Nanoformulations lipidiques de substances botaniques dans des capsules dures remplies de liquide (LFHC) comme stratégie de délivrance de molécules lipophiles au système nerveux central : une revue critique des principes pharmacocinétiques, des mécanismes de transport à travers la barrière hémato-encéphalique et des implications pour le soutien du système catécholaminergique nootropique
Résumé
La barrière hémato-encéphalique (BBB) représente un obstacle crucial dans le traitement des maladies du système nerveux central (CNS), car elle régule l'influx de substances dans le cerveau et maintient l'homéostasie du CNS, de nombreux composés présentant un passage restreint à travers celle-ci.[1–3] En pratique, la BBB limite l'exposition cérébrale de nombreux composés phytochimiques, entre autres raisons dues à la sélectivité des jonctions serrées, à un métabolisme rapide, à une faible solubilité et à l'efflux par les transporteurs, ce qui réduit la transposition clinique et justifie des stratégies de facilitation (« enabling ») basées sur des nanovecteurs lipidiques.[4, 5] Simultanément, de nombreux composés phytochimiques souffrent d'un profil pharmacocinétique défavorable, et les nanovecteurs sont décrits comme des véhicules augmentant la biodisponibilité, la stabilité et la délivrance, servant de point de départ pour la conception de systèmes oraux qui stabilisent et solubilisent une charge utile lipophile.[6] L'objectif de cette revue est une synthèse critique des données indiquant que les nanoformes lipidiques (nanoémulsions, SEDDS/SNEDDS, SLN/NLC, liposomes et complexes phospholipidiques) peuvent augmenter l'exposition systémique et/ou cérébrale des substances botaniques, et d'indiquer où les preuves restent indirectes (augmentation de l'AUC plasmatique) plutôt que directes (mesure de la concentration dans le cerveau ou dans des modèles de BBB).[7–9] Plus précisément, la technologie des capsules dures remplies de liquide (LFHC) est abordée en tant que plateforme d'administration de mélanges d'huile–tensioactif–co-tensioactif (SEDDS), qui sont des mélanges stables administrables dans des capsules de gélatine molles ou dures, ainsi que des données sur les granules auto-nanoémulsionnants en capsules dures qui augmentent la libération et la perméation d'un principe actif lipophile dans des modèles intestinaux.[10, 11] La revue compile des exemples quantitatifs d'augmentation de la biodisponibilité (par exemple, nanoémulsion de curcuminoïdes : biodisponibilité totale des curcuminoïdes de 46% contre 8.7% en dispersion ; ou NLC de curcumine par voie orale : augmentation de 11.93 fois de l'AUC cérébrale) et des exemples d'augmentation de la perméabilité dans des modèles de BBB (par exemple, augmentation de 1.8 fois de la perméabilité des SLN de resvératrol fonctionnalisées par l'ApoE à travers des monocouches de hCMEC/D3).[12–14] Dans la section neuropharmacologique, le « paradoxe des catécholamines » est mis en évidence : les catécholamines ne traversent généralement pas la BBB mature (en dehors des zones périventriculaires), de sorte que « l'homéostasie des catécholamines » obtenue par les substances botaniques orales est indirecte (modulation de la signalisation, des enzymes, de la neurotrophie) plutôt que par une délivrance directe de dopamine ou de norépinéphrine au cerveau.[15] Les conclusions indiquent que les résultats les plus solidement établis sont : (i) une amélioration de l'exposition systémique après des formulations lipidiques, (ii) la présence de preuves précliniques d'une exposition cérébrale accrue pour certains composés sélectionnés (curcumine, α-asarone, andrographolide, Ginkgo TTL), et (iii) la nécessité d'une extrapolation prudente aux produits nootropiques, car certaines données concernent l'administration intraveineuse ou des modèles in vitro, et non la technologie LFHC par voie orale dans la population humaine.[13, 16–18]
Mots-clés
La revue se concentre sur la barrière hémato-encéphalique, les nanoémulsions, les SEDDS/SNEDDS, les nanoparticules lipidiques solides (SLN/NLC), les capsules dures remplies de liquide et les composés botaniques ayant une biodisponibilité et un accès au cerveau limités.[4, 7, 9, 19]
1. Introduction
Le principal obstacle dans le traitement des maladies du CNS est le passage des médicaments à travers la BBB qui, en tant que barrière physique, régule l'influx de substances et assure l'homéostasie du CNS.[1, 2] Dans le contexte des composés phytochimiques, le problème est double : une disponibilité systémique limitée et une exposition cérébrale restreinte, car la BBB « en pratique » limite l'accès de la plupart des composés phytochimiques natifs en raison de la sélectivité des jonctions serrées, d'un métabolisme rapide, d'une faible solubilité et de l'efflux par les transporteurs.[4] La littérature scientifique souligne que les caractéristiques uniques de la BBB limitent de manière significative l'accès des composés phytochimiques au tissu cible et restreignent ainsi la translation clinique, justifiant directement le recours aux plateformes de nano-administration qui permettent l'« optimisation » de la distribution vers le cerveau des composés imperméables.[5]
Le dénominateur commun de nombreux extraits végétaux est un profil pharmacocinétique défavorable qui limite leur activité pharmacologique, et la nanotechnologie est désignée comme un outil permettant d'améliorer l'administration, la biodisponibilité, la biocompatibilité et la stabilité des composés phytochimiques.[6] Parallèlement, les revues de nanomédecine en neurologie décrivent les transporteurs lipidiques comme une approche visant à franchir la BBB pour améliorer les thérapies des troubles neurologiques et minimiser la toxicité de manière biomimétique, y compris pour des composés d'origine naturelle tels que le resveratrol ou la curcumin.[20]
Dans ce contexte, les plateformes lipidiques qui, après administration orale, maintiennent la charge utile à l'état solubilisé et forment des micro-/nanoémulsions dans le milieu gastro-intestinal sont particulièrement attractives, car les SEDDS maintiennent le principe actif sous forme dissoute, facilitent la formation d'émulsions stables au niveau du site cible et augmentent l'absorption.[8] Il est également important de noter que les SEDDS sont décrits comme des mélanges d'huile, de tensioactif et de co-tensioactif contenant une substance active dissoute, physiquement stables et pouvant être administrés par voie orale dans des capsules de gélatine molle ou dure, offrant ainsi un fondement direct au concept de LFHC en tant que forme galénique pour les mélanges lipidiques liquides dans la supplémentation et la pratique pharmaceutique.[10]
2. Barrière hémato-encéphalique
La BBB est décrite comme une barrière physique régulant l'entrée des substances dans le cerveau et assurant l'homéostasie du CNS, ce qui rend l'administration de thérapies au CNS particulièrement difficile.[1, 2] Dans le contexte des composés phytochimiques, les revues de littérature indiquent explicitement que la BBB restreint la plupart des molécules végétales natives par la sélectivité des jonctions serrées, un métabolisme rapide, une faible solubilité et l'efflux par les transporteurs, ce qui constitue une description synthétique des principales barrières au niveau de l'endothélium cérébral et de l'environnement périvasculaire.[4]
Les preuves expérimentales indiquent que l'intégrité de la barrière est dynamique et peut être affaiblie ou renforcée en fonction de l'inflammation et de facteurs endogènes, car un déficit en cortistatine prédispose à un affaiblissement endothélial avec une perméabilité accrue et une rupture des jonctions serrées, tandis que l'administration de cortistatine inverse l'hyperperméabilité et réduit les fuites de la BBB in vivo dans un modèle LPS.[21] D'un point de vue mécanistique, il est également important de noter que dans un modèle humain d'altération de la BBB (co-culture in vitro), les agressions augmentent le « pool de fer labile » (LIP) et perturbent les voies de stress (HIF2α), et qu'un chélateur du fer (Desferal, DFO) préserve la survie endothéliale, ce qui est interprété comme le signe que les voies de stress métabolique sont couplées à l'intégrité de la barrière et peuvent apporter une dimension supplémentaire dans la conception d'interventions favorisant une exposition cérébrale stable.[22]
Paradoxe des catécholamines
Une limite majeure à la promesse d'une « homéostasie des catécholamines » réside dans le fait que les catécholamines sont généralement incapables de pénétrer la BBB mature et d'accéder au cerveau, à l'exception des sites périventriculaires où la BBB est absente ou défectueuse.[15] Dans un modèle de rat, il a également été démontré que la BBB se forme de manière séquentielle après la naissance dans les différentes régions cérébrales, avec une formation précoce d'éléments physiques et restrictifs pour les ions et un développement ultérieur d'éléments enzymatiques, soulignant que la perméabilité aux molécules de type catécholamine est fonction non seulement des propriétés de la molécule, mais également de l'état/stade de la barrière.[15]
D'autre part, la dopamine elle-même peut moduler les propriétés de la barrière, car dans des conditions de stress oxydatif (H2O2), la dopamine et l'agoniste A68930 réduisent l'hyperperméabilité de la monocouche, protègent l'intégrité des jonctions serrées ainsi que l'assemblage du cytosquelette d'actine, et le mécanisme protecteur est lié à l'inhibition de l'inflammasome NLRP3, et non à l'inhibition directe des ROS.[23] Par conséquent, dans un contexte nootropique, il est judicieux de distinguer : (i) l'apport direct de catécholamines au CNS (généralement inefficace via la BBB) et (ii) la modulation indirecte de l'environnement du CNS et de l'endothélium, qui peut influencer l'« homéostasie » neuro-inflammatoire et neurotrophique au sein du cerveau.[15, 23]
Modulation pharmacologique de la perméabilité
Des stratégies d'ouverture de la BBB existent également, telles que le NEO100, qui, dans le cadre d'études, ouvre la BBB de manière réversible et non toxique in vitro et in vivo et augmente l'accès au cerveau de nombreuses thérapies, un effet étant observé sur le plan mécanistique sur diverses voies de transport de la BBB ainsi qu'une translocation des protéines de jonctions serrées de la membrane vers le cytoplasme dans les cellules endothéliales cérébrales.[24] Du point de vue des formulations botaniques, cependant, une telle stratégie est qualitativement différente des approches basées sur la solubilisation et l'augmentation de l'exposition systémique, et son application dans le domaine de la supplémentation nécessiterait une évaluation rigoureuse de la sécurité ainsi qu'un équilibre bénéfice-risque découlant d'augmentations temporaires de la perméabilité de la BBB.[24]
3. Défis pharmacocinétiques des composés phytochimiques lipophiles
Les composés phytochimiques présentent souvent une transposition clinique limitée en neurologie car la BBB restreint leur accès aux tissus cibles, et la littérature souligne que la polarité et la « grande taille » de nombreux composés phytochimiques entravent le passage à travers la barrière hémato-encéphalique sélective.[5, 25] De plus, les limites ne s'arrêtent pas à la BBB : les revues de la littérature indiquent que les composés phytochimiques souffrent d'un profil pharmacocinétique médiocre qui limite leur activité pharmacologique, et l'amélioration de la biodisponibilité et de la stabilité est souvent une condition nécessaire pour obtenir des effets biologiques mesurables.[6]
La curcumine est un exemple de composé doté de propriétés d'intérêt (notamment des activités antioxydantes et anti-inflammatoires) mais présentant simultanément une faible biodisponibilité orale en raison d'une instabilité au pH physiologique, d'une faible solubilité dans l'eau et d'un métabolisme rapide, ce qui motive le développement de formulations améliorant l'exposition.[26] De même, le resvératrol présente des limites de formulation car il affiche une faible solubilité dans l'eau et une instabilité chimique (dégradation par isomérisation en réponse à la température, au pH, aux UV ou aux enzymes), ce qui entraîne une faible biodisponibilité et des bénéfices biologiques limités.[27]
Il convient de noter que même lorsqu'une formule augmente l'exposition plasmatique, l'interprétation de la biodisponibilité peut être compliquée par des problèmes analytiques, comme l'indique une revue sur la curcumine selon laquelle « les taux de curcumine libre et bioactive dans le plasma ne sont pas déterminés », malgré l'existence de nombreuses formulations nano/lipidiques, ce qui limite la comparabilité des études et leur transposition en une exposition « réelle » à la forme active.[28]
4. Systèmes d'administration lipidiques
Les nanoporteurs lipidiques sont développés pour améliorer l'administration des médicaments à travers la BBB et augmenter la biodisponibilité ainsi que la spécificité du ciblage, et des revues de la littérature soulignent l'utilisation de transporteurs lipidiques chargés de composés d'origine naturelle pour améliorer la délivrance cérébrale et le potentiel thérapeutique dans les troubles neurologiques.[3, 20] Simultanément, la littérature indique que l'encapsulation de composés phytochimiques dans des nanoporteurs lipidiques améliore la stabilité physiologique, favorise le passage de la BBB et augmente l'accumulation dans le tissu cérébral par rapport à la forme libre, ce qui fournit une prémisse générale pour « l'encapsulation lipophile de substances botaniques ».[25, 29]
Classes de systèmes lipidiques
Les SEDDS sont définis comme des mélanges d'huiles, de tensioactifs et de co-tensioactifs qui, lors de la dilution avec de l'eau, forment des micro- ou nanoémulsions capables de transporter de grandes quantités de médicaments lipophiles, et leurs objectifs incluent la limitation de la précipitation au site d'absorption, l'amélioration de la perméation à travers les membranes d'absorption et l'amélioration de la stabilité des molécules labiles face à l'activité enzymatique.[30]
Les SNEDDS sont décrits comme des systèmes composés de lipides, de tensioactifs et de co-solvants qui forment spontanément des nanoémulsions lors du mélange avec de l'eau, peuvent être conçus sous formes liquides ou solides, et améliorent l'absorption par des mécanismes tels que l'augmentation de la surface d'interface, la protection contre la dégradation et la facilitation du transport lymphatique.[31]
Des revues soulignent que les caractéristiques bénéfiques des SNEDDS incluent une amélioration de la solubilité, de la vitesse de dissolution et de la perméabilité, un métabolisme réduit dans la paroi intestinale, un efflux de P-gp diminué et le contournement de l'effet de premier passage par stimulation du transport lymphatique.[32]
Les nanoparticules lipidiques (y compris les SLN et les NLC) sont décrites comme l'une des approches efficaces pour « contourner » la BBB et améliorer la biodisponibilité cérébrale, les SLN et les NLC étant particulièrement étudiées de manière intense dans le cadre de l'administration cérébrale.[9]
Dans le cas du resveratrol, il est indiqué que le « rôle de la nanotechnologie » en neurologie découle de la nécessité de masquer les propriétés physicochimiques des médicaments pour prolonger leur demi-vie et permettre le passage de la BBB, et le resveratrol est souvent encapsulé dans des liposomes et des nanoparticules lipidiques, entre autres.[27]
Pour les nanoémulsions, il est soutenu que les gouttelettes nanométriques améliorent la perméabilité intestinale et de la BBB, entraînant une augmentation de la perméation des médicaments dans la circulation systémique et le cerveau, et la taille typique des gouttelettes pour les nanoémulsions est indiquée comme étant de 50–500 nm dans une revue sur les systèmes d'administration colloïdaux pour les substances bioactives lipophiles.[7, 33]
Le tableau ci-dessous synthétise des classes sélectionnées de systèmes d'administration de médicaments à base de lipides en termes de définition de composition, de tailles typiques de particules/gouttelettes dans les données disponibles et d'exemples d'applications liées à l'amélioration de l'exposition systémique ou cérébrale.
| Classe de LBDDS | Composition et comportement lors de la dilution | Exemple de taille | Exemple d'objectif d'application |
|---|---|---|---|
| Nanoémulsion | Les gouttelettes nanométriques sont destinées à améliorer la perméabilité intestinale et de la BBB, et à augmenter l'exposition dans la circulation et le cerveau.[7] | 50–500 nm dans le contexte de systèmes de nanoémulsion colloïdale pour substances lipophiles (plage générale).[33] | Augmentation de la biodisponibilité et de la stabilité des substances bioactives lipophiles (par ex., D3) et amélioration de l'exposition systémique.[33] |
| SEDDS | Mélanges isotropes d'huile, de tensioactif et de co-tensioactif qui forment des micro/nanoémulsions lors de la dilution avec de l'eau ; les objectifs incluent la limitation de la précipitation, l'amélioration de la perméation et la stabilité face aux enzymes.[30] | Non spécifié numériquement dans les définitions citées ; le résultat final est une micro/nanoémulsion lors de la dilution.[30] | Maintien du médicament à l'état solubilisé dans les fluides GI et formation d'une émulsion stable qui augmente l'absorption, ainsi que des applications dans les troubles neurologiques (argument en faveur de la capacité de passage de la BBB).[8] |
| SNEDDS | Composition : lipides, tensioactifs, co-solvants ; formation spontanée de nanoémulsion dans l'eau ; forme liquide ou solide ; les mécanismes incluent, entre autres, la facilitation du transport lymphatique et la protection contre la dégradation.[31] | Aucun chiffre dans la définition ; les données sur les SNEG (granulés SNEDDS) suggèrent des nanogouttelettes d'environ 85 nm comme exemple de formulation opérationnelle.[11] | Amélioration de la biodisponibilité orale par des mécanismes multifactoriels (par ex., réduction de l'efflux de P-gp et contournement du métabolisme de premier passage via l'absorption lymphatique).[34] |
| SLN/NLC | Décrit comme une approche efficace pour améliorer la biodisponibilité cérébrale en permettant le passage de la BBB ; les SLN et les NLC sont intensément étudiées pour l'administration cérébrale.[9] | Exemple de NLC de curcumin : taille de particule de 165.9 nm dans une formulation optimisée.[35] | Augmentation de l'exposition systémique et/ou cérébrale et amélioration du profil PK ; par ex., pour le curcumin, une meilleure capacité de passage de la BBB et une augmentation de l'AUC cérébrale par rapport à la suspension sont rapportées.[13] |
| Complexe phospholipidique et phytosome | Les complexes phospholipide-polyphénol sont destinés à faciliter la transition d'un environnement hydrophile vers l'environnement lipidique de la membrane cellulaire et à augmenter les concentrations sanguines ; une augmentation de 2–6× des taux sanguins de polyphénol est rapportée dans des comparaisons de biodisponibilité.[36, 37] | Aucune taille de particule dans les descriptions citées ; il s'agit d'un complexe moléculaire, pas d'une émulsion.[36] | Augmentation significative de l'absorption (par ex., 29× pour Meriva par rapport au mélange non formulé) avec l'observation simultanée que principalement des métabolites de Phase II sont détectés et que les concentrations peuvent rester inférieures aux niveaux requis pour de nombreuses cibles anti-inflammatoires in vitro.[38] |
Mécanismes d'augmentation de l'exposition systémique
L'augmentation de l'exposition systémique est un goulot d'étranglement clé (« bottleneck ») avant un éventuel passage cérébral, et une revue sur la nanoencapsulation de composés neuroprotecteurs indique que l'absorption gastro-intestinale peut inhiber l'absorption de composés libres et nanoencapsulés dans le sang, limitant par conséquent la concentration cérébrale.[2]
Dans ce sens, les mécanismes d'absorption lymphatique sont particulièrement importants pour les composés lipophiles, car le transport lymphatique est décrit comme une voie d'absorption parallèle pour les lipides et un nombre croissant de médicaments lipophiles, où, lors de l'absorption, les molécules peuvent s'associer aux lipoprotéines des entérocytes et être sécrétées dans la circulation lymphatique plutôt que dans la circulation portale, contournant ainsi le foie métaboliquement actif et réduisant l'effet de premier passage.[39] Pour les composés hautement lipophiles, tels que le CBD, il est indiqué que la redirection vers la circulation lymphatique par liaison aux chylomicrons (en présence de triglycérides à chaîne longue ou d'acides gras) peut réduire le métabolisme de premier passage, augmenter la biodisponibilité et diminuer la variabilité de l'exposition.[40]
Mécaniquement, dans les nanoémulsions, la digestion des lipides et la formation de micelles mixtes jouent également un rôle, car dans l'intestin grêle, les triglycérides sont hydrolysés en acides gras libres et en monoacylglycérols, qui, avec les sels biliaires et les phospholipides, coforment des micelles mixtes permettant la migration de composés lipophiles dans le cœur hydrophobe des micelles et la pénétration de la barrière muqueuse, où l'absorption se produit par endocytose ou diffusion passive.[41]
Dans la même lignée, il est souligné que les huiles non digestibles (par ex., huiles parfumées/essentielles, huile minérale) ne sont pas dégradées par la lipase, ce qui inhibe la formation de micelles mixtes et « piège » les substances lipophiles dans les gouttelettes d'huile, réduisant la bioaccessibilité.[41]
De plus, il est indiqué que les triglycérides à chaîne longue dans les huiles digestibles sont plus enclins à former des micelles mixtes que les MCT, ce qui est pertinent lors de la sélection de la phase huileuse dans la conception de formulations lipidiques pour une absorption maximale.[41]
5. Capsules dures remplies de liquide
Les SEDDS sont décrits comme des mélanges faciles à fabriquer et physiquement stables d'huile, de tensioactif et de co-tensioactif, administrés par voie orale dans des capsules de gélatine molles ou dures, fournissant ainsi une prémisse directe pour considérer les formes LFHC comme vecteurs de mélanges lipidiques liquides sous forme de doses unitaires.[10]
Des revues de la littérature indiquent également que les formulations lipidiques en capsules améliorent de manière significative la solubilité et la vitesse de dissolution des principes actifs peu solubles par rapport aux formulations non lipidiques, et que le succès de l'absorption dépend de la taille des particules, de l'émulsification, de la vitesse de dispersion et de la précipitation du principe actif après dispersion, ce qui se traduit directement dans la conception des remplissages de capsules liquides et leur comportement lors de la libération dans le tractus gastro-intestinal.[42]
Une étude sur des granulés auto-nanoémulsionnants (SNEGs) introduits dans des capsules de gélatine dure a montré qu'une telle forme (SNEGs encapsulés) permettait d'obtenir une libération 2 à 3 fois supérieure d'une molécule lipophile (cilostazol) par rapport à un comprimé conventionnel et au principe actif pur, illustrant le potentiel de l'« encapsulation » des systèmes auto-nanoémulsionnants pour améliorer la libération.[11]
La même publication a souligné que la quantité de principe actif perméant à partir des SNEGs était deux fois supérieure à celle d'une suspension de comprimés dans un modèle d'intestin de rat ex vivo (sac non retourné), soutenant la thèse selon laquelle les systèmes LFHC/encapsulés peuvent améliorer l'étape d'absorption avant même d'envisager la perméation cible de la BBB.[11]
6. Données scientifiques pour une sélection de plantes
Curcumin
Dans une étude chez le rat, une nanoémulsion de curcuminoids préparée avec de la lécithine, du Tween 80 et de l'eau a permis d'obtenir une taille de particule de 12.1 nm et une efficacité d'encapsulation de 98.8%. Les paramètres pharmacocinétiques (Tmax, Cmax et AUC) après administration orale étaient plus élevés pour la nanoémulsion que pour la dispersion à la même dose, apportant une confirmation quantitative de l'amélioration de l'exposition systémique grâce à la nanoémulsion.[12] Dans la même étude, les biodisponibilités orales pour le BDMC, le DMC, le curcumin et les curcuminoids totaux dans la nanoémulsion par rapport à la dispersion étaient respectivement de 34.39% vs 4.65%, 39.93% vs 5.49%, 47.82% vs 9.38% et 46% vs 8.7%, indiquant une augmentation multiple de la biodisponibilité orale grâce à l'utilisation de la nanoémulsion.[12]
Dans un modèle murin, une nanoémulsion orale « pratique » de curcumin (jusqu'à 20%) a entraîné une augmentation de 10 fois de l'AUC(0–24h) et de plus de 40 fois de la Cmax par rapport à une suspension de curcumin dans de la méthylcellulose à 1%, démontrant l'ampleur de l'amélioration possible de l'exposition plasmatique grâce à la formulation en nanoémulsion.[43] Dans un modèle de rat avec des huiles (SNO/LSO), la nanoémulsification a augmenté le transport dans les sacs intestinaux de 79% (SNO) et de 437% (LSO) par rapport à l'administration non émulsionnée. De plus, il a été rapporté qu'une « faible quantité » de curcumin a été observée dans le cerveau et le cœur après l'administration de nanocurcumin, fournissant un signal limité mais direct d'exposition tissulaire dans le CNS à la suite d'une stratégie lipidique.[44]
Des preuves plus quantitatives d'une exposition cérébrale accrue proviennent de travaux sur les NLC. En effet, après administration intragastrique, les vecteurs lipidiques nanostructurés de curcumin ont généré une Cmax plasmatique plus élevée (564.94 ± 14.98 ng/mL vs 279.43 ± 7.21 ng/mL), un Tmax plus court (0.5 ± 0.01 h vs 1.0 ± 0.12 h) et une AUC0–∞ plus élevée (820.36 ± 25.11 mg×h/L vs 344.11 ± 10.01 mg×h/L) par rapport à une suspension, indiquant une exposition systémique améliorée.[13] La même publication a directement indiqué que la formulation NLC améliorait la capacité du curcumin à traverser the BBB, avec une augmentation de 11.93 fois de l'AUC cérébrale par rapport à une suspension, ce qui constitue l'un des arguments les plus directs en faveur des nanovecteurs lipidiques pour l'exposition du CNS via la voie orale (modèle animal).[13]
Des données supplémentaires indiquent que la modification de surface des SLN (chitosane quaternisé, TMC-SLCN) a permis une libération contrôlée dans des fluides intestinaux simulés ainsi qu'une biodisponibilité orale et une distribution cérébrale du curcumin « significativement plus élevées » par rapport au curcumin libre, au chitosane et aux SLCN non enrobés, reliant ainsi les mécanismes de stabilité, de libération et de distribution dans le CNS en un seul résultat préclinique.[45] Dans un modèle de poisson-zèbre, une microémulsion de curcumin dans de l'huile de curcuma, conçue « pour le ciblage cérébral », a entraîné une amélioration de 2 fois de la PK plasmatique et de 1.87 fois de la PK cérébrale, ainsi qu'une amélioration de la mémoire spatiale et une réduction du stress oxydatif, ce qui suggère qu'une meilleure exposition cérébrale via un système lipidique peut être associée à des effets fonctionnels mesurables dans un modèle de neurodégénérescence.[46]
Dans les données cliniques (humains), les formulations lipidiques de curcumin peuvent assurer une absorption rapide et mesurable, comme l'a rapporté une étude CRM-LF montrant un Tlag d'environ 0.18 h (12 min), un Tmax de 0.60 ± 0.05 h, une Cmax de 183.35 ± 37.54 ng/mL et une AUC0–∞ de 321.12 ± 25.55 ng·h/mL à une dose de 750 mg, ce qui indique une phase d'absorption rapide et une exposition systémique significative (sans mesure dans le CNS).[47] Une étude AQUATURM® a démontré une augmentation de plus de 7 fois de l'AUC0–12h et a maintenu des taux de curcumin détectables pendant 12 h complètes (alors que la préparation comparative est tombée sous la limite de quantification après 4 h chez la plupart des participants), ce qui constitue une preuve clinique de la possibilité d'une exposition systémique prolongée par la formulation (bien qu'il s'agisse d'une formulation « hydrosoluble » et non d'une nanoémulsion lipidique classique).[48]
Les formulations de phospholipides (phytosome) représentent un paradigme distinct, car une étude croisée chez l'humain a montré que le Meriva (une formulation de lécithine d'un mélange de curcuminoids) entraînait une absorption des curcuminoids totaux environ 29 fois supérieure à celle d'un mélange non formulé. Cependant, seuls les métabolites de phase II étaient détectables, et les concentrations plasmatiques restaient significativement inférieures à celles requises pour inhiber la plupart des cibles anti-inflammatoires du curcumin, ce qui limite la surinterprétation d'une « augmentation multiple de la biodisponibilité » comme une amélioration automatique de l'effet sur le CNS.[38]
Resveratrol
Le resveratrol nécessite des stratégies de formulation car sa faible solubilité et son instabilité chimique limitent sa biodisponibilité et ses bénéfices biologiques. Les revues de la littérature indiquent une tendance vers l'encapsulation et le ciblage cérébral du resveratrol, et justifient le rôle de la nanotechnologie pour permettre le franchissement de la BBB en masquant les propriétés physico-chimiques et en prolongeant la demi-vie.[27] Dans un modèle de BBB in vitro, la fonctionnalisation des SLN avec l'apolipoprotéine E a augmenté la perméabilité à travers les monocouches hCMEC/D3, avec une perméabilité 1.8 fois plus élevée pour les SLN-ApoE par rapport aux SLN non fonctionnalisés, fournissant une preuve directe de l'amélioration du transport à travers le modèle de BBB grâce à la « ligandation » du nanovecteur lipidique.[14]
Dans des études in vivo, les SLN contenant du resveratrol dans un modèle de rat présentant des caractéristiques de la maladie d'Alzheimer ont soutenu l'hypothèse d'un meilleur « ciblage neuronal », car le système SLN/resveratrol a multiplié par quatre l'expression de HSP70 et a diminué celle d'IL-1β, et des tests comportementaux ont montré une amélioration de la mémoire d'évitement passif dans ce modèle, suggérant que le vecteur lipidique pourrait améliorer l'effet fonctionnel du resveratrol dans le CNS (bien que le passage cité lui-même ne rapporte pas de concentrations cérébrales directes).[49] Dans un autre modèle (Aβ1–42 i.c.v.), des nanocapsules à cœur lipidique ont permis au resveratrol de « sauver » les effets délétères d'Aβ1–42, et les auteurs lient cela à une « augmentation robuste » de la concentration de resveratrol dans le tissu cérébral obtenue grâce aux nanocapsules, ce qui représente une interprétation du mécanisme d'efficacité basée sur l'exposition cérébrale.[50]
Des stratégies liposomales plus ciblées rapportent des effets simultanés de « transport » et « neurotrophiques », car un liposome de resveratrol doté d'un ligand ANG a augmenté, lors d'expériences cellulaires, la capacité du resveratrol à traverser la BBB ainsi que sa capture neuronale, et a amélioré, dans un modèle de vieillissement chez la souris, la fonction cognitive en réduisant le stress oxydatif et l'inflammation dans le cerveau tout en augmentant le BDNF.[51] Ces données associent ainsi dans une seule intervention : (i) l'amélioration technologique du passage de la BBB, (ii) l'amélioration des biomarqueurs de l'inflammation et du stress oxydatif, et (iii) l'augmentation d'un facteur neurotrophique, ce qui est significatif pour le récit de la « neurogenèse » et de la plasticité, bien que les preuves proviennent d'un modèle animal et d'une plateforme liposomale spécifique, et non de la voie orale LFHC.[51]
Bacopa monnieri
Dans le cas de Bacopa monnieri, il est indiqué que le bacoside A présente une faible solubilité dans l'eau et une « limitation au passage de la BBB », ce qui restreint sa biodisponibilité et son efficacité clinique dans les maladies neurodégénératives, fournissant ainsi une justification pour des stratégies de vectorisation telles que les niosomes.[52] Une étude sur une formulation niosomale d'une fraction riche en bacoside A (Fort-BAF) comprenait une évaluation in vivo des propriétés procognitives par rapport à la fraction seule, et les auteurs concluent que les niosomes peuvent améliorer de manière significative la stabilité et la biodisponibilité de Fort-BAF, ce qui suggère que les systèmes vésiculaires peuvent soutenir l'administration ciblant le CNS.[52]
Dans le domaine des systèmes auto-nanoémulsionnants, il a été démontré que pour augmenter la solubilité et la biodisponibilité des bacosides peu solubles, des SNEDDS contenant divers huiles/tensioactifs/co-tensioactifs ont été utilisés, et une « nouvelle formulation lipophile » a été évaluée pour sa pénétration cérébrale et son profil pharmacocinétique chez le rat, reliant directement Bacopa au paradigme des nanosystèmes lipidiques pour l'exposition du CNS (bien que le passage cité ne contienne pas de chiffres de PK).[53] En termes de mécanismes nootropiques, une revue indique que Bacopa agit, entre autres, en modulant les systèmes de neurotransmetteurs, y compris la noradrénaline et la dopamine, ce qui fournit un lien direct avec le concept d'« homéostasie des catécholamines » tout en évitant la nécessité d'un apport direct de catécholamines à travers la BBB.[15, 54]
Withania somnifera
Concernant la neurogenèse, une revue indique que les études précliniques suggèrent que les withanolides peuvent favoriser la neurogenèse, protéger contre les maladies neurodégénératives et réduire le stress oxydatif ainsi que l'inflammation, et que les progrès dans les méthodes d'administration (liposomales et nanoémulsions) améliorent leur biodisponibilité.[55] Au niveau cellulaire, il a été démontré que les nanoparticules de MPEG-PCL contenant de l'extrait de Withania somnifera (WSE) sont efficacement captées par les cellules U251 et offrent une protection contre les dommages oxydatifs supérieure (95.1%) à celle du PCL avec WSE (56.4%) et du WSE libre (39.0%), soutenant l'hypothèse selon laquelle l'encapsulation augmente l'efficacité de l'action dans des conditions de stress oxydatif (en l'absence de mesure directe du passage de la BBB).[56]
Ginkgo biloba
Dans une étude chez le rat, après une administration orale unique de 600 mg/kg d'extrait standardisé EGb 761®, des concentrations significatives de ginkgolide A (GA), de ginkgolide B (GB) et de bilobalide (Bb) ont été mises en évidence dans le plasma et le CNS, les concentrations cérébrales augmentant rapidement pour atteindre 55 ng/g (GA), 40 ng/g (GB) et 98 ng/g (Bb), fournissant une preuve directe que certains trilactones terpéniques pénètrent dans le CNS par voie orale dans un modèle animal.[18] Dans une revue, il est indiqué que des taux significatifs de TTLs et de flavonoïdes de Ginkgo biloba traversent la BBB et pénètrent dans le CNS de rats après l'administration orale de GBE, soutenant le caractère général de cette observation, bien que sans spécifier les paramètres de PK.[57]
Dans le même temps, des modèles de transport in vitro suggèrent l'existence de limitations de l'absorption et de l'efflux, car une faible perméabilité dans le sens de l'absorption (Papp 0.2–0.3×10−6 cm/s) et un flux significativement plus élevé dans le sens de la sécrétion (Papp 2.9–3.6×10−6 cm/s) ont été observés dans le modèle MDR-MDCK. Ceci est cohérent avec une inhibition de l'absorption nette par des mécanismes d'efflux et indique que des formulations lipidiques réduisant l'efflux ou améliorant la solubilisation pourraient être utiles dans ce contexte.[32, 58] À l'inverse, dans un modèle animal, la co-administration d'extrait de Ginkgo biloba avec un mélange d'extrait de sésame et d'huile de curcuma a augmenté la concentration de ginkgolide A dans le cerveau de souris par rapport au GBE seul, suggérant que les co-formulations huileuses peuvent accroître l'exposition cérébrale des TTLs.[59]
α-Asarone
Dans des études animales, les nanoparticules lipidiques (A-LNPs) ont permis une libération « prolongée et soutenue » d'α-asarone et, après administration intraveineuse, des taux significativement plus élevés d'α-asarone ont été observés dans le plasma et les fractions du parenchyme cérébral par rapport à l'α-asarone libre, confirmant la capacité des A-LNPs à maintenir des concentrations plasmatiques thérapeutiques tout en assurant le transport à travers la BBB.[16] Ce résultat est important pour la thèse de la « stabilisation du profil d'exposition », mais il convient de souligner qu'il provient d'une administration intraveineuse et ne prouve donc pas directement l'efficacité des LFHC par voie orale pour cette classe de composés.[16]
Andrographolide
L'andrographolide est décrit comme un composé ayant une faible biodisponibilité, une faible solubilité dans l'eau et une instabilité chimique et métabolique élevée, ce qui justifie sa formulation dans des nanoparticules lipidiques.[17] Dans des études in vitro, il a été démontré que les nanoparticules amélioraient la perméabilité de l'andrographolide par rapport à sa forme libre, et après administration intraveineuse, des SLN fluorescents ont été détectés dans le parenchyme cérébral en dehors du lit vasculaire, confirmant la capacité de ce vecteur et/ou de sa cargaison à « surmonter la BBB » dans un modèle animal.[17]
Cannabidiol
Dans des études chez la souris et dans un modèle de BBB in vitro, des nanocapsules lipidiques (LNCs) « décorées de cannabinoïdes » ont obtenu la capacité de ciblage cérébral la plus élevée pour les plus petites tailles, et l'amélioration du ciblage cérébral après conjugaison du CBD aux LNCs a surpassé de six fois l'amélioration observée avec la stratégie clinique « G-Technology ».[60] Ce résultat souligne l'importance de la taille du vecteur et de la conception de la fonctionnalisation de surface pour le transport à travers la BBB et la distribution cérébrale, bien que la plateforme soit spécialisée et non équivalente aux SEDDS oraux classiques dans les LFHC.[60]
7. Mécanismes d'une pénétration cérébrale accrue
La littérature scientifique indique que les gouttelettes de nanoémulsion à l'échelle nanométrique peuvent améliorer la perméabilité intestinale et de la BBB, augmentant ainsi la perméabilité des médicaments dans la circulation systémique et le cerveau, ce qui suggère un effet simultané sur les phases d'absorption et de distribution dans le CNS.[7] Simultanément, les revues de littérature soulignent que la délivrance de composés phytochimiques par des nanoparticules lipidiques améliore la stabilité physiologique, favorise le passage de la BBB et accroît l'accumulation dans le tissu cérébral, fournissant un cadre mécanistique général quelle que soit la chimie spécifique de la charge utile.[29]
Pour les systèmes ciblant la BBB, les données in vitro suggèrent un rôle des transporteurs et de la liaison de ligands ; en effet, une nanoémulsion fonctionnalisée avec du glucosylceramide (GlcCer) a été conçue pour utiliser une captation dépendante des transporteurs de glucose (GLUT), et une augmentation de 1,6 fois de la captation neuronale ainsi qu'une amélioration de 1,4 fois du transport endothélial ont été observées quantitativement par rapport aux témoins non ciblés.[61] De manière analogue, la fonctionnalisation des SLNs avec de l'apolipoprotein E a augmenté la perméabilité du resveratrol à travers des monocouches de hCMEC/D3 de 1,8 fois, ce qui est cohérent avec le concept selon lequel la fonctionnalisation de surface peut améliorer le transport transendothélial dans les modèles de BBB.[14]
Pour les systèmes auto-nanoémulsionnants, le mécanisme de maintien du médicament sous forme solubilisée et la formation d'une émulsion stable au niveau du site d'absorption sont cruciaux, car les SEDDS maintiennent le médicament dissous dans les fluides gastro-intestinaux et facilitent la formation d'émulsions stables qui améliorent l'absorption, ce qui constitue une condition nécessaire pour obtenir une exposition systémique suffisante pour la distribution dans le CNS.[8] Dans le contexte des SNEDDS, l'augmentation multi-mécanistique de la biodisponibilité est soulignée, notamment une réduction du métabolisme intra-entérocytaire (CYP P450), une diminution de l'efflux par la P-gp, et le contournement de l'effet de premier passage par l'absorption lymphatique, ce qui constitue un mécanisme logique pour « lisser » le profil d'exposition systémique des composés lipophiles.[34]
Enfin, du point de vue de l'exposition cérébrale, il est important de distinguer la « biodisponibilité systémique » de la « biodisponibilité cérébrale », car même lorsqu'un système lipidique augmente les concentrations plasmatiques, la BBB restreint toujours la plupart des composés phytochimiques natifs par le biais des jonctions serrées et de l'efflux ; par conséquent, une augmentation de l'AUC plasmatique est une condition nécessaire mais non suffisante pour une exposition cérébrale efficace.[2, 4]
8. Catécholamines et neurogenèse
Dans le discours sur les nootropiques, les composés botaniques sont souvent présentés comme soutenant l'« homéostasie des catécholamines » et la neuroplasticité, mais une limite fondamentale réside dans le fait que les catécholamines ne pénètrent généralement pas la BBB mature au-delà des régions périventriculaires, ce qui nécessite d'appréhender l'« homéostasie » comme un effet indirect au sein du CNS (par exemple, la modulation de la neurotransmission, de la neuroinflammation, de la neurotrophie), plutôt que comme un apport direct de dopamine ou de noradrenaline au cerveau après administration orale.[15]
Du point de vue des mécanismes de la BBB et du stress oxydatif, la dopamine peut protéger la barrière contre l'hyperperméabilité induite par H2O2 en préservant l'intégrité des jonctions serrées et le cytosquelette, et en inhibant l'inflammasome NLRP3, ce qui indique que la signalisation des catécholamines peut affecter le microenvironnement de la BBB et potentiellement influencer indirectement la distribution des composés vers le CNS dans des conditions pathologiques.[23]
Concernant les plantes, une revue des mécanismes de Bacopa monnieri indique que la plante peut moduler les systèmes de neurotransmetteurs, y compris la noradrenaline et la dopamine, fournissant un lien direct avec le système catécholaminergique, même si cela ne résout pas la question de savoir dans quelle mesure ces effets dépendent de la pénétration de la BBB par les bacosides ou leurs métabolites.[54]
Dans le domaine de la neurogenèse, il existe des données précliniques pour les withanolides, pour lesquels une revue indique qu'ils peuvent favoriser la neurogenèse et exercer des effets neuroprotecteurs, une biodisponibilité améliorée étant soutenue par les progrès des formulations liposomales et en nanoémulsion.[55] De plus, dans le modèle Ts65Dn (syndrome de Down), le traitement par polydatin de P3 à P15 a entraîné une restauration complète de la neurogenèse, du nombre de neurones et du développement des dendrites, et le traitement jusqu'à l'adolescence (~P50) a permis d'observer une restauration complète de la mémoire dépendante de l'hippocampe sans effets indésirables sur le poids corporel et cérébral, fournissant un signal pro-neurogénique et pro-cognitif fort pour un polyphénol sélectionné (sans lien direct avec une nanoformulation).[62]
Inversement, dans le cas du resveratrol, un système liposomal ciblant le cerveau (ANG-RES-LIP) associe une capacité accrue à traverser la BBB et une absorption neuronale à une amélioration de la fonction cognitive et à une augmentation du BDNF dans le cerveau de souris, ce qui est cohérent avec l'hypothèse selon laquelle une meilleure délivrance au CNS peut renforcer les axes neurotrophiques importants pour la plasticité.[51]
9. Limitations
Les preuves d'une amélioration de la délivrance au CNS par les nanovecteurs lipidiques sont hétérogènes, car de nombreuses données concernent des modèles in vitro (par exemple, la perméabilité à travers hCMEC/D3) ou l'administration intraveineuse, ce qui limite l'extrapolation directe aux produits nutraceutiques oraux en gélules.[14, 16] Même lorsque des données orales montrant une augmentation de l'AUC plasmatique sont disponibles, la BBB peut encore limiter la pénétration à travers les jonctions serrées, le métabolisme et l'efflux, ce qui signifie qu'une exposition systémique accrue ne garantit pas l'exposition cérébrale, et les conclusions doivent être tirées avec prudence.[2, 4]
Dans le domaine de la curcumine, les risques d'interprétation sont également clairement visibles, car malgré une augmentation de 29 fois de l'absorption après formulation phospholipidique (Meriva), seuls des métabolites de phase II étaient détectables, et les concentrations plasmatiques restaient inférieures à celles requises pour inhiber de nombreuses cibles anti-inflammatoires in vitro, ce qui remet en cause le discours simpliste d'une « biodisponibilité accrue, effet biologique plus puissant ».[38] De plus, une revue sur la curcumine souligne le problème du manque de quantification des taux de curcumine libre et bioactive dans le plasma, ce qui complique les comparaisons entre les formulations (nanoémulsions, micelles, liposomes, etc.) et rend difficile l'évaluation de la fraction réellement disponible pour la distribution dans le CNS.[28]
Concernant les « bioenhancers » (par exemple, la pipérine), la littérature présente des tableaux divergents : d'une part, il est rapporté que la pipérine peut pénétrer efficacement et se distribuer de manière homogène dans le cerveau, avec des ratios AUC0→∞ cerveau/plasma de 0.95 (total) et 1.10 (non liée), soutenant son potentiel d'exposition du CNS.[63] D'autre part, une revue indique que des rapports antérieurs faisaient état de propriétés PK médiocres pour la pipérine, y compris concernant la perméabilité de la BBB, ce qui suggère la nécessité d'être prudent et de procéder à des vérifications selon la dose, la formulation et les méthodes analytiques.[64] De plus, une revue de sécurité de la pipérine met en évidence des risques et des limites (faible solubilité dans l'eau, toxicité dose-dépendante, préoccupations reproductives et hépatiques, et interactions médicamenteuses potentiellement significatives résultant de l'inhibition du CYP3A4 et de la P-gp), ce qui est particulièrement pertinent lors de l'examen de son utilisation dans des formulations nootropiques « intelligentes » qui augmentent simultanément l'exposition à de multiples substances.[65]
En ce qui concerne la technologie LFHC, il convient de noter que les preuves citées pour l'encapsulation par SNEDDS se rapportent aux granules SNEGs dans des gélules et montrent une libération et une perméation accrues dans des modèles intestinaux, mais ne constituent pas encore une preuve d'une exposition cérébrale accrue ou d'une amélioration clinique de la fonction cognitive pour des ingrédients botaniques spécifiques sous forme LFHC.[11]
10. Orientations pour les recherches futures
Étant donné que la BBB restreint la plupart des composés phytochimiques natifs par la sélectivité des jonctions serrées, le métabolisme, une faible solubilité et l'efflux par des transporteurs, les recherches futures devraient combiner le développement de formulations avec des mesures directes de l'exposition cérébrale et l'évaluation des mécanismes de transport, plutôt que de s'appuyer uniquement sur l'augmentation de l'AUC plasmatique.[4] Les données sur les systèmes ciblant GLUT (GlcCer) et sur la fonctionnalisation par l'ApoE ou un ligand (ANG) montrent que la fonctionnalisation de surface peut améliorer le transport dans les modèles de BBB et/ou les effets cognitifs et le BDNF, ce qui justifie la poursuite des travaux sur les nanovecteurs « ciblés par des ligands » pour les substances d'origine végétale hautement lipophiles et/ou celles ayant une pénétration limitée de la BBB.[14, 51, 61]
En parallèle, le développement de LFHC devrait prendre en compte les paramètres de dispersion et le risque de précipitation après dilution dans le tractus gastro-intestinal, car le succès de l'absorption à partir d'une formulation lipidique dépend des particules/de l'émulsification, de la vitesse de dispersion et de la précipitation, ce qui constitue un ensemble testable d'attributs de qualité critiques (CQA/CPP) dans le développement de produits (même si les paramètres de production d'encapsulation spécifiques ne sont pas abordés dans les sources citées).[42] Puisque les SNEDDS peuvent augmenter la biodisponibilité en réduisant l'efflux de la P-gp et en contournant le métabolisme de premier passage par l'absorption lymphatique, une orientation rationnelle consiste à concevoir des formulations qui maximisent la « déviation lymphatique » pour les substances d'origine végétale lipophiles, de manière analogue aux discussions sur le CBD et les chylomicrons, puis à vérifier si l'augmentation de l'exposition systémique se traduit par une exposition au CNS.[34, 40]
Les voies d'administration alternatives (par exemple, intranasale) sont abordées dans le contexte des SEDDS, car la cavité nasale peut permettre une administration en partie directe au cerveau, contournant la BBB, tout en évitant l'effet de premier passage hépatique, ce qui peut augmenter la biodisponibilité systémique des composés fortement métabolisés ; l'association des avantages des SEDDS et de la voie intranasale peut ainsi accroître le ciblage cérébral et la biodisponibilité.[30, 66] Bien qu'il s'agisse d'un paradigme différent de celui des LFHC par voie orale, cela peut servir de point de référence pour de futurs programmes de recherche sur la « performance cognitive » lorsque l'objectif est de maximiser l'exposition cérébrale tout en limitant la variabilité de l'absorption GI.[30, 66]
11. Conclusions
La littérature scientifique et les données précliniques soutiennent la thèse selon laquelle les nanovecteurs lipidiques (nanoémulsions, SEDDS/SNEDDS, SLN/NLC, liposomes) peuvent accroître la stabilité et la biodisponibilité des composés phytochimiques, et favoriser leur passage à travers la BBB ainsi que leur accumulation cérébrale par rapport aux formes libres, fournissant ainsi une justification scientifique à la conception d'une « encapsulation lipophile d'ingrédients botaniques » dans les nootropiques.[6, 29] Les preuves les plus solides d'une « exposition cérébrale » dans les travaux présentés incluent, entre autres, une augmentation d'un facteur 11,93 de l'AUC cérébrale pour les NLC de curcumin par voie orale, la détection de SLN en dehors de la vascularisation cérébrale pour l'andrographolide après administration IV, et des concentrations mesurables de GA/GB/Bb dans le cerveau après l'administration orale d'EGb 761®, démontrant que certains composés lipophiles d'origine botanique ou naturelle sélectionnés peuvent atteindre une exposition mesurable au niveau du CNS lorsque la barrière de distribution et la PK sont prises en compte dans la conception de la formulation et/ou la sélection des composés.[13, 17, 18]
Sur le plan technologique, les arguments en faveur de la LFHC en tant que forme galénique pratique découlent du fait que les SEDDS sont des mélanges pouvant être administrés dans des capsules de gélatine molle ou dure, et les exemples de SNEGs en gélules dures montrent une libération multipliée par 2 à 3 et une perméabilité multipliée par 2 dans les modèles intestinaux, soutenant l'hypothèse selon laquelle les systèmes auto-nanoémulsionnants encapsulés peuvent améliorer l'étape d'absorption orale des molécules lipophiles.[10, 11]
Parallèlement, l'« homéostasie des catécholamines » doit être évoquée avec prudence, car les catécholamines ne traversent généralement pas la BBB mature, et par conséquent, les mécanismes d'action réels des substances botaniques et de leurs formulations dans le CNS seront indirects (par exemple, la modulation de la neurotransmission ou de la neurotrophie, comme l'indiquent les données sur Bacopa ou le BDNF après l'utilisation de liposomes ciblés de resveratrol), plutôt que basés sur l'apport direct de dopamine ou de norépinéphrine au cerveau.[15, 51, 54] Les travaux futurs, pour mériter la désignation de technologie « pharmaceutique » de pénétration de la BBB dans le domaine des nootropiques, devraient associer :
- des méthodes de PK rigoureuses (y compris la différenciation entre la forme libre et les métabolites),
- des mesures directes de l'exposition au CNS, et
- la conception de systèmes lipidiques avec contrôle de la précipitation/dispersion et ligandation potentielle, ce qui découle directement des observations concernant les limites du dosage du curcumin libre, la dépendance de l'absorption vis-à-vis de la dispersion et les avantages de la fonctionnalisation dans les modèles de BBB.[14, 28, 42]
