιλεγμένα Βότανα

Κουρκουμίνη

Σε μελέτη σε αρουραίους, ένα νανογαλάκτωμα κουρκουμινοειδών που παρασκευάστηκε με λεκιθίνη, Tween 80 και νερό πέτυχε μέγεθος σωματιδίων 12,1 nm και απόδοση ενθυλάκωσης 98,8%. Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι (Tmax, Cmax και AUC) μετά από του στόματος χορήγηση ήταν υψηλότερες για το νανογαλάκτωμα σε σχέση με τη διασπορά στην ίδια δόση, παρέχοντας ποσοτική επιβεβαίωση της βελτιωμένης συστηματικής έκθεσης από το νανογαλάκτωμα.[12] Στην ίδια μελέτη, οι βιοδιαθεσιμότητες από το στόμα για BDMC, DMC, κουρκουμίνη και ολικά κουρκουμινοειδή στο νανογαλάκτωμα έναντι της διασποράς ήταν 34,39% έναντι 4,65%, 39,93% έναντι 5,49%, 47,82% έναντι 9,38% και 46% έναντι 8,7% αντίστοιχα, υποδεικνύοντας πολλαπλάσια αύξηση της από του στόματος βιοδιαθεσιμότητας με τη χρήση του νανογαλακτώματος.[12]

Σε μοντέλο ποντικού, ένα από του στόματος «πρακτικό» νανογαλάκτωμα κουρκουμίνης (έως 20%) είχε ως αποτέλεσμα 10πleία αύξηση του AUC(0–24h) και >40πλάσια αύξηση του Cmax σε σύγκριση με εναιώρημα κουρκουμίνης σε μεθυλοκυτταρίνη 1%, καταδεικνύοντας την κλίμακα της πιθανής βελτίωσης της έκθεσης στο πλάσμα μέσω της σκευαστικής μορφής νανογαλακτώματος.[43] Σε μοντέλο αρουραίου με έλαια (SNO/LSO), η νανογαλακτωματοποίηση αύξησε τη μεταφορά σε εντερικούς σάκους κατά 79% (SNO) και 437% (LSO) σε σχέση με τη μη γαλακτωματοποιημένη χορήγηση. Επιπλέον, αναφέρθηκε ότι «μικρή ποσότητα» κουρκουμίνης παρατηρήθηκε στον εγκέφαλο και στην καρδιά μετά τη νανο-κουρκουμίνη, παρέχοντας περιορισμένο αλλά άμεσο σήμα έκθεσης των ιστών στο ΚΝΣ μετά από μια λιπιδική στρατηγική.[44]

Περισσότερα ποσοτικά στοιχεία για αυξημένη εγκεφαλική έκθεση προέρχονται από εργασίες σε NLCs, καθώς μετά από ενδογαστρική χορήγηση, οι νανοδομημένοι λιπιδικοί φορείς κουρκουμίνης απέδωσαν υψηλότερο Cmax στο πλάσμα (564,94 ± 14,98 ng/mL έναντι 279,43 ± 7,21 ng/mL), συντομότερο Tmax (0,5 ± 0,01 h έναντι 1,0 ± 0,12 h) και υψηλότερο AUC0–∞ (820,36 ± 25,11 mg×h/L έναντι 344,11 ± 10,01 mg×h/L) σε σύγκριση με ένα εναιώρημα, υποδεικνύοντας βελτιωμένη συστηματική έκθεση.[13] Το ίδιο υλικό δήλωσε άμεσα ότι η σκευαστική μορφή NLC βελτίωσε την ικανότητα της κουρκουμίνης να διαπερνά το BBB, με 11,93πλάσια αύξηση του εγκεφαλικού AUC σε σύγκριση με ένα εναιώρημα, το οποίο αποτελεί ένα από τα πιο άμεσα επιχειρήματα για τους λιπιδικούς νανοφορείς για την έκθεση στο ΚΝΣ μέσω της από του στόματος οδού (ζωικό μοντέλο).[13]

Πρόσθετα δεδομένα δείχνουν ότι η τροποποίηση της επιφάνειας των SLN (τεταρτοταγής χιτοσάνη, TMC-SLCN) παρείχε ελεγχόμενη απελευθέρωση σε προσομοιωμένα εντερικά υγρά και «σημαντικά υψηλότερη» από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα και κατανομή στον εγκέφαλο της κουρκουμίνης σε σύγκριση με την ελεύθερη κουρκουμίνη, τη χιτοσάνη και τα μη επικαλυμμένα SLNs, συνδέοντας μηχανισμούς σταθερότητας, απελευθέρωσης και κατανομής στο ΚΝΣ σε ένα μόνο προκλινικό αποτέλεσμα.[45] Σε μοντέλο ζεβράψαριου, ένα μικρογαλάκτωμα κουρκουμίνης σε έλαιο κουρκumας, σχεδιασμένο «για στόχευση στον εγκέφαλο», είχε ως αποτέλεσμα 2πλάσια βελτίωση στο PK πλάσματος και 1,87πλάσια βελτίωση στο PK εγκεφάλου, μαζί με βελτιωμένη χωρική μνήμη και μειωμένο οξειδωτικό στρες, υποδηλώνοντας ότι η βελτιωμένη εγκεφαλική έκθεση μέσω ενός λιπιδικού συστήματος μπορεί να συσχετιστεί με μετρήσιμα λειτουργικά αποτελέσματα σε ένα μοντέλο νευροεκφύλισης.[46]

Σε κλινικά δεδομένα (σε ανθρώπους), τα λιπιδικά σκευάσματα κουρκουμίνης μπορούν να παρέχουν ταχεία και μετρήσιμη απορρόφηλη, καθώς μια μελέτη CRM-LF ανέφερε Tlag περίπου 0,18 h (12 min), Tmax 0,60 ± 0,05 h, Cmax 183,35 ± 37,54 ng/mL, και AUC0–∞ 321,12 ± 25,55 ng·h/mL σε δόση 750 mg, υποδεικνύοντας ταχεία φάση απορρόφησης και σημαντική συστηματική έκθεση (χωρίς μέτρηση στο ΚΝΣ).[47] Μια μελέτη AQUATURM® έδειξε αύξηση >7 φορές στο AUC0–12h και διατήρησε ανιχνεύσιμα επίπεδα κουρκουμίνης για ολόκληρο 12ωρο (ενώ το συγκριτικό σκεύασμα έπεσε κάτω από το όριο ποσοτικοποίησης μετά από 4 h στους περισσότερους συμμετέχοντες), η οποία αποτελεί κλινική απόδειξη για την πιθανότητα παρατεταμένης συστηματικής έκθεσης από το σκεύασμα (αν και πρόκειται για «υδατοδιαλυτό» σκεύασμα και όχι για κλασικό λιπιδικό νανογαλάκτωμα).[48]

Τα λιπιδικά σκευάσματα (φυτοσώματα) αντιπροσωπείζουν ένα διακριτό παράδειγμα, καθώς μια μελέτη διασταυρούμενης σχεδίασης σε ανθρώπους έδειξε ότι το Meriva (ένα σκεύασμα λεκιθίνης ενός μίγματος κουρκουμινοειδών) είχε ως αποτέλεσμα περίπου 29 φορές υψηλότερη συνολική απορρόφηση κουρκουμινοειδών από ένα μη διαμορφωμένο μίγμα. Ωστόσο, μόνο μεταβολίτες φάσης ΙΙ ήταν ανιχνεύσιμοι και οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα ήταν ακόμα σημαντικά χαμηλότερες από εκείνες που απαιτούνται για την αναστολή των περισσότερων αντιφλεγμονωδών στόχων της κουρκουμίνης, γεγονός που περιορίζει την υπερερμηνεία της «πολλαπλής αύξησης της βιοδιαθεσιμότητας» ως αυτόματη βελτίωση της επίδρασης στο ΚΝΣ.[38]

Ρεβερατρόλη

Η ρεβερατρόλη απαιτεί στρατηγικές διαμόρφωσης επειδή η χαμηλή της διαλυτότητα και η χημική της αστάθεια περιορίζουν τη βιοδιαθεσιμότητα και τα βιολογικά της οφέλη. Οι ανασκοπήσεις δείχνουν μια τάση προς την ενcapsulοποίηση και τη στοθέυση του εγκεφάλου της ρεβερατρόλης και δικαιολογούν τον ρόλο της νανοτεχνολογίας στη διευκόλυνση της διέλευσης του ΑΕΦ μέσω της απόκρυψης φυσικοχημικών ιδιοτήτων και της παράτασης του χρόνου ημιζωής.[27] Σε ένα μοντέλο ΑΕΦ in vitro, η λειτουργεικοποίηση των SLN με απολιποπρωτεΐνη Ε αύξησε τη διαπερατότητα μέσω μονοστοιβάδων hCMEC/D3, με 1,8 φορές υψηλότερη διαπερατότητα για τα SLN-ApoE σε σύγκριση με τα μη λειτουργεικοποιημένα, παρέχοντας άμεση απόδειξη βελτιωμένης μεταφοράς διαμέσου του μοντέλου ΑΕΦ μέσω «συνδετισμού» του λιπιδικού νανοφορέα.[14]

Σε in vivo μελέτες, τα SLN με ρεβερατρόλη σε μοντέλο αρουραίου με χαρακτηριστικά νόσου Alzheimer υποστήριξαν την υπόθεση της βελτιωμένης «νευρικής στόχευσης», καθώς τα SLN/ρεβερατρόλη αύξησαν την έκφραση της HSP70 τετραπlasίως και μείωσαν την IL-1β, και οι συμπεριφορικές δοκιμές έδειξαν βελτιωμένη μνήμη παθητικής αποφυγής στο μοντέλο, υποδεικνύοντας ότι ο λιπιδικός φορέας μπορεί να ενισχύσει τη λειτουργική επίδραση της ρεβερατρόλης στο ΚΝΣ (αν και το αναφερόμενο απόσπασμα από μόνο του δεν αναφέρει άμεσες συγκεντρώσεις στον εγκέφαλο).[49] Σε ένα άλλο μοντέλο (Aβ1–42 i.c.v.), τα νανοκάψουλες λιπιδικού πυρήνα επέτρεψαν στη ρεβερατρόλη να «διασώσει» τις βλαβερές συνέπειες του Aβ1–42 και οι συγγραφείς το συνδέουν αυτό με μια «ισχυρή αύξηση» στη συγκέντρωση ρεβερατρόλης στον εγκεφαλικό ιστό που επιτεύχθηκε από τις νανοκάψουλες, γεγονός που αντιπροσωπεύει ερμηνεία του μηχανισμού αποτελεσματικότητας βασισμένη στην έκθεση του εγκεφάλου.[50]

Πιο στοχευμένες λιποσωμιακές στρατηγικές αναφέρουν ταυτόχρονα «μεταφορικά» και «νευροτροφικά» αποτελέσματα, καθώς ένα λίποσωμα ρεβερατρόλης με έναν συνδέκτη ANG σε κυτταρικά πειράματα αύξησε την ικανότητα της ρεβερατρόλης να διαπερνά τον ΑΕΦ και τη νευρωνική πρόσληψη, και σε ένα μοντέλο γήρανσης ποντικού, βελτίωσε τη γνωστική λειτουργία μειώνοντας το οξειδωτικό στρες και τη φλεγμονή στον εγκέφαλο και αύξησε το BDNF.[51] Τέτοια δεδομένα συνδυάζονται έτσι σε μια ενιαία παρέμβαση: (i) τεχνολογική ενίσχυση της διέλευσης του ΑΕΦ, (ii) βελτίωση των βιοδεικτών φλεγμονής/οξειδωτικού στρες και (iii) αύξηση ενός νευροτροφικού παράγοντα, γεγονός που είναι σημαντικό για το αφήγημα της «νευρογένεσης» και της πλαστικότητας, αν και τα αποδεικτικά στοιχεία προέρχονται από ζωικό μοντέλο και μια συγκεκριμένη λιποσωμιακή πλατφόρμα, και όχι από από του στόματος LFHC.[51]

Bacopa monnieri

Στην περίπτωση του Bacopa monnieri, υποδεικνύεται ότι η βασοσίδη Α έχει χαμηλή υδατοδιαλυτότητα και «περιορισμό στον ΑΕΦ», γεγονός που περιορίζει τη βιοδιαθεσιμότητα και την κλινική της αποτελεσματικότητα σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες, παρέχοντας μια αιτιολόγηση για στρατηγικές φορέων όπως τα νιοσώματα.[52] Μια μελέτη ενός νιοσωμικού σκευάσματος ενός πλούσιου σε βασοσίδη Α κλάσματος (Fort-BAF) περιελάμβανε μια in vivo αξιολόγηση των προγωστικών ιδιοτήτων σε σύγκριση με το κλάσμα, και οι συγγραφείς καταλήγουν στο συμπέρασμα ότι τα νιοσώματα μπορούν να βελτιώσουν σημαντικά τη σταθερότητα και τη βιοδιαθεσιμότητα του Fort-BAF, γεγονός που υποδηλώνει ότι τα κυστικά συστήματα μπορούν να υποστηρίξουν τη χορήγηση που κατευθύνεται στο ΚΝΣ.[52]

Στον τομέα των αυτο-νανογαλακτωματοποιούμενων συστημάτων, αποδείχθηκε ότι για την αύξηση της διαλυτότητας και της βιοδιαθεσιμότητας των δυσδιάλυτων βασοσιδίων, χρησιμοποιήθηκαν SNEDDS με διάφορα έλαια/τασιενεργά/συν-τασιενεργά, και ένα «νέο λιπόφιλο σκεύασμα» αξιολογήθηκε για τη διείσδυση στον εγκέφαλο και το φαρμακοκινητικό προφίλ σε αρουραίους, συνδέοντας άμεσα το Bacopa με το παράδειγμα των λιπιδικών νανοσυστημάτων για την έκθεση στο ΚΝΣ (αν και το αναφερόμενο απόσπασμα δεν περιέχει αριθμούς ΦΚ).[53] Όσον αφορά τους νοοτροπικούς μηχανισμούς, μια ανασκόπηση δείχνει ότι το Bacopa δρα, μεταξύ άλλων, ρυθμίζοντας τα συστήματα νευροδιαβιβαστών, συμπεριλαμβανομένης της νοραδρεναλίνης και της ντοπαμίνης, γεγονός που παρέχει άμεση σύνδεση με το αφήγημα της «ομοιοστασίας των κατεχολαμινών», αποφεύγοντας παράλληλα την ανάγκη για άμεση παροχή κατεχολαμινών διαμέσου του ΑΕΦ.[15, 54]

Withania somnifera

Σχετικά με τη νευρογένεση, μια ανασκόπηση δείχνει ότι προκλινικές μελέτες υποδηλώνουν ότι οι βιθανολίδες μπορούν να προάγουν τη νευρογένεση, να προστατεύσουν από νευροεκφυλιστικές ασθένειες και να μειώσουν το οξειδωτικό στρες και τη φλεγμονή, ενώ οι εξελίξεις στις μεθόδους χορήγησης (λιποσωμικές και νανογαλακτώματος) βελτιώνουν τη βιοδιαθεσιμότητά τους.[55] Σε κυτταρικό επίπεδο, αποδείχθηκε ότι τα νανοσωματίδια MPEG-PCL που περιέχουν εκχύλισμα Withania somnifera (WSE) προσλαμβάνονται αποτελεσματικά από κύτταρα U251 και παρέχουν μεγαλύτερη προστασία από οξειδωτική βλάβη (95,1%) από το PCL με WSE (56,4%) και το ελεύθερο WSE (39,0%), υποστηρίζοντας την υπόθεση ότι η ενcapsulοποίηση αυξάνει την αποτελεσματικότητα της δράσης υπό συνθήκες οξειδωτικού στρες (ελλείψει άμεσης μέτρησης της διέλευσης του ΑΕΦ).[56]

Ginkgo biloba

Σε μια μελέτη σε αρουραίους, μετά από εφάπαξ από του στόματος χορήγηση 600 mg/kg τυποποιημένου εκχυλίγματος EGb 761®, αποδείχθηκαν σημαντικές συγκεντρώσεις γινκολίδης Α (GA), γινκολίδης Β (GB) και βιλοβαλίδης (Bb) στο πλάσμα και το ΚΝΣ, με τις συγκεντρώσεις στον εγκέφαλο να αυξάνονται ταχέως σε 55 ng/g (GA), 40 ng/g (GB) και 98 ng/g (Bb), παρέχοντας άμεση απόδειξη ότι επιλεγμένα τερπενικά τριλακτόνια διεισδύουν στο ΚΝΣ μέσω της από του στόματος οδού σε ζωικό μοντέλο.[18] Σε μια ανασκόπηση, αναφέρεται ότι σημαντικά επίπεδα TTL και φλαβονοειδών Ginkgo biloba διαπερνούν τον ΑΕΦ και εισέρχονται στο ΚΝΣ αρουραίων μετά από από του στόματος χορήγηση GBE, υποστηρίζοντας την καθολικότητα της παρατήρησης, αν και δεν προσδιορίζονται οι φαρμακοκινητικές παράμετροι.[57]

Ταυτόχρονα, τα μοντέλα μεταφοράς in vitro υποδηλώνουν την ύπαρξη περιορισμών απορρόφησης και εκροής, καθώς παρατηρήθηκε χαμηλή διαπερατότητα προς την κατεύθυνση της απορρόφησης (Papp 0,2–0,3×10−6 cm/s) και σημαντικά υψηλότερη ροή προς την κατεύθυνση της έκκρισης (Papp 2,9–3,6×10−6 cm/s) στο μοντέλο MDR-MDCK. Αυτό συνάδει με την αναστολή της καθαρής απορρόφησης από μηχανισμούς εκροής και δείχνει ότι τα λιπιδικά σκευάσματα που μειώνουν την εκροή ή βελτιώνουν τη διαλυτοποίηση μπορεί να είναι χρήσιμα σε αυτό το πλαίσιο.[32, 58] Αντίθετα, σε ένα ζωικό μοντέλο, η συγχορήγηση εκχυλίγματος Ginkgo biloba με ένα μίγμα εκχυλίγματος σησαμιού και ελαίου κουρκούμης αύξησε τη συγκέντρωση γινκολίδης Α στον εγκέφαλο ποντικού σε σύγκριση με το GBE μόνο, υποδεικνύοντας ότι τα ελαιώδη συσγχορηγούμενα σκευάσματα μπορεί να αυξήσουν την έκθεση των TTL στον εγκέφαλο.[59]

α-Ασαρόνη

Σε μελέτες σε ζώα, τα λιπιδικά νανοσωματίδια (A-LNP) παρείχαν «παρατεταμένη και διαρκή» αποδέσμευση της α-ασαρόνης και, μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, παρατηρήθηκαν σημαντικά υψηλότερα επίπεδα α-ασαρόνης στο πλάσμα και στα κλάσματα του εγκεφαλικού παρεγχύματος σε σύγκριση με την ελεύθερη α-ασαρόνη, επιβεβαιώνοντας την ικανότητα των A-LNP να διατηρούν θεραπευτικές συγκεντρώσεις στο πλάσμα και ταυτόχρονα να μεταφέρονται διαμέσου του ΑΕΦ.[16] Αυτό το αποτέλεσμα είναι σημαντικό για τη θέση της «σταθεροποίησης του προφίλ έκθεσης», αλλά θα πρέπει να τονιστεί ότι προέρχεται από ενδοφλέβια χορήγηση και επομένως δεν αποδεικνύει άμεσα την αποτελεσματικότητα των από του στόματος LFHC σε αυτή την κατηγορία ενώσεων.[16]

Ανδρογραφολίδη

Η ανδρογραφολίδη περιγράφεται ως ένωση με χαμηλή βιοδιαθεσιμότητα, φτωχή υδατοδιαλυτότητα και υψηλή χημική και μεταβολική αστάθεια, γεγονός που δικαιολογεί τη διαμόρφωσή της σε λιπιδικά νανοσωματίδια.[17] Σε in vitro μελέτες, αποδείχθηκε ότι τα νανοσωματίδια βελτίωσαν τη διαπερατότητα της ανδρογραφολίδης σε σύγκριση με την ελεύθερη μορφή και, μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, φθορίζοντα SLN ανιχνεύθηκαν στο εγκεφαλικό παρέγχυμα εκτός της αγγειακής κλίνης, επιβεβαιώνοντας την ικανότητα αυτού του φορέα ή/και του φορτίου του να «ξεπεράσουν τον ΑΕΦ» σε ζωικό μοντέλο.[17]

Κανναβιδιόλη

Σε μελέτες σε ποντίκια και σε ένα μοντέλο ΑΕΦ in vitro, οι «κανναβινοειδώς διακοσμημένες» λιπιδικές νανοκάψουλες (LNC) πέτυχαν τη μέγιστη ικανότητα στόχευσης του εγκεφάλου για τα μικρότερα μεγέθη, και η ενίσχυση της στόχευσης του εγκεφάλου μετά τη σύζευξη CBD με τις LNC ξεπέρασε κατά έξι φορές την ενίσχυση που παρατηρήθηκε για την κλινική στρατηγική «G-Technology».[60] Αυτό το αποτέλεσμα υπογραμμίζει τη σημασία του σχεδιασμού του μεγέθους του φορέα και της επιφανειακής λειτουργεικοποίησης για τη μεταφορά διαμέσου του ΑΕΦ και την κατανομή στον εγκέφαλο, αν και η πλατφόρμα είναι εξειδικευμένη και δεν ισοδυναμεί με τα κλασικά από του στόματος SEDDS σε LFHC.[60]

7. Μηχανισμοί αυξημένης εγκεφαλικής διείσδυσης

Η βιβλιογραφία ανασκοπήσεων δείχνει ότι τα σταγονίδια νανογαλακτώματος νανοκλίμακας μπορούν να βελτιώσουν τη εντερική διαπερατότητα και τη διαπερατότητα του ΑΕΦ, αυξάνοντας τη διαπερατότητα του φαρμάκου στη συστηματική κυκλοφορία και τον εγκέφαλο, υποδεικνύοντας ταυτόχρονη επίδραση στις φάσεις απορρόφησης και κατανομής στο ΚΝΣ.[7] Ταυτόχρονα, οι ανασκοπήσεις τονίζουν ότι η χορήγηση φυτοχημικών μέσω λιπιδικών νανοσωματιδίων βελτιώνει τη φυσιολογική σταθερότητα, προάγει τη διέλευση του ΑΕΦ και αυξάνει τη συσσώρευση στον εγκεφαλικό ιστό, παρέχοντας ένα γενικό μηχανιστικό πλαίσιο ανεξάρτητα από τη χημική φύση του συγκεκριμένου φορτίου.[29]

Για συστήματα στοχευμένα στον ΑΕΦ, τα στοιχεία in vitro υποδεικνύουν έναν ρόλο για τους μεταφορείς και τον συνδετισμό, καθώς ένα νανογαλάκτωμα λειτουργεικοποιημένο με γλυκοσυλοκεραμίδη (GlcCer) σχεδιάστηκε ώστε να αξιοποιεί την πρόσληψη που εξαρτάται από τον μεταφορέα γλυκόζης (GLUT), και παρατηρήθηκε ποσοτικά αύξηση 1,6 φορές στη νευρωνική πρόσληψη και βελτίωση 1,4 φορές στην ενδοθηλιακή μεταφορά σε σύγκριση με τους μη στοχευμένους μάρτυρες.[61] Αντίστοιχα, η λειτουργεικοποίηση των SLN με απολιποπρωτεΐνη Ε αύξησε τη διαπερατότητα της ρεβερατρόλης διαμέσου μονοστοιβάδων hCMEC/D3 κατά 1,8 φορές, γεγονός που συνάδει με την αντίληψη ότι η επιφανειακή λειτουργεικοποίηση μπορεί να ενισχύσει τη διανδοθηλιακή μεταφορά σε μοντέλα ΑΕΦ.[14]

Για τα αυτο-νανογαλακτωματοποιούμενα συστήματα, ο μηχανισμός διατήρησης του φαρμάκου σε διαλυτοποιημένη μορφή και ο σχηματισμός ενός σταθερού γαλακτώματος στη θέση απορρόφησης είναι κρίσιμος, καθώς τα SEDDS διατηρούν το φάρμακο διαλυμένο στα γαστρεντερικά υγρά και διευκολύνουν τον σχηματισμό σταθερών γαλακτωμάτων που ενισχύουν την απορρόφησή, η οποία αποτελεί απαραίτητη προϋπόθεση για την επίτευξη επαρκούς συστηματικής έκθεσης για την κατανομή στο ΚΝΣ.[8] Στο πλαίσιο των SNEDDS, τονίζεται η πολυμηχανιστική αύξηση της βιοδιαθεσιμότητας, συμπεριλαμβανομένης της μείωσης του ενδοεντερικού μεταβολισμού (CYP P450), της μείωσης της εκροής P-gp και της παράκαμψης του φαινομένου πρώτης διόδου μέσω της λεμφικής απορρόφησης, η οποία συνιστά λογικό μηχανισμό για την «εξομάλυνση» του προφίλ συστηματικής έκθεσης για λιπόφιλες ενώσεις.[34]

Τέλος, από την προοπτική της έκθεσης του εγκεφάλου, είναι σημαντικό να γίνεται διάκριση μεταξύ «συστηματικής βιοδιαθεσιμότητας» και «εγκεφαλικής βιοδιαθεσιμότητας», διότι ακόμη και όταν ένα λιπιδικό σύστημα αυξάνει τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα, ο ΑΕΦ εξακολουθεί να περιορίζει τα περισσότερα εγγενή φυτοχημικά μέσω στεγών συνδέσμων και εκροής, και συνεπώς, μια αύξηση του AUC στο πλάσμα είναι αναγκαία αλλά όχι επαρκής συνθήκη για την αποτελεσματική έκθεση του εγκεφάλου.[2, 4]

8. Κατεχολαμίνες και νευρογένεση

Στη νοοτροπική αφήγηση, οι βοτανικές ενώσεις παρουσιάζονται συχνά ως υποστηρικτικές της «ομοιοστασίας των κατεχολαμινών» και της νευροπλαστικότητας, ωστόσο ένας θεμελιώδης περιορισμός είναι ότι οι κατεχολαμίνες γενικά δεν διεισδύουν στον ώριμο ΑΕΜ πέρα από τις περικολπικές περιοχές, γεγονός που καθιστά αναγκαία την αντίληψη της «ομοιοστασίας» ως έμμεσου αποτελέσματος εντός του ΚΝΣ (π.χ., ρύθμιση της νευροδιαβίβασης, της νευροφλεγμονής, της νευροτροφίας), παρά ως άμεσης παροχής ντοπαμίνης ή νοραδρεναλίνης στον εγκέφαλο μετά από του στόματος χορήγηση.[15]

Από την προοπτική των μηχανισμών του ΑΕΜ και του οξειδωτικού στρες, η ντοπαμίνη μπορεί να προστατεύσει τον φραγμό από την επαγόμενη από H2O2 υπερδιαπερατότητα, διατηρώντας την ακεραιότητα των στεγών συνδέσεων και του κυτταροσκελετού και αναστέλλοντας το φλεγμονοσωμάτιο NLRP3, γεγονός που υποδηλώνει ότι η σηματοδοτική οδός των κατεχολαμινών μπορεί να επηρεάσει το μικροπεριβάλλον του ΑΕΜ και δυνητικά να επηρεάσει έμμεσα την κατανομή των ενώσεων στο ΚΝΣ υπό παθολογικές συνθήκες.[23]

Όσον αφορά τα βότανα, μια ανασκόπηση των μηχανισμών του Bacopa monnieri δείχνει ότι το φυτό μπορεί να ρυθμίσει τα συστήματα νευροδιαasβεστωτών, συμπεριλαμβανομένης της νοραδρεναλίνης και της ντοπαμίνης, παρέχοντας μια άμεση σύνδεση με το κατεχολαμινεργικό σύστημα, ακόμη και αν δεν επιλύει το ζήτημα του βαθμού στον οποίο αυτά τα αποτελέσματα εξαρτώνται από τη διείσδυση των βακοσίδων ή των μεταβολιτών τους στον ΑΕΜ.[54]

Στον τομέα της νευρογένεσης, υπάρχουν προκλινικά δεδομένα για τα βιθανολίδια, όπου μια ανασκόπηση δείχνει ότι μπορούν να προάγουν τη νευρογένεση και να ασκήσουν νευροπροστατευτικές επιδράσεις, ενώ η βελτιωμένη βιοδιαθεσιμότητα υποστηρίζεται από τις προόδους στις λιποσωμιακές συνθέσεις και τις συνθέσεις νανογαλακτωμάτων.[55] Επιπλέον, στο μοντέλο Ts65Dn (σύνδρομο Down), η θεραπεία με πολυδατίνη από την P3 έως την P15 είχε ως αποτέλεσμα την πλήρη αποκατάσταση της νευρογένεσης, του αριθμού των νευρώνων και της ανάπτυξης των δενδριτών, και η θεραπεία μέχρι την εφηβεία (~P50) παρατήρησε πλήρη αποκατάσταση της εξαρτώμενης από τον ιππόκαμπο μνήμης χωρίς ανεπιθύμητες ενέργειες στο βάρος του σώματος και του εγκεφάλου, παρέχοντας ένα ισχυρό υπέρ-νευρογένεσης και υπέρ-γνωστικό σήμα για μια επιλεγμένη πολυφαινόλη (χωρίς άμεση σύνδεση με νανοσύνθεση).[62]

Αντιθέτως, στην περίπτωση της ρεσβερατρόλης, ένα στοχευμένο στον εγκέφαλο λιποσωμιακό σύστημα (ANG-RES-LIP) συνδυάζει αυξημένη ικανότητα διέλευσης του ΑΕΜ και νευρωνικής πρόσληψης με βελτιωμένη γνωστική λειτουργία και αυξημένο BDNF στον εγκέφαλο ποντικού, γεγονός που συνάδει με την υπόθεση ότι η βελτιωμένη χορήγηση στο ΚΝΣ μπορεί να ενισχύσει τους νευροτροφικούς άξονες που είναι σημαντικοί για την πλαστικότητα.[51]

9. Περιορισμοί

Τα στοιχεία για τη βελτιωμένη χορήγηση στο ΚΝΣ μέσω λιπιδικών νανοφορέων είναι ανισομερή, καθώς πολλά δεδομένα αφορούν μοντέλα in vitro (π.χ., διαπερατότητα μέσω hCMEC/D3) ή ενδοφλέβια χορήγηση, γεγονός που περιορίζει την άμεση προέκταση σε από του στόματος διατροφικά προϊόντα σε κάψουλες.[14, 16] Ακόμη και όταν υπάρχουν δεδομένα από του στόματος με αυξημένη AUC πλάσματος, ο ΑΕΜ μπορεί εξακολουθ Jικά να περιορίζει τη διείσδυση μέσω των στεγών συνδέσεων, του μεταβολισμού και της εκροής, πράγμα που σημαίνει ότι η αυξημένη συστηματική έκθεση δεν εγγυάται την έκθεση του εγκεφάλου, και τα συμπεράσματα πρέπει να εξαγάγονται με προσοχή.[2, 4]

Στον τομέα της κουρκουμίνης, οι ερμηνευτικοί κίνδυνοι είναι επίσης σαφώς ορατοί, καθώς παρά την 29πλάσια αύξηση της απορρόφησης μετά τη φωσφολιpidική σύνθεση (Meriva), ανιχνεύθηκαν μόνο μεταβολίτες φάσης ΙΙ, και οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα ήταν ακόμη χαμηλότερες από εκείνες που απαιτούνται για την αναστολή πολλών αντιφλεγμονωδών στόχων in vitro, γεγονός που υπονομεύει την απλή αφήγηση της «υψηλότερης βιοδιαθεσιμότητας, ισχυρότερης βιολογικής επίδρασης».[38] Επιπλέον, μια ανασκόπηση της κουρκουμίνης επισημαίνει το πρόβλημα ότι τα επίπεδα ελεύθερης, βιοενεργής κουρκουμίνης στο πλάσμα δεν ποσοτικοποιούνται, περιπλέκοντας τις συγκρίσεις μεταξύ συνθέσεων (νανογαλακτώματα, μικκύλια, λιποσώματα κ.λπ.) και καθιστώντας δύσκολη την εξαγωγή συμπερασμάτων σχετικά με το ποιο κλάσμα είναι πράγματι διαθέσιμο για κατανομή στο ΚΝΣ.[28]

Όσον αφορά τους «βιοενισχυτές» (π.χ., πιπερίνη), η βιβλιογραφία παρουσιάζει αποκλίνουσες εικόνες: αφενός, αναφέρεται ότι η πιπερίνη μπορεί να διεισδύσει αποτελεσματικά και να κατανεμηθεί ομοιογενώς στον εγκέφαλο με λόγους AUC0→∞ εγκεφάλου-πλάσματος 0,95 (ολική) και 1,10 (ελεύθερη), υποστηρίζοντας τη δυνατότητά της για έκθεση στο ΚΝΣ.[63] Αφετέρου, μια ανασκόπηση δείχνει ότι προηγούμενες αναφορές τεκμηρίωναν φτωχές ιδιότητες PK της πιπερίνης, συμπεριλαμβανομένης της διαπερατότητας του ΑΕΜ, υποδεικνύοντας την ανάγκη προσοχής και επαλήθευσης ανάλογα με τη δόση, τη σύνθεση και τις αναλυτικές μεθόδους.[64] Επιπλέον, μια ανασκόπηση ασφάλειας της πιπερίνης υπογραμμίζει κινδύνους και περιορισμούς (χαμηλή υδατοδιαλυτότητα, δοσοεξαρτώμενη τοξικότητα, ανησυχίες για την αναπαραγωγή και το ήπαρ, και δυνητικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις φαρμάκων που προκύπτουν από την αναστολή των CYP3A4 και P-gp), κάτι που είναι ιδιαίτερα σχετικό όταν εξετάζεται η χρήση της σε «έξυπνες» νοοτροπικές συνθέσεις που αυξάνουν την έκθεση σε πολλαπλές ουσίες ταυτόχρονα.[65]

Με αναφορά στην τεχνολογία LFHC, θα πρέπει να σημειωθεί ότι τα αναφερόμενα στοιχεία για την ενσωμάτωση σε SNEDDS αφορούν κόκκους SNEGs σε σκληρές κάψουλες και δείχνουν αυξημένη απελευθέρωση και διαπερατότητα σε εντερικά μοντέλα, αλλά δεν αποτελούν ακόμη απόδειξη αυξημένης έκθεσης στον εγκέφαλο ή κ临床ης βελτίωσης της γνωστικής λειτουργίας για συγκεκριμένα βότανα σε μορφή LFHC.[11]

10. Κατευθύνσεις για Μελλοντική Έρευνα

Δ δεδομένου ότι ο ΑΕΜ περιορίζει τα περισσότερα φυσικά φυτοχημικά μέσω της εκλεκτικότητας των στεγών συνδέσεων, του μεταβολισμού, της χαμηλής διαλυτότητας και της εκροής από μεταφορείς, η μελλοντική έρευνα θα πρέπει να συνδυάσει την ανάπτυξη συνθέσεων με άμεσες μετρήσεις της έκθεσης του εγκεφάλου και την αξιολόγηση των μηχανισμών μεταφοράς, αντί να βασίζεται αποκλειστικά στην αυξημένη AUC πλάσματος.[4] Τα δεδομένα σχετικά με τα στοχευμένα σε GLUT συστήματα (GlcCer) και στη λειτουργικοποίηση με ApoE ή συνδέτη (ANG) δείχνουν ότι η λειτουργικοποίηση της επιφάνειας μπορεί να βελτιώσει τη μεταφορά σε μοντέλα ΑΕΜ και/ή τις γνωστικές επιδράσεις και το BDNF, γεγονός που δικαιολογεί περαιτέρω εργασίες σε νανοφορείς «στοχευμένους με συνδέτη» για εξαιρετικά λιπόφιλα βότανα και/ή εκείνα με περιορισμένη διείσδυση στον ΑΕΜ.[14, 51, 61]

Παράλληλα, η ανάπτυξη LFHC θα πρέπει να λάβει υπόψη τις παραμέτρους διασποράς και τον κίνδυνο καθίζησης μετά την αραίωση στον γαστρεντερικό σωλήνα, καθώς η επιτυχία της απορρόφησης από μια λιπιδική σύνθεση εξαρτάται από τα σωματίδια/γαλακτωματοποίηση, τον ρυθμό διασποράς και την καθίζηση, η οποία αποτελεί ένα ελέγξιμο σύνολο κρίσιμων χαρακτηριστικών ποιότητας (CQA/CPP) στην ανάπτυξη προϊόντων (ακόμη και αν οι συγκεκριμένες παράμετροι παραγωγής ενσωμάτωσης δεν καλύπτονται στις αναφερόμενες πηγές).[42] Δεδομένου ότι τα SNEDDS μπορούν να αυξήσουν τη βιοδιαθεσιμότητα μειώνοντας την εκροή P-gp και παρακάμπτοντας τον μεταβολισμό πρώτης διόδου μέσω της λεμφικής απορρόφησης, μια ορθολογική κατεύθυνση είναι ο σχεδιασμός συνθέσεων που μεγιστοποιούν τη «λεμφική εκτροπή» για τα λιπόφιλα βότανα, ανάλογα με τις συζητήσεις για την CBD και τα χυλομικρά, και στη συνέχεια η επαλήθευση του κατά πόσον η αυξημένη συστηματική έκθεση μεταφράζεται σε έκθεση στο ΚΝΣ.[34, 40]

Εναλλακτικές οδοί χορήγησης (π.χ., ενδορρινική) συζητούνται στο πλαίσιο των SEDDS, καθώς η ρινική κοιλότητα μπορεί να επιτρέψει τη μερικώς άμεση χορήγηση στον εγκέφαλο, παρακάμπτοντας τον ΑΕΜ, και ταυτόχρονα να αποφύγει το ηπατικό φαινόμενο πρώτης διόδου, το οποίο μπορεί να αυξήσει τη συστηματική βιοδιαθεσιμότητα των εξαιρετικά μεταβολιζόμενων ενώσεων, και ο συνδυασμός των πλεονεκτημάτων των SEDDS και της ενδορρινικής οδού μπορεί να αυξήσει τη στοθέευση του εγκεφάλου και τη βιοδιαθεσιμότητα.[30, 66] Αν και αυτό είναι ένα διαφορετικό παράδειγμα από τα από του στόματος LFHC, μπορεί να χρησιμεύσει ως σημείο αναφοράς για μελλοντικά ερευνητικά προγράμματα στη «γνωστική απόδοση» όταν στόχος είναι η μεγιστοποίηση της έκθεσης του εγκεφάλου ενώ περιορίζεται η μεταβλητότητα της ΓΕ απορρόφησης.[30, 66]

11. Συμπεράσματα

Η ανασκόπηση και τα προκλινικά στοιχεία υποστηρίζουν τη θέση ότι οι λιπιδικοί νανοφορείς (νανογαλακτώματα, SEDDS/SNEDDS, SLN/NLC, λιποσώματα) μπορούν να αυξήσουν τη σταθερότητα και τη βιοδιαθεσιμότητα των φυτοχημικών και να προάγουν τη διέλευσή τους δια μέσου του ΑΕΜ και τη συσσώρευσή τους στον εγκέφαλο σε σύγκριση με τις ελεύθερες μορφές, παρέχοντας επιστημονική δικαιολόγηση για τον σχεδιασμό της «λιπόφιλης ενσωμάτωσης βοτάνων» στα νοοτροπικά.[6, 29] Τα ισχυρότερα στοιχεία για την «έκθεση του εγκεφάλου» στο παρουσιαζόμενο υλικό περιλαμβάνουν, μεταξύ άλλων, μια 11,93πλάσια αύξηση της AUC εγκεφάλου για την από του στόματος κουρκουμίνη NLC, την ανίχνευση SLN εκτός της εγκεφαλικής αγγείωσης για την ανδρογραφολίδα μετά από ΕΦ, και μετρήσιμες συγκεντρώσεις GA/GB/Bb στον εγκέφαλο μετά από από του στόματος EGb 761®, αποδεικνύοντας ότι επιλεγμένα βοτανικά ή φυσικά λιπόφιλα συστατικά μπορούν να επιτύχουν μετρήσιμη έκθεση στο ΚΝΣ όταν ο φραγμός κατανομής και τα PK αντιμετωπίζονται στον σχεδιασμό της σύνθεσης και/ή στην επιλογή της ένωσης.[13, 17, 18]

Τεχνολογικά, τα επιχειρήματα υπέρ του LFHC ως πρακτικής δοσολογικής μορφής πηγάζουν από το γεγονός ότι τα SEDDS είναι μείγματα που μπορούν να χορηγηθούν σε κάψουλες μαλακής ή σκληρής ζελατίνης, και παραδείγματα SNEGs σε σκληρές κάψουλες δείχνουν 2–3πλάσια αύξηση στην απελευθέρωση και διπλάσια αύξηση στη διαπερατότητα σε εντερικά μοντέλα, υποστηρίζοντας την υπόθεση ότι τα ενσωματωμένα αυτο-νανογαλακτωματοποιούμενα συστήματα μπορούν να βελτιώσουν το στάδιο της από του στόματος απορρόφησης για τα λιπόφιλα μόρια.[10, 11]

Ταυτόχρονα, η «ομοιοστασία των κατεχολαμινών» θα πρέπει να διατυπώνεται με προσοχή, καθώς οι κατεχολαμίνες τυπικά δεν διαπερνούν τον ώριμο ΑΕΜ, και επομένως οι πραγματικοί μηχανισμοί δράσης των βοτάνων και των συνθέσεων τους στο ΚΝΣ θα είναι έμμεσοι (π.χ., ρύθμιση της νευροδιαβίβασης ή της νευροτροφίας, όπως στα δεδομένα για το Bacopa ή το BDNF μετά από στοχευμένα λιποσώματα ρεσβερατρόλης), παρά βασισιζόμενοι στην άμεση χορήγηση ντοπαμίνης ή νορεπινεφρίνης στον εγκέφαλο.[15, 51, 54] Οι μελλοντικές εργασίες, προκειμένου να αξίζουν τον χαρακτηρισμό μιας «φαρμακευτικής» τεχνολογίας διείσδυσης στον ΑΕΜ στον τομέα των νοοτροπικών, θα πρέπει να συνδυάζουν:

1. αυστηρές μεθόδους PK (συμπεριλαμβανομένου του διαχωρισμού της ελεύθερης μορφής και των μεταβολιτών),
2. άμεσες μετρήσεις έκθεσης στο ΚΝΣ, και
3. τον σχεδιασμό λιπιδικών συστημάτων με έλεγχο καθίζησης/διασποράς και πιθανή συνδετική δράση, κάτι που προκύπτει άμεσα από παρατηρήσεις σχετικά με τους περιορισμούς του προσδιορισμού της ελεύθερης κουρκουμίνης, την εξάρτηση της απορρόφησης από τη διασπορά και τα οφέλη της λειτουργικοποίησης σε μοντέλα ΑΕΜ.[14, 28, 42]