Nanoformulations lipidiques de composés botaniques en gélules dures à remplissage liquide (LFHC) comme stratégie d'administration de molécules lipophiles au système nerveux central : une revue critique des principes pharmacocinétiques, des mécanismes de transport à travers la barrière hémato-encéphalique et des implications pour le soutien du système catécholaminergique nootropique
Résumé
La barrière hémato-encéphalique (BHE) représente un obstacle crucial dans le traitement des maladies du système nerveux central (SNC), car elle régule l'afflux de substances dans le cerveau et maintient l'homéostasie du SNC, de nombreux composés présentant un passage restreint à travers celle-ci.[1–3] En pratique, la BHE limite l'exposition cérébrale de nombreux phytochimiques, entre autres raisons en raison de la sélectivité des jonctions serrées, d'un métabolisme rapide, d'une faible solubilité et de l'efflux par transporteurs, ce qui réduit la transposition clinique et justifie des stratégies « habilitantes » basées sur les nanovéhicules lipidiques.[4, 5] Parallèlement, de nombreux phytochimiques souffrent d'un profil pharmacocinétique défavorable, et les nanovéhicules sont décrits comme des vecteurs qui augmentent la biodisponibilité, la stabilité et l'administration, servant de point de départ pour la conception de systèmes oraux qui stabilisent et solubilisent une charge utile lipophile.[6] L'objectif de cette revue est une synthèse critique des données indiquant que les nanoformes lipidiques (nanoémulsions, SEDDS/SNEDDS, SLN/NLC, liposomes et complexes phospholipidiques) peuvent augmenter l'exposition systémique et/ou cérébrale des composés botaniques, et d'indiquer là où les données probantes restent indirectes (augmentation de l'ASC plasmatique) plutôt que directes (mesure de la concentration dans le cerveau ou dans des modèles de BHE).[7–9] Plus précisément, la technologie des gélules dures à remplissage liquide (LFHC) est abordée en tant que plateforme d'administration de mélanges huile-tensioactif-co-tensioactif (SEDDS), qui sont des mélanges stables administrables dans des gélules de gélatine molle ou dure, ainsi que des données sur les granules auto-émulsifiants en gélules dures qui augmentent la libération et la perméation d'un médicament lipophile dans des modèles intestinaux.[10, 11] La revue compile des exemples quantitatifs d'augmentation de la biodisponibilité (par ex., nanoémulsion de curéminoïdes : biodisponibilité totale des curéminoïdes de 46 % contre 8,7 % en dispersion ; ou NLC de curcumine par voie orale : augmentation de 11,93 fois de l'ASC cérébrale) et des exemples d'augmentation de la perméabilité dans des modèles de BHE (par ex., augmentation de 1,8 fois de la perméabilité de SLN de resvératrol fonctionnalisées par l'ApoE à travers des monocouches hCMEC/D3).[12–14] Dans la section neuropharmacologique, le « paradoxe des catécholamines » est mis en évidence : les catécholamines ne traversent généralement pas la BHE mature (en dehors des zones périventriculaires), de sorte que « l'homéostasie des catécholamines » obtenue par les composés botaniques oraux est indirecte (modulation de la signalisation, des enzymes, de la neurotrophie) plutôt que par l'apport direct de dopamine ou de noradrénaline au cerveau.[15] Les conclusions indiquent que les résultats les mieux établis sont : (i) une exposition systémique améliorée après des formulations lipidiques, (ii) la présence de données précliniques d'une exposition cérébrale accrue pour des composés sélectionnés (curcumine, α-asarone, andrographolide, Ginkgo TTL), et (iii) la nécessité d'une extrapolation prudente aux produits nootropiques, certaines données se rapportant à l'administration intraveineuse ou à des modèles in vitro, et non aux LFHC orales dans la population humaine.[13, 16–18]
Mots-clés
La revue se concentre sur la barrière hémato-encéphalique, les nanoémulsions, les SEDDS/SNEDDS, les nanoparticules lipidiques solides (SLN/NLC), les gélules dures à remplissage liquide et les composés botaniques à biodisponibilité et accès cérébral limités.[4, 7, 9, 19]
1. Introduction
Le plus grand obstacle dans la thérapie des maladies du SNC est le passage des médicaments à travers la BHE, qui, en tant que barrière physique, régule l'afflux de substances et assure l'homéostasie du SNC.[1, 2] Dans le contexte des phytochimiques, le problème est double : une disponibilité systémique limitée et une exposition cérébrale limitée, car la BHE « en pratique » restreint la plupart des phytochimiques natifs en raison de la sélectivité des jonctions serrées, d'un métabolisme rapide, d'une faible solubilité et de l'efflux par transporteurs.[4] La littérature de revue souligne que les caractéristiques uniques de la BHE limitent considérablement l'accès des phytochimiques au tissu cible et limitent ainsi la transposition clinique, fournissant une justification directe pour les plateformes de nanodivulgation qui permettent « l'optimisation » de l'administration des composés imperméables au cerveau.[5]
Un dénominateur commun pour de nombreux produits botaniques est un profil pharmacocinétique défavorable qui limite l'activité pharmacologique, et la nanotechnologie est indiquée comme un outil pour améliorer l'administration, la biodisponibilité, la biocompatibilité et la stabilité des phytochimiques.[6] Parallèlement, les revues de nanomédecine en neurologie décrivent les supports lipidiques comme une approche visant à franchir la BHE pour améliorer les thérapies des affections neurologiques et minimiser la toxicité de manière biomimétique, y compris pour des composés d'origine naturelle tels que le resvératrol ou la curcumine.[20]
Dans ce contexte, les plateformes lipidiques qui, après administration orale, maintiennent la charge utile à l'état solubilisé et forment des micro-/nanoémulsions dans l'environnement gastro-intestinal sont particulièrement attrayantes, car les SEDDS maintiennent le médicament sous une forme dissoute, facilitent la formation d'émulsions stables sur le site cible et augmentent l'absorption.[8] Il est également important de noter que les SEDDS sont décrits comme des mélanges d'huile, de tensioactif et de co-tensioactif avec une substance active dissoute, qui sont physiquement stables et peuvent être administrés par voie orale dans des gélules de gélatine molle ou dure, fournissant une prémisse directe au concept de LFHC en tant que forme posologique pour les mélanges lipidiques liquides dans la supplémentation et la pratique pharmaceutique.[10]
2. Barrière hémato-encéphalique
La BHE est décrite comme une barrière physique régulant l'entrée des substances dans le cerveau et assurant l'homéostasie du SNC, ce qui rend l'administration de thérapies au SNC particulièrement difficile.[1, 2] Dans le contexte des phytochimiques, les revues affirment explicitement que la BHE restreint la plupart des molécules végétales natives par la sélectivité des jonctions serrées, un métabolisme rapide, une faible solubilité et l'efflux par transporteurs, ce qui constitue une description synthétique des principales barrières au niveau de l'endothélium cérébral et de l'environnement périvasculaire.[4]
Les données expérimentales indiquent que l'intégrité de la barrière est dynamique et peut être affaiblie ou renforcée en fonction de l'inflammation et de facteurs endogènes, car la déficience en cortistatine prédispose à un affaiblissement endothélial avec une perméabilité accrue et une rupture des jonctions serrées, tandis que l'administration de cortistatine inverse l'hyperperméabilité et réduit la fuite de la BHE in vivo dans un modèle LPS.[21] D'un point de vue mécanistique, il est également important de noter que dans un modèle de lésion de la BHE humaine (co-culture in vitro), les agressions augmentent le « pool de fer labile » (LIP) et perturbent les voies de stress (HIF2α), et un chélateur du fer (Desferal, DFO) sauve la survie endothéliale, ce qui est interprété comme un signal indiquant que les voies de stress métabolique sont couplées à l'intégrité de la barrière et peuvent fournir une dimension supplémentaire dans la conception d'interventions soutenant une exposition cérébrale stable.[22]
Paradoxe des catécholamines
Une limitation majeure pour la promesse de « l'homéostasie des catécholamines » est le fait que les catécholamines sont généralement incapables de pénétrer la BHE mature et d'entrer dans le cerveau, à l'exception des sites périventriculaires où la BHE est absente ou défectueuse.[15] Dans un modèle de rat, il a également été démontré que la BHE dans différentes régions du cerveau se forme séquentiellement après la naissance, avec une formation précoce d'éléments physiques et de restriction ionique et un développement ultérieur d'éléments enzymatiques, soulignant que la perméabilité aux molécules de type catécholamine est fonction non seulement des propriétés de la molécule, mais aussi de l'état/du stade de la barrière.[15]
D'autre part, la dopamine elle-même peut moduler les propriétés de la barrière, car dans des conditions de stress oxydatif (H2O2), la dopamine et l'agoniste A68930 réduisent l'hyperperméabilité monoculaire, protègent l'intégrité des jonctions serrées et l'assemblage du cytosquelette d'actine, et le mécanisme protecteur est lié à l'inhibition de l'inflammasome NLRP3, et non à une inhibition directe des ERO.[23] Par conséquent, dans un contexte nootropique, il est judésieux de faire la distinction entre : (i) l'apport direct de catécholamines au SNC (généralement inefficace via la BHE) et (ii) la modulation indirecte de l'environnement du SNC et de l'endothélium, qui peut influencer « l'homéostasie » neuroinflammatoire et neurotrophique au sein du cerveau.[15, 23]
Modulation pharmacologique de la perméabilité
Il existe également des stratégies pour ouvrir la BHE, telles que NEO100, qui dans les études ouvre de manière réversible et non toxique la BHE in vitro et in vivo et augmente l'entrée cérébrale de nombreuses thérapies, en observant mécanistiquement un effet sur diverses voies de transport de la BHE et la translocation des protéines de jonction serrée de la membrane vers le cytoplasme dans les cellules endothéliales cérébrales.[24] Du point de vue des formulations botaniques, cependant, une telle stratégie est qualitativement différente des approches basées sur la solubilisation et l'augmentation de l'exposition systémique, et son application dans le domaine de la supplémentation nécessiterait une évaluation rigoureuse de la sécurité et un équilibre bénéfice-risque découlant d'augmentations temporaires de la perméabilité de la BHE.[24]
3. Défis pharmacocinétiques des phytochimiques lipophiles
Les phytochimiques présentent souvent une transposition clinique limitée en neurologie parce que la BHE restreint leur accès au tissu cible, et la littérature souligne que la polarité et la « grande taille » de nombreux phytochimiques entravent le passage à travers la barrière hémato-encéphalique sélective.[5, 25] De plus, les limitations ne s'arrêtent pas à la BHE : les revues indiquent que les phytochimiques souffrent d'un profil pharmacocinétique médiocre qui limite leur activité pharmacologique, et l'amélioration de la biodisponibilité et de la stabilité est souvent une condition nécessaire pour obtenir des effets biologiques mesurables.[6]
La curcumine est un exemple de composé doté de propriétés souhaitables (notamment une activité antioxydante et anti-inflammatoire) mais présentant simultanément une faible biodisponibilité orale en raison de son instabilité au pH physiologique, d'une faible solubilité dans l'eau et d'un métabolisme rapide, ce qui motive le développement de formulations améliorant l'exposition.[26] De même, le resvératrol présente des limitations de formulation car il présente une faible solubilité dans l'eau et une instabilité chimique (dégradation par isomérisation en réponse à la température, au pH, aux UV ou aux enzymes), ce cuya pour conséquence une faible biodisponibilité et des bienfaits biologiques limités.[27]
Il convient de noter que même lorsqu'une formule augmente l'exposition plasmatique, l'interprétation de la biodisponibilité peut être compliquée par des problèmes analytiques, car une revue sur la curcumine indique que « les concentrations de curcumine libre et bioactive dans le plasma ne sont pas déterminées », malgré l'existence de nombreuses formulations nano-/lipidiques, ce qui limite la comparabilité des études et leur transposition à l'exposition « réelle » à la forme active.[28]
4. Systèmes d'administration lipidiques
Des nanovéhicules lipidiques sont développés pour améliorer l'administration des médicaments à travers la BHE et augmenter la biodisponibilité et la spécificité de ciblage, et les revues mettent en évidence l'utilisation de vecteurs lipidiques chargés de composés d'origine naturelle pour améliorer l'administration cérébrale et le potentiel thérapeutique dans les troubles neurologiques.[3, 20] Parallèlement, la littérature indique que l'encapsulation de phytochimiques dans des nanovéhicules lipidiques améliore la stabilité physiologique, favorise le passage de la BHE et augmente l'accumulation dans le tissu cérébral par rapport à la forme libre, ce qui fournit une prémisse générale pour « l'encapsulation lipophile de composés botaniques ».[25, 29]
Classes de systèmes lipidiques
Les SEDDS sont définis comme des mélanges d'huiles, de tensioactifs et de co-tensioactifs qui, lors d'une dilution avec de l'eau, forment des micro- ou nanoémulsions capables de transporter de grandes quantités de principes actifs lipophiles. Leurs objectifs incluent la limitation de la précipitation sur le site d'absorption, l'amélioration de la perméation à travers les membranes d'absorption et l'amélioration de la stabilité des molécules labiles face à l'activité enzymatique.[30] Les SNEDDS sont décrits comme des systèmes composés de lipides, de tensioactifs et de co-solvants qui forment spontanément des nanoémulsions lors du mélange avec de l'eau, peuvent être conçus sous forme liquide ou solide, et améliorent l'absorption par des mécanismes tels que l'augmentation de la surface interfaciale, la protection contre la dégradation et la facilitation du transport lymphatique.[31] Des revues soulignent que les caractéristiques bénéfiques des SNEDDS comprennent l'amélioration de la solubilité, de la vitesse de dissolution et de la perméabilité, la réduction du métabolisme dans la paroi intestinale, la réduction de l'efflux médié par la P-gp et le contournement de l'effet de premier passage par la stimulation du transport lymphatique.[32]
Les nanoparticules lipidiques (y compris les SLN et les NLC) sont décrites comme l'une des approches efficaces pour « contourner » la BHE et améliorer la biodisponibilité cérébrale, les SLN et les NLC étant particulièrement étudiés de manière intensive dans le contexte de l'administration cérébrale.[9] Dans le cas du resvératrol, il est indiqué que le « rôle de la nanotechnologie » en neurologie découle de la nécessité de masquer les propriétés physico-chimiques des principes actifs afin de prolonger leur demi-vie et de permettre le franchissement de la BHE, le resvératrol étant souvent encapsulé dans des liposomes et des nanoparticules lipidiques, entre autres.[27]
Concernant les nanoémulsions, il est avancé que les gouttelettes à l'échelle nanométrique améliorent la perméabilité intestinale et de la BHE, ce qui entraîne une augmentation de la perméation des principes actifs dans la circulation systémique et le cerveau. La plage de taille de gouttelettes typique pour les nanoémulsions est indiquée comme étant de 50 à 500 nm dans une revue consacrée aux systèmes d'administration colloïdaux pour substances bioactives lipophiles.[7, 33]
Le tableau ci-dessous synthétise certaines classes de systèmes d'administration de principes actifs à base de lipides en termes de définition de composition, de tailles typiques de particules/gouttelettes dans les données disponibles, et d'exemples d'applications liées à l'amélioration de l'exposition systémique ou cérébrale.
| Classe de LBDDS | Composition et comportement lors de la dilution | Exemple de taille | Exemple d'objectif d'application |
|---|---|---|---|
| Nanoémulsion | Les gouttelettes à l'échelle nanométrique visent à améliorer la perméabilité intestinale et de la BHE et à accroître l'exposition dans la circulation et le cerveau.[7] | 50–500 nm dans le contexte des systèmes de nanoémulsions colloïdales pour substances lipophiles (plage générale).[33] | Augmentation de la biodisponibilité et de la stabilité des substances bioactives lipophiles (par ex., D3) et amélioration de l'exposition systémique.[33] |
| SEDDS | Mélanges isotropes d'huile, de tensioactif et de co-tensioactif qui forment des micro/nanoémulsions lors de la dilution avec de l'eau ; les objectifs incluent la limitation de la précipitation, l'amélioration de la perméation et la stabilité face aux enzymes.[30] | Non spécifié numériquement dans les définitions citées ; le résultat final est une micro/nanoémulsion lors de la dilution.[30] | Maintien du principe actif à l'état solubilisé dans les fluides gastro-intestinaux et formation d'une émulsion stable qui augmente l'absorption, ainsi que des applications dans les troubles neurologiques (argument en faveur de la capacité à franchir la BHE).[8] |
| SNEDDS | Composition : lipides, tensioactifs, co-solvants ; formation spontanée de nanoémulsions dans l'eau ; forme liquide ou solide ; les mécanismes incluent, entre autres, la facilitation du transport lymphatique et la protection contre la dégradation.[31] | Aucun chiffre dans la définition ; les données sur les SNEG (granules de SNEDDS) suggèrent des nanodroplets d'environ 85 nm comme exemple de formulation opérationnelle.[11] | Amélioration de la biodisponibilité orale par le biais de mécanismes multifactoriels (par ex., réduction de l'efflux médié par la P-gp et contournement du métabolisme de premier passage via l'absorption lymphatique).[34] |
| SLN/NLC | Décrits comme une approche efficace pour améliorer la biodisponibilité cérébrale en permettant le passage de la BHE ; les SLN et les NLC sont étudiés de manière intensive dans l'administration cérébrale.[9] | Exemple de NLC de curcumine : taille de particule de 165,9 nm dans une formulation optimisée.[35] | Augmentation de l'exposition systémique et/ou cérébrale et amélioration du profil pharmacocinétique ; par ex., pour la curcumine, une capacité améliorée de franchissement de la BHE et une augmentation de l'ASC cérébrale par rapport à la suspension sont rapportées.[13] |
| Complexe phospholipide et phytosome | Les complexes phospholipide-polyphénol visent à faciliter la transition d'un environnement hydrophile vers l'environnement lipidique de la membrane cellulaire et à augmenter les concentrations sanguines ; une augmentation de 2 à 6 fois des taux sanguins de polyphénols est rapportée dans les comparaisons de biodisponibilité.[36, 37] | Aucune taille de particule dans les descriptions citées ; il s'agit d'un complexe moléculaire et non d'une émulsion.[36] | Augmentation significative de l'absorption (par ex., 29 fois pour Meriva par rapport au mélange non formulé) avec une observation simultanée selon laquelle principalement des métabolites de phase II sont détectés et les concentrations peuvent rester inférieures aux taux requis pour de nombreuses cibles anti-inflammatoires in vitro.[38] |
Mécanismes d'augmentation de l'exposition systémique
L'augmentation de l'exposition systémique constitue un « goulot d'étranglement » clé avant un éventuel passage cérébral, et une revue sur la nano-encapsulation de composés neuroprotecteurs indique que l'absorption gastro-intestinale peut inhiber l'assimilation de composés libres et nano-encapsulés dans le sang, limitant par conséquent la concentration cérébrale.[2] En ce sens, les mécanismes d'absorption lymphatique sont particulièrement importants pour les composés lipophiles, le transport lymphatique étant décrit comme une voie d'absorption parallèle pour les lipides et un nombre croissant de principes actifs lipophiles, où, lors de l'absorption, les molécules peuvent s'associer aux lipoprotéines entérocytaires et être sécrétées dans la circulation lymphatique au lieu de la circulation portale, contournant ainsi le foie métaboliquement actif et réduisant l'effet de premier passage.[39] Pour les composés hautement lipophiles, tels que le CBD, il est indiqué que la réorientation vers la circulation lymphatique par liaison aux chylomicrons (en présence de triglycérides ou d'acides gras à chaîne longue) peut réduire le métabolisme de premier passage, augmenter la biodisponibilité et diminuer la variabilité de l'exposition.[40]
Sur le plan mécanistique, dans les nanoémulsions, la digestion des lipides et la formation de micelles mixtes jouent également un rôle : dans l'intestin grêle, les triglycérides sont hydrolysés en acides gras libres et en monoacylglycérols qui, avec les sels biliaires et les phospholipides, co-forment des micelles mixtes permettant la migration des composés lipophiles vers le cœur hydrophobe des micelles et la pénétration de la barrière muqueuse, où l'absorption se produit par endocytose ou diffusion passive.[41] Dans le même ordre d'idées, il est souligné que les huiles non indigestibles (par ex., huiles parfumées/essentielles, huile minérale) ne sont pas dégradées par la lipase, ce qui inhibe la formation de micelles mixtes et « piège » les substances lipophiles dans les gouttelettes d'huile, réduisant ainsi la bioaccessibilité.[41] De plus, il est indiqué que les triglycérides à chaîne longue contenus dans les huiles digestibles sont plus enclins à former des micelles mixtes que les TCM, ce qui s'avère pertinent lors de la sélection de la phase huileuse pour la conception de formulations lipidiques destinées à une absorption maximale.[41]
5. Gélules dures remplies de liquide
Les SEDDS sont décrits comme des mélanges faciles à fabriquer et physiquement stables d'huile, de tensioactif et de co-tensioactif, administrés par voie orale dans des gélules de gélatine molle ou dure, ce qui fournit une prémisse directe pour envisager les formes de LFHC comme vecteurs de mélanges lipidiques liquides en doses unitaires.[10] Les revues indiquent également que les formulations lipidiques en gélules améliorent considérablement la solubilité et la vitesse de dissolution des principes actifs peu solubles par rapport aux formulations non lipidiques, et que le succès de l'absorption dépend de la taille des particules, de l'émulsification, de la vitesse de dispersion et de la précipitation du principe actif après dispersion, ce qui se traduit directement par la conception des remplissages de gélules liquides et de leur comportement lors de la libération dans le tractus gastro-intestinal.[42]
Une étude portant sur des granules auto-nanoémulsifiants (SNEG) remplis dans des gélules de gélatine dure a montré qu'une telle forme (SNEG encapsulés) produisait une libération 2 à 3 fois supérieure d'une molécule lipophile (le cilostazol) par rapport à un comprimé conventionnel et au principe actif pur, illustrant le potentiel de « l'encapsulation » des systèmes auto-nanoémulsifiants pour améliorer la libération.[11] Le même document a noté que la quantité de principe actif migrant à partir des SNEG était deux fois supérieure à celle d'une suspension en comprimé dans un modèle d'intestin de rat ex vivo (sac non éversé), étayant ainsi la thèse selon laquelle les systèmes LFHC/encapsulés peuvent améliorer l'étape d'absorption avant même d'envisager la perméation ciblée de la BHE.[11]
6. Données probantes concernant des extraits botaniques sélectionnés
Curcumine
Dans une étude chez le rat, une nanoémulsion de curcuminoïdes préparée avec de la lécithine, du Tween 80 et de l'eau a atteint une taille de particule de 12,1 nm et une efficacité d'encapsulation de 98,8 %. Les paramètres pharmacocinétiques (Tmax, Cmax et ASC) après administration orale étaient plus élevés pour la nanoémulsion que pour la dispersion à la même dose, ce qui constitue une confirmation quantitative de l'amélioration de l'exposition systémique par la nanoémulsion.[12] Dans la même étude, les biodisponibilités orales pour la BDMC, la DMC, la curcumine et les curcuminoïdes totaux dans la nanoémulsion par rapport à la dispersion étaient respectivement de 34,39 % contre 4,65 %, 39,93 % contre 5,49 %, 47,82 % contre 9,38 %, et 46 % contre 8,7 %, indiquant une augmentation multifacteurs de la biodisponibilité orale avec l'utilisation de la nanoémulsion.[12]
Dans un modèle murin, une nanoémulsion de curcumine « pratique » administrée par voie orale (jusqu'à 20 %) a entraîné une augmentation par 10 de l'ASC(0–24h) et une augmentation >40 fois de la Cmax par rapport à une suspension de curcumine dans de la méthylcellulose à 1 %, démontrant l'ampleur de l'amélioration possible de l'exposition plasmatique grâce à la formulation en nanoémulsion.[43] Dans un modèle de rat avec des huiles (SNO/LSO), la nanoémulsification a augmenté le transport dans les sacs intestinaux de 79 % (SNO) et de 437 % (LSO) par rapport à l'administration non émulsifiée. En outre, il a été rapporté qu'une « petite quantité » de curcumine a été observée dans le cerveau et le cœur après l'administration de nanocurcumine, fournissant un signal limité mais direct de l'exposition tissulaire dans le SNC à la suite d'une stratégie lipidique.[44]
Des données quantitatives supplémentaires concernant l'augmentation de l'exposition cérébrale proviennent de travaux sur les NLC : après administration intragastrique, les vecteurs lipidiques nanostructurés de curcumine ont généré une Cmax plasmatique plus élevée (564,94 ± 14,98 ng/mL contre 279,43 ± 7,21 ng/mL), un Tmax plus court (0,5 ± 0,01 h contre 1,0 ± 0,12 h) et une ASC0–∞ plus élevée (820,36 ± 25,11 mg×h/L contre 344,11 ± 10,01 mg×h/L) par rapport à une suspension, ce qui indique une exposition systémique améliorée.[13] Le même document a affirmé directement que la formulation de NLC améliorait la capacité de la curcumine à franchir la BHE, avec une augmentation de 11,93 fois de l'ASC cérébrale par rapport à une suspension, ce qui constitue l'un des arguments les plus directs en faveur des nanovecteurs lipidiques pour l'exposition du SNC par la voie orale (modèle animal).[13]
Des données additionnelles indiquent que la modification de surface des SLN (chitosane quaternisé, TMC-SLCN) a assuré une libération prolongée dans les fluides intestinaux simulés ainsi qu'une biodisponibilité orale et une distribution cérébrale de la curcumine « significativement plus élevées » par rapport à la curcumine libre, au chitosane et aux SLN non enrobés, reliant ainsi les mécanismes de stabilité, de libération et de distribution dans le SNC en un seul résultat préclinique.[45] Dans un modèle de poisson zèbre, une microémulsion de curcumine dans de l'huile de curcuma, conçue « pour le ciblage cérébral », a entraîné une amélioration par 2 de la pharmacocinétique plasmatique et par 1,87 de la pharmacocinétique cérébrale, de même qu'une amélioration de la mémoire spatiale et une réduction du stress oxydatif, suggérant que l'amélioration de l'exposition cérébrale par le biais d'un système lipidique peut être associée à des effets fonctionnels mesurables dans un modèle de neurodégénérescence.[46]
Dans les données cliniques (humains), les formulations de curcumine lipidique peuvent fournir une absorption rapide et mesurable, comme l'a rapporté une étude CRM-LF avec un Tlag d'environ 0,18 h (12 min), un Tmax de 0,60 ± 0,05 h, un Cmax de 183,35 ± 37,54 ng/mL et un AUC0–∞ de 321,12 ± 25,55 ng·h/mL à une dose de 750 mg, ce qui indique une phase d'absorption rapide et une exposition systémique significative (sans mesure du SNC).[47] Une étude AQUATURM® a démontré une augmentation de plus de 7 fois de l'AUC0–12h et a maintenu des niveaux de curcumine détectables pendant 12 h complètes (alors que la préparation comparative tombait sous la limite de quantification après 4 h chez la plupart des participants), ce qui constitue une preuve clinique de la possibilité d'une exposition systémique prolongée par la formulation (bien qu'il s'agisse d'une formulation « hydrosoluble », et non d'une nanoémulsion lipidique classique).[48]
Les formulations phospholipidiques (phytosomes) représentent un paradigme distinct, car une étude croisée chez l'homme a montré que Meriva (une formulation à base de lécithine d'un mélange de curcuminoïdes) entraînait une absorption totale des curcuminoïdes environ 29 fois supérieure à celle d'un mélange non formulé. Cependant, seuls des métabolites de phase II étaient détectables, et les concentrations plasmatiques restaient significativement inférieures à celles requises pour inhiber la plupart des cibles anti-inflammatoires de la curcumine, ce qui limite la surinterprétation d'une « augmentation multiannuelle de la biodisponibilité » comme une amélioration automatique de l'effet sur le SNC.[38]
Resvératrol
Le resvératrol nécessite des stratégies de formulation car sa faible solubilité et son instabilité chimique limitent sa biodisponibilité et ses bienfaits biologiques. Les revues indiquent une tendance vers l'encapsulation et le ciblage cérébral du resvératrol et justifient le rôle de la nanotechnologie pour permettre le franchissement de la barrière hémato-encéphalique (BHE) en masquant les propriétés physico-chimiques et en prolongeant la demi-vie.[27] Dans un modèle de BHE in vitro, la fonctionnalisation des SLN par l'apolipoprotéine E a accru la perméabilité à travers les monocouches hCMEC/D3, avec une perméabilité 1,8 fois plus élevée pour les SLN-ApoE par rapport à celles non fonctionnalisées, fournissant une preuve directe d'un transport amélioré à travers le modèle de BHE par « ligands » du nanovecteur lipidique.[14]
Dans les études in vivo, les SLN contenant du resvératrol dans un modèle de rat présentant des caractéristiques de la maladie d'Alzheimer ont soutenu l'hypothèse d'un « ciblage neural » amélioré, car les SLN/resvératrol ont augmenté l'expression de HSP70 d'un facteur quatre et diminué l'IL-1β, et les tests comportementaux ont montré une amélioration de la mémoire d'évitement passif dans le modèle, ce qui suggère que le vecteur lipidique peut potentialiser l'effet fonctionnel du resvératrol dans le SNC (bien que le passage cité ne rapporte pas directement les concentrations cérébrales).[49] Dans un autre modèle (Aβ1–42 i.c.v.), les nanocapsules à cœur lipidique ont permis au resvératrol de « sauver » les effets délétères d'Aβ1–42, et les auteurs lient cela à une « augmentation robuste » de la concentration de resvératrol dans le tissu cérébral obtenue par les nanocapsules, ce qui représente une interprétation du mécanisme d'efficacité basée sur l'exposition cérébrale.[50]
Des stratégies liposomales plus ciblées rapportent des effets simultanés de « transport » et « neurotrophiques », car un liposome de resvératrol doté d'un ligand ANG a accru, lors d'expériences cellulaires, la capacité du resvératrol à traverser la BHE et son captage neuronal, et dans un modèle de vieillissement chez la souris, il a amélioré la fonction cognitive en réduisant le stress oxydatif et l'inflammation dans le cerveau ainsi qu'en augmentant le BDNF.[51] Ces données combinent ainsi en une seule intervention : (i) une amélioration technologique du franchissement de la BHE, (ii) une amélioration des biomarqueurs de l'inflammation et du stress oxydatif, et (iii) une augmentation d'un facteur neurotrophique, ce qui est significatif pour le récit de la « neurogenèse » et de la plasticité, bien que les données probantes proviennent d'un modèle animal et d'une plateforme liposomale spécifique, et non de LFHC oraux.[51]
Bacopa monnieri
Dans le cas de Bacopa monnieri, il est indiqué que le bacoside A présente une faible solubilité dans l'eau et une « limitation liée à la BHE », ce qui restreint sa biodisponibilité et son efficacité clinique dans les maladies neurodégénératives, fournissant ainsi une justification aux stratégies de vecteurs telles que les niosomes.[52] Une étude portant sur une formulation niosomale d'une fraction riche en bacoside A (Fort-BAF) a inclus une évaluation in vivo des propriétés procognitives par rapport à la fraction, et les auteurs concluent que les niosomes peuvent améliorer significativement la stabilité et la biodisponibilité de Fort-BAF, ce qui suggère que les systèmes vésiculaires peuvent favoriser l'administration ciblée vers le SNC.[52]
Dans le domaine des systèmes auto-nanoémulsifiants, il a été démontré que pour accroître la solubilité et la biodisponibilité de bacosides peu solubles, des SNEDDS contenant diverses huiles, agents tensioactifs et co-tensioactifs ont été utilisés, et une « nouvelle formulation lipophile » a été évaluée pour sa pénétration cérébrale et son profil pharmacocinétique chez le rat, reliant directement le Bacopa au paradigme des nanosystèmes lipidiques pour l'exposition du SNC (bien que le passage cité ne contienne pas de chiffres pharmacocinétiques).[53] En termes de mécanismes nootropiques, une revue indique que le Bacopa agit, entre autres, en modulant les systèmes de neurotransmetteurs, notamment la noradrénaline et la dopamine, ce qui établit un lien direct avec le récit de « l'homéostasie des catécholamines » tout en éliminant le besoin d'un apport direct en catécholamines à travers la BHE.[15, 54]
Withania somnifera
Concernant la neurogenèse, une revue indique que des études précliniques suggèrent que les withanolidés peuvent promouvoir la neurogenèse, protéger contre les maladies neurodégénératives et réduire le stress oxydatif et l'inflammation, et que les progrès des méthodes d'administration (liposomales et nanoémulsion) améliorent leur biodisponibilité.[55] Au niveau cellulaire, il a été démontré que les nanoparticules de MPEG-PCL contenant un extrait de Withania somnifera (WSE) sont efficacement captées par les cellules U251 et confèrent une protection accrue contre les dommages oxydatifs (95,1 %) par rapport au PCL avec WSE (56,4 %) et au WSE libre (39,0 %), ce qui étaye l'hypothèse selon laquelle l'encapsulation accroît l'efficacité d'action dans des conditions de stress oxydatif (en l'absence de mesure directe du franchissement de la BHE).[56]
Ginkgo biloba
Dans une étude chez le rat, après une administration orale unique de 600 mg/kg d'extrait the standardisé EGb 761®, des concentrations significatives de ginkgolide A (GA), de ginkgolide B (GB) et de bilobalide (Bb) ont été mises en évidence dans le plasma et le SNC, avec des concentrations cérébrales augmentant rapidement pour atteindre 55 ng/g (GA), 40 ng/g (GB) et 98 ng/g (Bb), fournissant une preuve directe que certains trilactones terpéniques sélectionnés pénètrent dans le SNC par voie orale dans un modèle animal.[18] Dans une revue, il est déclaré que des taux significatifs de TTL et de flavonoïdes de Ginkgo biloba traversent la BHE et pénètrent dans le SNC de rats après administration orale d'extrait de Ginkgo biloba, ce qui conforte la généralité de l'observation, bien que les paramètres pharmacocinétiques ne soient pas précisés.[57]
Parallèlement, les modèles de transport in vitro suggèrent l'existence de limitations en matière d'absorption et d'efflux, dans la mesure où une faible perméabilité dans le sens de l'absorption (Papp 0,2–0,3×10−6 cm/s) et un flux significativement plus élevé dans le sens sécrétoire (Papp 2,9–3,6×10−6 cm/s) ont été observés dans le modèle MDR-MDCK. Cela concorde avec l'inhibition de l'absorption nette par des mécanismes d'efflux et indique que les formulations lipidiques réduisant l'efflux ou améliorant la solubilisation peuvent s'avérer utiles dans ce contexte.[32, 58] Inversement, dans un modèle animal, la co-administration d'extrait de Ginkgo biloba avec un mélange d'extrait de sésame et d'huile de curcuma a accru la concentration de ginkgolide A dans le cerveau de souris par rapport à l'extrait de Ginkgo biloba seul, ce qui suggère que les co-formulations huileuses peuvent accroître l'exposition cérébrale des TTL.[59]
α-Asarone
Dans des études sur des animaux, les nanoparticules lipidiques (A-LNPs) ont assuré une libération « prolongée et soutenue » d'α-asarone et, après administration intraveineuse, des taux significativement plus élevés d'α-asarone ont été observés dans le plasma et les fractions du parenchyme cérébral par rapport à l'α-asarone libre, confirmant la capacité des A-LNPs à maintenir des concentrations plasmatiques thérapeutiques tout en assurant simultanément le transport à travers la BHE.[16] Ce résultat est important pour la thèse de la « stabilisation du profil d'exposition », mais il convient de souligner qu'il provient d'une administration intraveineuse et qu'il ne prouve donc pas directement l'efficacité des LFHC oraux pour cette classe de composés.[16]
Andrographolide
L'andrographolide est décrit comme un composé présentant une faible biodisponibilité, une mauvaise solubilité dans l'eau ainsi qu'une instabilité chimique et métabolique élevée, ce qui justifie sa formulation sous forme de nanoparticules lipidiques.[17] Des études in vitro ont montré que les nanoparticules amélioraient la perméabilité de l'andrographolide par rapport à sa forme libre, et qu'après administration intraveineuse, des SLN fluorescentes étaient détectées dans le parenchyme cérébral en dehors du lit vasculaire, confirmant l'aptitude de ce vecteur et/ou de sa charge à « franchir la BHE » dans un modèle animal.[17]
Cannabidiol
Dans des études chez la souris et dans un modèle de BHE in vitro, des nanocapsules lipidiques (LNC) « fonctionnalisées par des cannabinoïdes » ont atteint la plus grande capacité de ciblage cérébral pour les plus petites tailles, et l'amélioration du ciblage cérébral après la conjugaison du CBD aux LNC a surpassé d'un facteur six l'augmentation observée pour la stratégie clinique « G-Technology ».[60] Ce résultat souligne l'importance de la taille du porteur et de la conception de la fonctionnalisation de surface pour le transport à travers la BHE et la distribution cérébrale, bien que la plateforme soit spécialisée et non équivalente aux SEDDS oraux classiques dans les LFHC.[60]
7. Mécanismes de l'augmentation de la pénétration cérébrale
La littérature de synthèse indique que les gouttelettes de nanoémulsion à l'échelle nanométrique peuvent améliorer la perméabilité intestinale et de la BHE, augmentant ainsi la perméabilité des principes actifs dans la circulation systémique et le cerveau, ce qui suggère un effet simultané sur les phases d'absorption et de distribution dans le SNC.[7] Parallèlement, les revues soulignent que l'administration de phytochimiques par des nanoparticules lipidiques améliore la stabilité physiologiques, favorise le franchissement de la BHE et accroît l'accumulation dans le tissu cérébral, fournissant un cadre mécaniste général quel que soit le profil chimique de la charge utile.[29]
Pour les systèmes ciblés sur la BHE, des données probantes in vitro suggèrent un rôle des transporteurs et des ligands, car une nanoémulsion fonctionnalisée par du glucosylcéramide (GlcCer) a été conçue pour exploiter le captage dépendant des transporteurs de glucose (GLUT), et une augmentation de 1,6 fois du captage neuronal ainsi qu'une amélioration de 1,4 fois du transport endothélial ont été observées quantitativement par rapport aux témoins non ciblés.[61] De manière analogue, la fonctionnalisation des SLN par l'apolipoprotéine E a accru la perméabilité du resvératrol à travers les monocouches hCMEC/D3 d'un facteur 1,8, ce qui concorde avec le concept selon lequel la fonctionnalisation de surface peut potentialiser le transport transendothélial dans les modèles de BHE.[14]
Pour les systèmes auto-nanoémulsifiants, le mécanisme de maintien du principe actif sous forme solubilisée et la formation d'une émulsion stable sur le site d'absorption s'avèrent cruciaux, car les SEDDS maintiennent le principe actif dissous dans les fluides gastro-intestinaux et facilitent la formation d'émulsions stables qui renforcent l'absorption, ce qui constitue une condition nécessaire pour atteindre une exposition systémique suffisante en vue de la distribution dans le SNC.[8] Dans le contexte des SNEDDS, l'augmentation multiannuelle de la biodisponibilité est soulignée, incluant une réduction du métabolisme intra-entérocytaire (CYP P450), une diminution de l'efflux par la P-gp et le contournement de l'effet de premier passage par l'absorption lymphatique, ce qui constitue un mécanisme logique pour « lisser » le profil d'exposition systémique des composés lipophiles.[34]
Enfin, du point de vue de l'exposition cérébrale, il importe de distinguer la « biodisponibilité systémique » de la « biodisponibilité cérébrale », car même lorsqu'un système lipidique accroît les concentrations plasmatiques, la BHE continue de restreindre la plupart des composés phytochimiques natifs par l'intermédiaire des jonctions serrées et de l'efflux ; par conséquent, une augmentation de l'AUC plasmatique constitue une condition nécessaire mais non suffisante pour une exposition cérébrale efficace.[2, 4]
8. Catécholamines et neurogenèse
Dans le discours sur les nootropiques, les composés botaniques sont souvent présentés comme soutenant "l'homéostasie des catécholamines" et la neuroplasticité, mais une limitation fondamentale réside dans le fait que les catécholamines ne pénètrent généralement pas la BHE mature au-delà des régions périventriculaires, ce qui nécessite de comprendre "l'homéostasie" comme un effet indirect au sein du SNC (par exemple, la modulation de la neurotransmission, de la neuro-inflammation, de la neurotrophie), plutôt que comme un apport direct de dopamine ou de noradrénaline au cerveau après administration orale.[15]
Du point de vue des mécanismes de la BHE et du stress oxydatif, la dopamine peut protéger la barrière contre l'hyperperméabilité induite par le H2O2 en préservant l'intégrité des jonctions serrées et du cytosquelette et en inhibant l'inflammasome NLRP3, ce qui indique que la signalisation des catécholamines peut affecter le micro-environnement de la BHE et potentiellement influencer indirectement la distribution des composés vers le SNC dans des conditions pathologiques.[23]
Concernant les plantes, une revue des mécanismes de Bacopa monnieri indique que la plante peut moduler les systèmes de neurotransmetteurs, notamment la noradrénaline et la dopamine, fournissant un lien direct avec le système catécholaminergique, même si elle ne résout pas la question de savoir dans quelle mesure ces effets dépendent de la pénétration de la BHE par les bacosides ou leurs métabolites.[54]
Dans le domaine de la neurogenèse, il existe des données précliniques concernant les withanolides, pour lesquelles une revue indique qu'ils peuvent promouvoir la neurogenèse et exercer des effets neuroprotecteurs, et l'amélioration de la biodisponibilité est soutenue par les progrès des formulations liposomales et de nanoémulsion.[55] De plus, dans le modèle Ts65Dn (syndrome de Down), le traitement au polydatine de P3 à P15 a entraîné une restauration complète de la neurogenèse, du nombre de neurones et du développement des dendrites, et le traitement jusqu'à l'adolescence (~P50) a permis d'observer une restauration complète de la mémoire dépendante de l'hippocampe sans effets indésirables sur le poids corporel et cérébral, fournissant un signal proneurogénétique et procognitif fort pour un polyphénol sélectionné (sans lien direct avec la nanoformulation).[62]
À l'inverse, dans le cas du resvératrol, un système liposomal ciblant le cerveau (ANG-RES-LIP) combine une capacité accrue à traverser la BHE et une capture neuronale avec une fonction cognitive améliorée et une augmentation du BDNF dans le cerveau de souris, ce qui concorde avec l'hypothèse selon laquelle une meilleure administration au SNC peut renforcer les axes neurotrophiques importants pour la plasticité.[51]
9. Limitations
Les preuves d'une administration améliorée au SNC par les nanovéhicules lipidiques sont inégales, une grande partie des données concernant des modèles in vitro (par exemple, la perméabilité à travers hCMEC/D3) ou l'administration intraveineuse, ce qui limite l'extrapolation directe aux produits nutraceutiques oraux en gélules.[14, 16] Même lorsque des données orales avec une AUC plasmatique accrue sont disponibles, la BHE peut toujours limiter la pénétration par les jonctions serrées, le métabolisme et l'efflux, ce qui signifie qu'une exposition systémique accrue ne garantit pas l'exposition cérébrale, et les conclusions doivent être tirées avec prudence.[2, 4]
Dans le domaine de la curcumine, les risques d'interprétation sont également clairement visibles, car malgré une multiplication par 29 de l'absorption après formulation phospholipidique (Meriva), seuls des métabolites de phase II étaient détectables, et les concentrations plasmatiques étaient encore inférieures à celles requises pour inhiber de nombreuses cibles anti-inflammatoires in vitro, ce qui fragilise le discours simpliste de "plus haute biodisponibilité, effet biologique plus fort".[38] De plus, une revue sur la curcumine met en évidence le problème selon lequel les taux de curcumine libre et bioactive dans le plasma ne sont pas quantifiés, ce qui complique les comparaisons entre formulations (nanoémulsions, micelles, liposomes, etc.) et rend difficile de déduire quelle fraction est réellement disponible pour la distribution dans le SNC.[28]
Concernant les "bio-stimulants" (par exemple, la pipérine), la littérature présente des tableaux divergents : d'une part, il est rapporté que la pipérine peut pénétrer efficacement et se distribuer de manière homogène dans le cerveau avec des rapports d'AUC0→∞ cerveau/plasma de 0,95 (total) et 1,10 (libre), soutenant son potentiel d'exposition au SNC.[63] D'autre part, une revue indique que des rapports antérieurs documentaient de mauvaises propriétés pharmacocinétiques de la pipérine, notamment en matière de perméabilité de la BHE, suggérant la nécessité de la prudence et de la vérification selon la dose, la formulation et les méthodes analytiques.[64] De plus, une revue de l'innocuité de la pipérine met en lumière les risques et limitations (faible solubilité dans l'eau, toxicité dose-dépendante, préoccupations reproductives et hépatiques, et interactions médicamenteuses potentiellement significatives résultant de l'inhibition du CYP3A4 et de la P-gp), ce qui est particulièrement pertinent lors de l'examen de son utilisation dans des formulations nootropiques "intelligentes" qui augmentent simultanément l'exposition à de multiples substances.[65]
En référence à la technologie LFHC, il convient de noter que les preuves citées concernant l'encapsulation par SNEDDS se rapportent aux granules SNEGs en gélules dures et démontrent une libération et une perméation accrues dans les modèles intestinaux, mais ne constituent pas encore la preuve d'une exposition cérébrale accrue ou d'une amélioration clinique de la fonction cognitive pour des plantes spécifiques sous forme LFHC.[11]
10. Orientations pour la recherche future
Puisque la BHE restreint la plupart des phytochimiques natifs en raison de la sélectivité des jonctions serrées, du métabolisme, de la faible solubilité et de l'efflux par transporteurs, la recherche future devrait combiner le développement de formulations avec des mesures directes de l'exposition cérébrale et l'évaluation des mécanismes de transport, plutôt que de s'appuyer uniquement sur une AUC plasmatique accrue.[4] Les données sur les systèmes ciblant le GLUT (GlcCer) et sur la fonctionnalisation par ApoE ou ligand (ANG) montrent que la fonctionnalisation de surface peut améliorer le transport dans les modèles de BHE et/ou les effets cognitifs et le BDNF, ce qui justifie de poursuivre les travaux sur les nanovéhicules "ciblés par ligand" pour les plantes hautement lipophiles et/ou celles ayant une pénétration limitée de la BHE.[14, 51, 61]
En parallèle, le développement des LFHC doit prendre en compte les paramètres de dispersion et le risque de précipitation après dilution dans le tractus gastro-intestinal, car le succès de l'absorption à partir d'une formulation lipidique dépend des particules/de l'émulsification, de la vitesse de dispersion et de la précipitation, ce qui constitue un ensemble testable d'attributs de qualité critique (CQA/CPP) dans le développement de produits (même si les paramètres spécifiques de production de l'encapsulation ne sont pas couverts dans les sources citées).[42] Étant donné que les SNEDDS peuvent augmenter la biodisponibilité en réduisant l'efflux de la P-gp et en contournant le métabolisme de premier passage par absorption lymphatique, une orientation rationnelle consiste à concevoir des formulations qui maximisent la "dérivation lymphatique" pour les plantes lipophiles, par analogie avec les discussions concernant le CBD et les chylomicrons, puis à vérifier si une exposition systémique accrue se traduit par une exposition cérébrale.[34, 40]
Des voies d'administration alternatives (par exemple, intranasale) sont discutées dans le contexte des SEDDS, car la cavité nasale peut permettre une administration partiellement directe au cerveau, contournant la BHE, et éviter simultanément l'effet de premier passage hépatique, ce qui peut augmenter la biodisponibilité systémique des composés fortement métabolisés ; la combinaison des avantages des SEDDS et de la voie intranasale peut accroître le ciblage cérébral et la biodisponibilité.[30, 66] Bien qu'il s'agisse d'un paradigme différent des LFHC oraux, cela peut servir de point de référence pour les futurs programmes de recherche sur les "performances cognitives" lorsque l'objectif est de maximiser l'exposition cérébrale tout en limitant la variabilité de l'absorption gastro-intestinale.[30, 66]
11. Conclusions
Les revues et les données probantes précliniques soutiennent la thèse selon laquelle les nanovéhicules lipidiques (nanoémulsions, SEDDS/SNEDDS, SLN/NLC, liposomes) peuvent augmenter la stabilité et la biodisponibilité des phytochimiques et favoriser leur passage à travers la BHE et leur accumulation dans le cerveau par rapport aux formes libres, fournissant une justification scientifique à la conception d'une "encapsulation lipophile de plantes" dans les nootropiques.[6, 29] Les preuves les plus solides concernant "l'exposition cérébrale" dans le matériel présenté incluent, entre autres, une multiplication par 11,93 de l'AUC cérébrale pour la NLC de curcumine orale, la détection de SLN en dehors de la vasculature cérébrale pour l'andrographolide après administration intraveineuse, et des concentrations mesurables de GA/GB/Bb dans le cerveau après administration orale d'EGb 761®, démontrant que des composés lipophiles botaniques ou naturels sélectionnés peuvent atteindre une exposition mesurable du SNC lorsque la barrière de distribution et la pharmacocinétique sont prises en compte dans la conception de la formulation et/ou la sélection des composés.[13, 17, 18]
Sur le plan technologique, les arguments en faveur des LFHC en tant que forme posologique pratique découlent du fait que les SEDDS sont des mélanges qui peuvent être administrés dans des gélules de gélatine molle ou dure, et des exemples de SNEGs en gélules dures montrent une multiplication par 2 à 3 de la libération et par 2 de la perméabilité dans les modèles intestinaux, soutenant l'hypothèse selon laquelle les systèmes auto-nanoémulsifiants encapsulés peuvent améliorer l'étape d'absorption orale pour les molécules lipophiles.[10, 11]
Dans le même temps, "l'homéostasie des catécholamines" doit être formulée avec prudence, car les catécholamines ne traversent généralement pas la BHE mature, et par conséquent les véritables mécanismes d'action des plantes et de leurs formulations dans le SNC seront indirects (par exemple, la modulation de la neurotransmission ou de la neurotrophie, comme dans les données sur le Bacopa ou le BDNF après des liposomes de resvératrol ciblés), plutôt que fondés sur l'apport direct de dopamine ou de noradrénaline au cerveau.[15, 51, 54] Les travaux futurs, pour mériter la désignation d'une technologie de pénétration de la BHE "pharmaceutique" dans le domaine des nootropiques, devraient combiner :
- des méthodes pharmacocinétiques rigoureuses (incluant la différenciation de la forme libre et des métabolites),
- des mesures directes de l'exposition du SNC, et
- la conception de systèmes lipidiques avec contrôle de la précipitation/dispersion et ligandation potentielle, ce qui découle directement des observations concernant les limitations de la détermination de la curcumine libre, la dépendance de l'absorption vis-à-vis de la dispersion, et les avantages de la fonctionnalisation dans les modèles de BHE.[14, 28, 42]
