อนุภาคนาโนไขมันของสารสกัดจากพืชในแคปซูลนิ่มหรือแข็งบรรจุของเหลว (LFHC) เป็นกลยุทธ์สำหรับการนำส่งโมเลกุลที่มีความชอบไขมันไปยังระบบประสาทส่วนกลาง: การทบทวนวรรณกรรมเชิงวิพากษ์เกี่ยวกับหลักการทางเภสัชจลนศาสตร์ กลไกการขนส่งผ่านสิ่งกีดขวางเลือดและสมอง และนัยสำคัญต่อการสนับสนุนระบบคาเทโคลามีนในกลุ่มโนโอโทรปิก
บทคัดย่อ
สิ่งกีดขวางเลือดและสมอง (BBB) เป็นอุปสรรคสำคัญในการรักษาโรคของระบบประสาทส่วนกลาง (CNS) เนื่องจากทำหน้าที่ควบคุมการไหลเข้าของสารต่างๆ สู่สมองและรักษาสภาวะสมดุลของ CNS โดยสารประกอบจำนวนมากถูกจำกัดการเคลื่อนผ่าน[1–3] ในทางปฏิบัติ BBB จำกัดการสะสมของพฤกษเคมีจำนวนมากในสมองจากสาเหตุหลายประการ เช่น ความจำเพาะของรอยต่อประสาน (tight junctions) การเผาผละผลาญอย่างรวดเร็ว ความสามารถในการละลายน้ำต่ำ และการขับออกโดยตัวขนส่ง ซึ่งลดทอนการแปลผลสู่ทางคลินิก และเป็นเหตุผลสนับสนุนกลยุทธ์ "ส่งเสริมประสิทธิภาพ" ที่อาศัยตัวพาชีวนำส่งระดับนาโนไขมัน[4, 5] ในเวลาเดียวกัน พฤกษเคมีหลายชนิดมีโปรไฟล์ทางเภสัชจลนศาสตร์ที่ไม่เอื้ออำนวย และตัวพาชีวนำส่งระดับนาโนได้รับการอธิบายว่าเป็นพาหนะที่ช่วยเพิ่มการดูดซึม ความเสถียร และการนำส่ง ซึ่งทำหน้าที่เป็นจุดเริ่มต้นสำหรับการออกแบบระบบรับประทานที่ช่วยรักษาความเสถียรและละลายสารออกฤทธิ์ที่มีความชอบไขมัน[6] วัตถุประสงค์ของการทบทวนวรรณกรรมนี้คือการสังเคราะห์ข้อมูลเชิงวิพากษ์ที่ระบุว่ารูปแบบนาโนไขมัน (นาโนอิมัลชัน, SEDDS/SNEDDS, SLN/NLC, ไลปโซม และคอมเพล็กซ์ฟอสฟาติดิลโคลีน) สามารถเพิ่มการรับสัมผัสในระบบและ/หรือในสมองของสารสกัดจากพืชได้ และชี้ให้เห็นกรณีที่หลักฐานยังคงเป็นทางอ้อม (การเพิ่มขึ้นของพื้นที่ใต้กราฟความเข้มข้นในพลาสมาหรือ AUC) แทนที่จะเป็นทางตรง (การวัดความเข้มข้นในสมองหรือในแบบจำลอง BBB)[7–9] โดยเฉพาะอย่างยิ่ง เทคโนโลยีแคปซูลแข็งบรรจุของเหลว (LFHC) ถูกอภิปรายในฐานะแพลตฟอร์มสำหรับการบริหารจัดการส่วนผสมของน้ำมัน-สารลดแรงตึงผิว-สารลดแรงตึงผิวร่วม (SEDDS) ซึ่งเป็นส่วนผสมที่มีเสถียรภาพและสามารถบริหารยาผ่านแคปซูลเจลาตินชนิดนิ่มหรือชนิดแข็งได้ ควบคู่ไปกับข้อมูลเกี่ยวกับเม็ดแกรนูลที่ทำให้อิมัลชันเป็นนาโนได้เองในแคปซูลแข็ง ซึ่งช่วยเพิ่มการปลดปล่อยและการซึมผ่านของยาที่มีความชอบไขมันในแบบจำลองลำไส้[10, 11] การทบทวนวรรณกรรมนี้รวบรวมตัวอย่างเชิงปริมาณของการดูดซึมที่เพิ่มขึ้น (เช่น นาโนอิมัลชันเคอร์คูมินอยด์: การดูดซึมเคอร์คูมินอยด์รวม 46% เทียบกับ 8.7% ในรูปแบบการกระจายตัว; หรือเคอร์คูมินชนิด NLC แบบรับประทาน: เพิ่มขึ้น 11.93 เท่าใน AUC ของสมอง) และตัวอย่างของการซึมผ่านที่เพิ่มขึ้นในแบบจำลอง BBB (เช่น การเพิ่มขึ้น 1.8 เท่าในการซึมผ่านของเรสเวอราทรอล-SLN ที่ทำงานร่วมกับ ApoE ข้ามชั้นโมเลกุล hCMEC/D3)[12–14] ในส่วนเภสัชวิทยาทางระบบประสาท มีการเน้นย้ำถึง "ความย้อนแย้งของคาเทโคลามีน" (catecholamine paradox): โดยปกติคาเทโคลามีนไม่สามารถข้าม BBB ที่เจริญเต็มที่แล้วได้ (นอกบริเวณรอบโพรงสมอง) ดังนั้น "สภาวะสมดุลของคาเทโคลามีน" ที่บรรลุได้ด้วยพฤกษเคมีชนิดรับประทานจึงเป็นทางอ้อม (การปรับการส่งสัญญาณ เอ็นไซม์ และปัจจัยกระตุ้นประสาท) มากกว่าผ่านการนำส่งโดปามีนหรือนอร์อีพิเนฟรินไปยังสมองโดยตรง[15] ข้อสรุปบ่งชี้ว่าข้อค้นพบที่มีการกำหนดไว้อย่างดีที่สุดคือ: (i) การรับสัมผัสในระบบที่ดีขึ้นหลังการใช้สูตรตำรับไขมัน, (ii) การมีอยู่ของหลักฐานในสัตว์ทดลองเกี่ยวกับการเพิ่มการรับสัมผัสในสมองสำหรับสารประกอบที่เลือกสรร (เคอร์คูมิน, แอลฟา-อะซาโรน, แอนโดรกราโฟไลด์, Ginkgo TTL) และ (iii) ความจำเป็นในการคาดการณ์อย่างระมัดระวังต่อผลิตภัณฑ์โนโอโทรปิก เนื่องจากข้อมูลบางส่วนเกี่ยวข้องกับการบริหารผ่านหลอดเลือดดำหรือแบบจำลองในหลอดทดลอง (in vitro) ไม่ใช่ LFHC ชนิดรับประทานในประชากรมนุษย์[13, 16–18]
คำสำคัญ
บทความปริทัศน์นี้มุ่งเน้นไปที่สิ่งกีดขวางเลือดและสมอง, นาโนอิมัลชัน, SEDDS/SNEDDS, อนุภาคนาโนไขมันแข็ง (SLN/NLC), แคปซูลแข็งบรรจุของเหลว และสารประกอบพฤกษเคมีที่มีการดูดซึมและการเข้าถึงสมองอย่างจำกัด[4, 7, 9, 19]
1. บทนำ
อุปสรรคที่ใหญ่ที่สุดในการรักษาโรคของระบบประสาทส่วนกลางคือการเคลื่อนผ่านของยาข้าม BBB ซึ่งในฐานะสิ่งกีดขวางทางกายภาพทำหน้าที่ควบคุมการไหลเข้าของสารต่างๆ และรักษาสภาวะสมดุลของ CNS[1, 2] ในบริบทของพฤกษเคมี ปัญหาดังกล่าวมีสองด้าน ได้แก่ การมีอยู่ของสารในระบบร่างกายที่จำกัดและการรับสัมผัสในสมองที่จำกัด เนื่องจาก BBB "ในทางปฏิบัติ" จะจำกัดพฤกษเคมีดั้งเดิมส่วนใหญ่เนื่องจากความจำเพาะของรอยต่อประสาน การเผาผลาญที่รวดเร็ว ความสามารถในการละลายต่ำ และการขับออกโดยตัวขนส่ง[4] วรรณกรรมทบทวนเน้นย้ำว่าคุณลักษณะเฉพาะของ BBB จำกัดการเข้าถึงเนื้อเยื่อเป้าหมายของพฤกษเคมีอย่างมีนัยสำคัญ และส่งผลให้การแปลผลทางคลินิกถูกจำกัด ซึ่งเป็นเหตุผลโดยตรงสำหรับแพลตฟอร์มการนำส่งระดับนาโนที่ช่วยให้เกิดการ "ปรับให้เหมาะสม" ของการนำส่งสำหรับสารประกอบที่ไม่สามารถซึมผ่านได้เข้าสู่สมอง[5]
จุดร่วมของพฤกษเคมีหลายชนิดคือโปรไฟล์ทางเภสัชจลนศาสตร์ที่ไม่เอื้ออำนวยซึ่งจำกัดฤทธิ์ทางเภสัชวิทยา และนาโนเทคโนโลยีได้รับการระบุว่าเป็นเครื่องมือในการปรับปรุงการนำส่ง การดูดซึม ความเข้ากันได้ทางชีวภาพ และความเสถียรของพฤกษเคมี[6] ในขณะเดียวกัน บทความปริทัศน์ด้านนาโนเวชศาสตร์ในทางประสาทวิทยาอธิบายว่าตัวพาไขมันเป็นแนวทางที่มีเป้าหมายเพื่อข้าม BBB เพื่อปรับปรุงการรักษาภาวะทางระบบประสาทและลดความเป็นพิษในลักษณะที่เลียนแบบชีวภาพ (biomimetic) รวมถึงสำหรับสารประกอบที่มีแหล่งกำเนิดตามธรรมชาติ เช่น เรสเวอราทรอล หรือเคอร์คูมิน[20]
ในบริบทนี้ แพลตฟอร์มไขมันซึ่งภายหลังการบริหารแบบรับประทาน จะช่วยรักษาสารออกฤทธิ์ให้อยู่ในสถานะที่ละลายได้และก่อตัวเป็นไมโครอิมัลชัน/นาโนอิมัลชันในสภาพแวดล้อมทางเดินอาหารมีความน่าสนใจเป็นพิเศษ เนื่องจาก SEDDS รักษายาให้อยู่ในรูปแบบที่ละลายน้ำได้ อำนวยความสะดวกในการก่อตัวของอิมัลชันที่เสถียร ณ ตำแหน่งเป้าหมาย และเพิ่มการดูดซึม[8] สิ่งสำคัญคือ SEDDS ได้รับการอธิบายว่าเป็นส่วนผสมของน้ำมัน สารลดแรงตึงผิว และสารลดแรงตึงผิวร่วม ร่วมกับสารออกฤทธิ์ที่ละลายอยู่ ซึ่งมีความเสถียรทางกายภาพและสามารถบริหารผ่านแคปซูลเจลาตินชนิดนิ่มหรือชนิดแข็งได้ โดยเป็นพื้นฐานโดยตรงสำหรับแนวคิดของ LFHC ในฐานะรูปแบบขนาดยาสำหรับส่วนผสมไขมันเหลวในทางปฏิบัติการเสริมอาหารและเภสัชกรรม[10]
2. สิ่งกีดขวางเลือดและสมอง (Blood-Brain Barrier)
BBB ถูกอธิบายว่าเป็นสิ่งกีดขวางทางกายภาพที่ควบคุมการเข้าสู่สมองของสารต่างๆ และรักษาสภาวะสมดุลของ CNS ซึ่งทำให้การนำส่งการรักษาไปยัง CNS เป็นไปได้ยากเป็นพิเศษ[1, 2] ในบริบทของพฤกษเคมี บทความปริทัศน์ระบุไว้อย่างชัดเจนว่า BBB จำกัดโมเลกุลพืชดั้งเดิมส่วนใหญ่ผ่านความจำเพาะของรอยต่อประสาน การเผาผลาญที่รวดเร็ว ความสามารถในการละลายต่ำ และการขับออกโดยตัวขนส่ง ซึ่งเป็นการอธิบายเชิงสังเคราะห์เกี่ยวกับอุปสรรคหลักในระดับเยื่อบุผนังหลอดเลือดสมองและสภาพแวดล้อมรอบหลอดเลือด[4]
หลักฐานการทดลองบ่งชี้ว่าความสมบูรณ์ของสิ่งกีดขวางมีความเป็นพลวัตและอาจอ่อนแอลงหรือแข็งแกร่งขึ้นขึ้นอยู่กับภาวะการอักเสบและปัจจัยภายใน เนื่องจากความบกพร่องของคอร์ทิสแตทิน (cortistatin) ทำให้เกิดความโน้มเอียงต่อการอ่อนแอของเยื่อบุผนังหลอดเลือดร่วมกับการซึมผ่านที่เพิ่มขึ้นและการสลายตัวของรอยต่อประสาน ในขณะที่การบริหารคอร์ทิสแตทินสามารถย้อนกลับภาวะการซึมผ่านที่มากเกินไปและลดการรั่วไหลของ BBB ในร่างกาย (in vivo) ในแบบจำลอง LPS[21] จากมุมมองเชิงกลไก สิ่งสำคัญคือในแบบจำลองความเสียหายของ BBB ในมนุษย์ (การเพาะเลี้ยงร่วมในหลอดทดลอง) สิ่งเร้าที่เป็นอันตรายจะเพิ่ม "พูลเหล็กที่เปลี่ยนแปลงได้" (LIP) และรบกวนวิถีความเครียด (HIF2α) และสารคีเลตเหล็ก (Desferal, DFO) ช่วยชีวิตรอดของเยื่อบุผนังหลอดเลือด ซึ่งตีความได้ว่าเป็นสัญญาณว่าวิถีความเครียดเชิงเมตาบอลิกมีความเชื่อมโยงกับความสมบูรณ์ของสิ่งกีดขวาง และอาจให้มิติเพิ่มเติมในการออกแบบการแทรกแซงที่สนับสนุนการรับสัมผัสในสมองที่มีเสถียรภาพ[22]
ความย้อนแย้งของคาเทโคลามีน
ข้อจำกัดสำคัญสำหรับความเป็นไปได้ของ "สภาวะสมดุลของคาเทโคลามีน" คือความจริงที่ว่าโดยทั่วไปแล้วคาเทโคลามีนไม่สามารถเจาะผ่าน BBB ที่เจริญเต็มที่แล้วและเข้าสู่สมองได้ ยกเว้นในบริเวณรอบโพรงสมองที่ซึ่ง BBB ขาดหายไปหรือบกพร่อง[15] ในแบบจำลองหนู ยังแสดงให้เห็นด้วยว่า BBB ในบริเวณต่างๆ ของสมองก่อตัวขึ้นตามลำดับหลังคลอด โดยมีการก่อตัวขององค์ประกอบทางกายภาพและจำกัดไอออนในช่วงแรกและการพัฒนาองค์ประกอบเอนไซม์ในเวลาต่อมา ซึ่งเน้นย้ำว่าการซึมผ่านต่อโมเลกุลคล้ายคาเทโคลามีนไม่ได้เป็นเพียงฟังก์ชันของคุณสมบัติของโมเลกุลเท่านั้น แต่ยังขึ้นอยู่กับสถานะ/ระยะของสิ่งกีดขวางด้วย[15]
ในทางกลับกัน ตัวโดปามีนเองสามารถปรับคุณสมบัติของสิ่งกีดขวางได้ เนื่องจากภายใต้สภาวะความเครียดออกซิเดชัน (H2O2) โดปามีนและสารกระตุ้น A68930 ช่วยลดการซึมผ่านที่มากเกินไปของชั้นโมเลกุล ปกป้องความสมบูรณ์ของรอยต่อประสานและการประกอบของแอคตินไซโตสเกเลตอน และกลไกการป้องกันนี้เชื่อมโยงกับการยับยั้งอินฟลอมมาโซม NLRP3 ไม่ใช่การยับยั้ง ROS โดยตรง[23] ดังนั้น ในบริบทของโนโอโทรปิก จึงมีความสมเหตุสมผลที่จะแยกแยะระหว่าง: (i) การจ่ายคาเทโคลามีนโดยตรงไปยัง CNS (มักจะไม่มีประสิทธิภาพผ่าน BBB) และ (ii) การปรับสภาพแวดล้อมและเยื่อบุผนังหลอดเลือดของ CNS ทางอ้อม ซึ่งสามารถมีอิทธิพลต่อ "สภาวะสมดุล" ทางการอักเสบของระบบประสาทและปัจจัยกระตุ้นประสาทภายในสมอง[15, 23]
การปรับการซึมผ่านด้วยเภสัชวิทยา
กลยุทธ์สำหรับการเปิด BBB ก็มีอยู่เช่นกัน เช่น NEO100 ซึ่งในการศึกษาสามารถเปิด BBB ได้อย่างสามารถผันกลับได้และไม่เป็นพิษทั้งในหลอดทดลองและในร่างกาย และเพิ่มการเข้าสู่สมองของการรักษาหลายชนิด โดยสังเกตกลไกการออกฤทธิ์ต่อวิถีการขนส่งต่างๆ ของ BBB และการเคลื่อนย้ายของโปรตีนรอยต่อประสานจากเยื่อหุ้มเซลล์ไปยังไซโตพลาสซึมในเซลล์เยื่อบุผนังหลอดเลือดสมอง[24] อย่างไรก็ตาม จากมุมมองของสูตรตำรับสารสกัดจากพืช กลยุทธ์ดังกล่าวมีความแตกต่างเชิงคุณภาพจากแนวทางที่อิงการละลายและการเพิ่มการรับสัมผัสในระบบ และการนำไปใช้ในด้านการเสริมอาหารจะต้องมีการประเมินความปลอดภัยอย่างเข้มงวดและความสมดุลระหว่างความเสี่ยงและประโยชน์ที่เกิดขึ้นจากการเพิ่มการซึมผ่านของ BBB ชั่วคราว[24]
3. ความท้าทายทางเภสัชจลนศาสตร์ของพฤกษเคมีที่มีความชอบไขมัน
พฤกษเคมีมักแสดงการแปลผลทางคลินิกที่จำกัดในทางประสาทวิทยา เนื่องจาก BBB จำกัดการเข้าถึงเนื้อเยื่อเป้าหมาย และวรรณกรรมเน้นย้ำว่าขั้วไฟฟ้าและ "ขนาดที่ใหญ่" ของพฤกษเคมีจำนวนมากเป็นอุปสรรคต่อการเคลื่อนผ่านสิ่งกีดขวางเลือดและสมองที่มีความจำเพาะ[5, 25] นอกจากนี้ ข้อจำกัดไม่ได้สิ้นสุดที่ BBB: บทความปริทัศน์ระบุว่าพฤกษเคมีมีโปรไฟล์ทางเภสัชจลนศาสตร์ที่ไม่ดีซึ่งจำกัดฤทธิ์ทางเภสัชวิทยา และการปรับปรุงการดูดซึมและความเสถียรจึงมักเป็นเงื่อนไขที่จำเป็นสำหรับการบรรลุผลลัพธ์ทางชีวภาพที่สามารถวัดผลได้[6]
เคอร์คูมินเป็นตัวอย่างของสารประกอบที่มีคุณสมบัติที่พึงประสงค์ (รวมถึงฤทธิ์ต้านอนุมูลอิสระและต้านการอักเสบ) แต่ในขณะเดียวกันก็มีการดูดซึมผ่านทางปากต่ำเนื่องจากความไม่เสถียรที่ pH ทางสรีรวิทยา ความสามารถในการละลายน้ำต่ำ และการเผาผลาญที่รวดเร็ว ซึ่งเป็นแรงจูงใจในการพัฒนาสูตรตำรับที่ช่วยปรับปรุงการรับสัมผัสสาร[26] ในทำนองเดียวกัน เรสเวอราทรอลมีข้อจำกัดด้านสูตรตำรับเนื่องจากแสดงความสามารถในการละลายน้ำได้ไม่ดีและความไม่เสถียรทางเคมี (การเสื่อมสลายด้วยไอโซเมอไรเซชันเพื่อตอบสนองต่ออุณหภูมิ, pH, รังสี UV หรือเอนไซม์) ส่งผลให้การดูดซึมต่ำและมีประโยชน์ทางชีวภาพที่จำกัด[27]
เป็นที่น่าสังเกตว่าแม้ว่าสูตรตำรับจะช่วยเพิ่มการรับสัมผัสในพลาสมา แต่การตีความการดูดซึมอาจมีความซับซ้อนจากปัญหาด้านการวิเคราะห์ ดังที่บทความปริทัศน์เกี่ยวกับเคอร์คูมินระบุว่า "ระดับของเคอร์คูมินอิสระที่มีฤทธิ์ทางชีวภาพในพลาสมายังไม่ได้รับการกำหนดแน่ชัด" แม้ว่าจะมีสูตรตำรับนาโน/ไขมันจำนวนมาก ซึ่งจำกัดความสามารถในการเปรียบเทียบของการศึกษาและการแปลผลไปสู่การรับสัมผัสในรูปแบบออกฤทธิ์ "จริง"[28]
4. ระบบนำส่งด้วยไขมัน
ตัวพาชีวนำส่งระดับนาโนไขมันกำลังได้รับการพัฒนาเพื่อปรับปรุงการนำส่งยาข้าม BBB และเพิ่มการดูดซึมและความจำเพาะในการมุ่งเป้า และบทความปริทัศน์เน้นย้ำถึงการใช้ตัวพาไขมันที่บรรจุสารประกอบที่มีแหล่งกำเนิดตามธรรมชาติเพื่อเพิ่มการนำส่งเข้าสู่สมองและศักยภาพในการรักษาในโรคทางระบบประสาท[3, 20] ในเวลาเดียวกัน วรรณกรรมระบุว่าการห่อหุ้มพฤกษเคมีในตัวพาชีวนำส่งระดับนาโนไขมันช่วยปรับปรุงความเสถียรทางสรีรวิทยา ส่งเสริมการผ่าน BBB และเพิ่มการสะสมในเนื้อเยื่อสมองเมื่อเทียบกับในรูปแบบอิสระ ซึ่งเป็นพื้นฐานทั่วไปสำหรับ "การห่อหุ้มสารพฤกษเคมีที่มีความชอบไขมัน"[25, 29]
ประเภทของระบบไขมัน
SEDDS ถูกนิยามว่าเป็นส่วนผสมของน้ำมัน สารลดแรงตึงผิว และสารลดแรงตึงผิวร่วม ซึ่งเมื่อเจือจางด้วยน้ำจะก่อตัวเป็นไมโครหรือนาโนเอมัลชันที่มีความสามารถในการนำพายา lipophilic ปริมาณมาก โดยมีวัตถุประสงค์เพื่อจำกัดการตกตะกอนบริเวณที่ดูดซึม เพิ่มการซึมผ่านผ่านเยื่อหุ้มการดูดซึม และปรับปรุงเสถียรภาพของโมเลกุลที่ไม่เสถียรต่อฤทธิ์ของเอนไซม์ [30] SNEDDS ถูกอธิบายว่าเป็นระบบที่ประกอบด้วยลิพิด สารลดแรงตึงผิว และตัวทำละลายร่วม ซึ่งก่อตัวเป็นนาโนเอมัลชันขึ้นเองเมื่อผสมกับน้ำ สามารถออกแบบให้อยู่ในรูปของเหลวหรือของแข็ง และช่วยปรับปรุงการดูดซึมผ่านกลไกต่างๆ เช่น การเพิ่มพื้นที่ผิวสัมผัส การป้องกันการเสื่อมสลาย และการอำนวยความสะดวกในการขนส่งผ่านระบบน้ำเหลือง [31] บทความปริทัศน์เน้นย้ำว่าคุณสมบัติที่เป็นประโยชน์ของ SNEDDS ได้แก่ การละลาย อัตราการละลาย และการซึมผ่านที่ดีขึ้น เมตาบอลิซึมที่ผนังลำไส้ลดลง การขับออกผ่าน P-gp ที่ลดลง และการหลีกเลี่ยงกระบวนการเมตาบอลิซึมรอบแรกผ่านการกระตุ้นการขนส่งทางระบบน้ำเหลือง [32]
อนุภาคนาโนของลิพิด (รวมถึง SLN และ NLC) ถูกอธิบายว่าเป็นหนึ่งในแนวทางที่มีประสิทธิภาพในการ "หลีกเลี่ยง" BBB และปรับปรุงการดูดซึมชีวภาพในสมอง โดย SLN และ NLC ได้รับการศึกษาอย่างเข้มข้นเป็นพิเศษในบริบทของการนำส่งสู่สมอง [9] ในกรณีของเรสเวอราทรอล (resveratrol) ระบุว่า "บทบาทของเทคโนโลยีนาโน" ในประสาทวิทยาเกิดขึ้นจากความจำเป็นในการปกปิดคุณสมบัติทางเคมีกายภาพของยาเพื่อยืดครึ่งชีวิตและช่วยให้สามารถข้าม BBB ได้ และเรสเวอราทรอลมักถูกห่อหุ้มในไลโปโซมและอนุภาคนาโนของลิพิด เป็นต้น [27]
สำหรับนาโนเอมัลชัน มีข้อถกเถียงว่าหยดขนาดระดับนาโนช่วยปรับปรุงการซึมผ่านของลำไส้และ BBB ซึ่งนำไปสู่การซึมผ่านของยาที่เพิ่มขึ้นในระบบไหลเวียนโลหิตและสมอง และช่วงขนาดหยดที่เป็นแบบฉบับสำหรับนาโนเอมัลชันคือ 50–500 นาโนเมตร ในบทความปริทัศน์เกี่ยวกับระบบการนำส่งแบบคอลลอยด์สำหรับสารออกฤทธิ์ทางชีวภาพชนิดลิโปฟิลิก [7, 33]
ตารางด้านล่างสังเคราะห์ประเภทที่เลือกสรรของระบบการนำส่งยาที่มีลิพิดเป็นองค์ประกอบ ในแง่ของคำนิยามองค์ประกอบ ขนาดอนุภาค/หยดที่เป็นแบบฉบับในข้อมูลที่มีอยู่ และตัวอย่างการประยุกต์ใช้ที่เกี่ยวข้องกับการปรับปรุงการได้รับยาในระบบร่างกายหรือสมอง
| ประเภทของ LBDDS | องค์ประกอบและพฤติกรรมเมื่อเจือจาง | ขนาดตัวอย่าง | เป้าหมายการประยุกต์ใช้ตัวอย่าง |
|---|---|---|---|
| นาโนเอมัลชัน | หยดขนาดระดับนาโนมีไว้เพื่อปรับปรุงการซึมผ่านของลำไส้และ BBB และเพิ่มการได้รับยาในระบบไหลเวียนโลหิตและสมอง [7] | 50–500 นาโนเมตร ในบริบทของระบบนาโนเอมัลชันแบบคอลลอยด์สำหรับสารลิโปฟิลิก (ช่วงทั่วไป) [33] | การดูดซึมชีวภาพและเสถียรภาพที่ดีขึ้นของสารออกฤทธิ์ทางชีวภาพชนิดลิโปฟิลิก (เช่น D3) และการได้รับยาในระบบร่างกายที่ดีขึ้น [33] |
| SEDDS | ส่วนผสมไอโซทรอปิกของน้ำมัน สารลดแรงตึงผิว และสารลดแรงตึงผิวร่วม ซึ่งก่อตัวเป็นไมโคร/นาโนเอมัลชันเมื่อเจือจางด้วยน้ำ เป้าหมายได้แก่ การจำกัดการตกตะกอน การปรับปรุงการซึมผ่าน และเสถียรภาพต่อเอนไซม์ [30] | ไม่ได้ระบุตัวเลขไว้ในคำนิยามที่อ้างถึง ผลลัพธ์สุดท้ายคือไมโคร/นาโนเอมัลชันเมื่อเจือจาง [30] | การรักษาทยาให้อยู่ในสถานะที่ละลายได้ในของเหลวในทางเดินอาหาร และการสร้างเอมัลชันที่เสถียรซึ่งเพิ่มการดูดซึม ตลอดจนการประยุกต์ใช้ในความผิดปกติทางระบบประสาท (ข้อโต้แย้งสำหรับความสามารถในการข้าม BBB) [8] |
| SNEDDS | องค์ประกอบ: ลิพิด, สารลดแรงตึงผิว, ตัวทำละลายร่วม; การก่อตัวของนาโนเอมัลชันเองตามธรรมชาติในน้ำ; รูปแบบของเหลวหรือของแข็ง; กลไกประกอบด้วย การอำนวยความสะดวกในการขนส่งผ่านระบบน้ำเหลืองและการป้องกันการเสื่อมสลาย เป็นต้น [31] | ไม่มีตัวเลขในคำนิยาม ข้อมูล SNEG (แกรนูล SNEDDS) บ่งชี้หยดขนาดนาโนประมาณ 85 นาโนเมตร เป็นตัวอย่างของสูตรตำรับเชิงปฏิบัติการ [11] | การดูดซึมชีวภาพทางปากที่ดีขึ้นผ่านกลไกหลายปัจจัย (เช่น การลดการขับออกผ่าน P-gp และการหลีกเลี่ยงเมตาบอลิซึมรอบแรกผ่านการดูดซึมทางระบบน้ำเหลือง) [34] |
| SLN/NLC | อธิบายว่าเป็นแนวทางที่มีประสิทธิภาพในการปรับปรุงการดูดซึมชีวภาพในสมองโดยการทำให้ผ่าน BBB ได้ SLN และ NLC ได้รับการศึกษาอย่างเข้มข้นในการนำส่งสู่สมอง [9] | ตัวอย่างของเคอร์คูมิน NLC: ขนาดอนุภาค 165.9 นาโนเมตร ในสูตรตำรับที่ปรับให้เหมาะสมที่สุด [35] | การได้รับยาในระบบร่างกายและ/หรือสมองที่เพิ่มขึ้น และโปรไฟล์ PK ที่ดีขึ้น; เช่น สำหรับเคอร์คูมิน ความสามารถในการข้าม BBB ที่ดีขึ้นและ AUC ในสมองที่เพิ่มขึ้นเทียบกับสารแขวนลอย [13] |
| คอมเพล็กซ์ฟอสฟาติดิลและไฟโตโซม | คอมเพล็กซ์ฟอสฟาติดิล–โพลีฟีนอลมีไว้เพื่ออำนวยความสะดวกในการเปลี่ยนผ่านจากสภาพแวดล้อมที่ชอบน้ำไปยังสภาพแวดล้อมที่เป็นลิพิดของเยื่อหุ้มเซลล์ และเพิ่มความเข้มข้นในเลือด มีการรายงานการเพิ่มขึ้นของระดับโพลีฟีนอลในเลือด 2–6 เท่าในการเปรียบเทียบการดูดซึมชีวภาพ [36, 37] | ไม่มีขนาดอนุภาคในคำอธิบายที่อ้างถึง นี่คือคอมเพล็กซ์โมเลกุล ไม่ใช่เอมัลชัน [36] | การเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในการดูดซึม (เช่น 29 เท่าสำหรับ Meriva เมื่อเทียบกับส่วนผสมที่ไม่ได้ทำเป็นสูตรตำรับ) พร้อมกับการสังเกตการณ์พร้อมกันว่าตรวจพบเมตาบอไลต์เฟส II เป็นหลัก และความเข้มข้นอาจยังคงต่ำกว่าระดับที่จำเป็นสำหรับเป้าหมายต้านการอักเสบในหลอดทดลองหลายแห่ง [38] |
กลไกสำหรับการเพิ่มการได้รับยาในระบบร่างกาย
การได้รับยาในระบบร่างกายที่เพิ่มขึ้นคือ "คอขวด" สำคัญก่อนที่จะผ่านเข้าสู่สมองในท้ายที่สุด และบทความปริทัศน์เกี่ยวกับการห่อหุ้มระดับนาโนของสารออกฤทธิ์ทางระบบประสาทระบุว่า การดูดซึมในทางเดินอาหารสามารถยับยั้งการดูดซึมของสารอิสระและสารที่ถูกห่อหุ้มด้วยนาโนเข้าสู่กระแสเลือด ซึ่งส่งผลให้จำกัดความเข้มข้นในสมอง [2] ในแง่นี้ กลไกการดูดซึมทางระบบน้ำเหลืองจึงมีความสำคัญอย่างยิ่งสำหรับสารลิโปฟิลิก เนื่องจากการขนส่งทางระบบน้ำเหลืองถูกอธิบายว่าเป็นเส้นทางดูดซึมคู่ขนานสำหรับลิพิดและยาลิโปฟิลิกจำนวนมากขึ้นเรื่อยๆ โดยเมื่อดูดซึมแล้ว โมเลกุลสามารถเชื่อมโยงกับไลโปโปรตีนของเอนเทอโรไซต์และถูกหลั่งเข้าสู่ระบบไหลเวียนน้ำเหลืองแทนที่จะเป็นระบบไหลเวียนพอร์ทัล จึงช่วยหลีกเลี่ยงตับที่มีการทำงานของเมตาบอลิซึมสูงและลดกระบวนการเมตาบอลิซึมรอบแรก [39] สำหรับสารที่มีความเป็นลิพิดสูงมาก เช่น CBD ระบุว่าการเปลี่ยนเส้นทางไปยังระบบไหลเวียนน้ำเหลืองโดยการจับกับไคมิครอน (ใน presencia ของไตรกลีเซอไรด์สายโซ่ยาวหรือกรดไขมัน) สามารถลดเมตาบอลิซึมรอบแรก เพิ่มการดูดซึมชีวภาพ และลดความแปรปรวนในการได้รับยา [40]
ในเชิงกลไก ในนาโนเอมัลชัน การย่อยลิพิดและการสร้างไมเซลล์ผสมก็มีบทบาทเช่นกัน เนื่องจากในลำไส้เล็ก ไตรกลีเซอไรด์จะถูกไฮโดรไลซ์เป็นกรดไขมันอิสระและโมโนอะซิลกลีเซอรอล ซึ่งร่วมกับเกลือน้ำดีและฟอสโฟลิพิด จะร่วมกันสร้างไมเซลล์ผสมที่ช่วยให้สารลิโปฟิลิกสามารถเคลื่อนย้ายเข้าไปในแกนกลางที่ไม่ชอบน้ำของไมเซลล์และเจาะผ่านชั้นเมือก ซึ่งการดูดซึมเกิดขึ้นผ่านเอนโดไซโตซิสหรือการแพร่แบบ passive [41] ในทำนองเดียวกัน มีการเน้นย้ำว่าน้ำมันที่ไม่สามารถย่อยได้ (เช่น น้ำมันหอมระเหย/น้ำมันหอม, น้ำมันแร่) จะไม่ถูกย่อยสลายโดยไลเปส ซึ่งยับยั้งการสร้างไมเซลล์ผสมและ "กักเก็บ" สารลิโปฟิลิกไว้ในหยดน้ำมัน ทำให้การเข้าถึงทางชีวภาพลดลง [41] นอกจากนี้ ยังระบุด้วยว่าไตรกลีเซอไรด์สายโซ่ยาวในน้ำมันที่ย่อยได้มีแนวโน้มที่จะสร้างไมเซลล์ผสมได้มากกว่า MCT ซึ่งมีความเกี่ยวข้องเมื่อเลือกเฟสของน้ำมันในการออกแบบสูตรตำรับลิพิดเพื่อให้มีการดูดซึมสูงสุด [41]
5. แคปซูลแข็งบรรจุของเหลว
SEDDS ถูกอธิบายว่าเป็นส่วนผสมของน้ำมัน สารลดแรงตึงผิว และสารลดแรงตึงผิวร่วมที่ผลิตได้ง่ายและมีความเสถียรทางกายภาพ ซึ่งบริหารยาโดยการรับประทานในแคปซูลเจลาตินนิ่มหรือแข็ง โดยให้เหตุผลโดยตรงสำหรับการพิจารณารูปแบบ LFHC เป็นตัวพาของส่วนผสมลิพิดที่เป็นของเหลวในขนาดยาต่อหน่วย [10] บทความปริทัศน์ยังระบุอีกว่าสูตรตำรับลิพิดในแคปซูลช่วยปรับปรุงการละลายและอัตราการละลายของยาที่ละลายได้ยากได้อย่างมีนัยสำคัญเมื่อเทียบกับสูตรตำรับที่ไม่มีลิพิด และความสำเร็จในการดูดซึมขึ้นอยู่กับขนาดอนุภาค การเกิดเอมัลชัน อัตราการกระจายตัว และการตกตะกอนของยาหลังจากการกระจายตัว ซึ่งแปลผลโดยตรงต่อการออกแบบไส้แคปซูลของเหลวและพฤติกรรมของพวกมันเมื่อปลดปล่อยในทางเดินอาหาร [42]
การศึกษาเกี่ยวกับแกรนูลที่สามารถเกิดนาโนเอมัลชันได้เอง (SNEGs) ที่บรรจุในแคปซูลเจลาตินแข็งแสดงให้เห็นว่ารูปแบบดังกล่าว (SNEGs ที่ถูกห่อหุ้ม) ให้การปลดปล่อยโมเลกุลลิโปฟิลิก (ซิโลสตาซอล - cilostazol) มากกว่ายาเม็ดทั่วไปและยาบริสุทธิ์ 2 ถึง 3 เท่า ซึ่งแสดงให้เห็นถึงศักยภาพของระบบการ "ห่อหุ้ม" ระบบที่สามารถเกิดนาโนเอมัลชันได้เองเพื่อปรับปรุงการปลดปล่อย [11] วัสดุเดียวกันนี้ตั้งข้อสังเกตว่าปริมาณยาที่ซึมผ่านจาก SNEGs นั้นเป็นสองเท่าของสารแขวนลอยในยาเม็ดในแบบจำลองลำไส้หนู ex vivo (ถุงลำไส้ที่ไม่กลับด้าน) ซึ่งสนับสนุนข้อสมมติฐานที่ว่าระบบ LFHC/ที่ถูกห่อหุ้มสามารถปรับปรุงขั้นตอนการดูดซึมได้ก่อนที่จะพิจารณาเป้าหมายการซึมผ่าน BBB [11]
6. หลักฐานสำหรับสารสกัดจากพืชที่เลือกสรร
เคอร์คูมิน (Curcumin)
ในการศึกษาในหนู นาโนเอมัลชันของเคอร์คูมินอยด์ที่เตรียมด้วยเลซิทิน, Tween 80 และน้ำ สามารถบรรลุขนาดอนุภาคที่ 12.1 นาโนเมตร และประสิทธิภาพการห่อหุ้มที่ 98.8% พารามิเตอร์ทางเภสัชจลนศาสตร์ (Tmax, Cmax และ AUC) หลังจากบริหารยาทางปากนั้นสูงกว่าสำหรับนาโนเอมัลชันมากกว่าการกระจายตัวในขนาดยาเดียวกัน ซึ่งเป็นการยืนยันเชิงปริมาณของการปรับปรุงการได้รับยาในระบบร่างกายโดยนาโนเอมัลชัน [12] ในการศึกษาเดียวกัน การดูดซึมชีวภาพทางปากสำหรับ BDMC, DMC, เคอร์คูมิน และเคอร์คูมินอยด์รวมในนาโนเอมัลชันเทียบกับการกระจายตัวเท่ากับ 34.39% เทียบกับ 4.65%, 39.93% เทียบกับ 5.49%, 47.82% เทียบกับ 9.38% และ 46% เทียบกับ 8.7% ตามลำดับ ซึ่งบ่งชี้ถึงการเพิ่มขึ้นหลายเท่าของการดูดซึมชีวภาพทางปากด้วยการใช้นนาโนเอมัลชัน [12]
ในแบบจำลองหนู นาโนเอมัลชันเคอร์คูมิน "เชิงปฏิบัติ" ทางปาก (สูงถึง 20%) ส่งผลให้ AUC(0–24h) เพิ่มขึ้น 10 เท่า และ Cmax เพิ่มขึ้น >40 เท่า เมื่อเทียบกับสารแขวนลอยเคอร์คูมินในเมทิลเซลลูโลส 1% ซึ่งแสดงให้เห็นถึงขนาดของการปรับปรุงที่เป็นไปได้ในการได้รับยาในพลาสมาโดยการกำหนดสูตรนาโนเอมัลชัน [43] ในแบบจำลองหนูที่มีน้ำมัน (SNO/LSO) การทำนาโนเอมัลชันช่วยเพิ่มการขนส่งในถุงลำไส้ 79% (SNO) และ 437% (LSO) เทียบกับการบริหารยาที่ไม่ได้ทำเป็นเอมัลชัน นอกจากนี้ ยังมีรายงานว่าสังเกตเห็นเคอร์คูมิน "ปริมาณเล็กน้อย" ในสมองและหัวใจหลังจากให้นานาโนเคอร์คูมิน ซึ่งให้สัญญาณที่จำกัดแต่โดยตรงของการได้รับยาในเนื้อเยื่อใน CNS หลังจากกลยุทธ์ทางลิพิด [44]
หลักฐานเชิงปริมาณเพิ่มเติมสำหรับการได้รับยาในสมองที่เพิ่มขึ้นมาจากงานวิจัยเกี่ยวกับ NLCs เนื่องจากหลังจากการบริหารยาผ่านทางกระเพาะอาหาร ตัวพาลิพิดที่มีโครงสร้างนาโนของเคอร์คูมินให้ Cmax ในพลาสมาที่สูงขึ้น (564.94 ± 14.98 นาโนกรัม/มล. เทียบกับ 279.43 ± 7.21 นาโนกรัม/มล.), Tmax ที่สั้นลง (0.5 ± 0.01 ชั่วโมง เทียบกับ 1.0 ± 0.12 ชั่วโมง) และ AUC0–∞ ที่สูงขึ้น (820.36 ± 25.11 มก.×ชม./ลิตร เทียบกับ 344.11 ± 10.01 มก.×ชม./ลิตร) เมื่อเทียบกับสารแขวนลอย ซึ่งบ่งชี้ถึงการได้รับยาในระบบร่างกายที่ดีขึ้น [13] วัสดุเดียวกันนี้ระบุโดยตรงว่าสูตรตำรับ NLC ช่วยปรับปรุงความสามารถของเคอร์คูมินในการข้าม BBB โดยมี AUC ในสมองเพิ่มขึ้น 11.93 เท่าเมื่อเทียบกับสารแขวนลอย ซึ่งเป็นหนึ่งในข้อโต้แย้งที่ตรงที่สุดสำหรับตัวพานาโนลิพิดสำหรับการได้รับยาใน CNS ผ่านทางปาก (แบบจำลองสัตว์) [13]
ข้อมูลเพิ่มเติมระบุว่าการดัดแปลงพื้นผิวของ SLN (quaternized chitosan, TMC-SLCN) ให้การปลดปล่อยแบบควบคุมในของเหลวจำลองในลำไส้ และการดูดซึมชีวภาพทางปากและการกระจายตัวในสมองที่ "สูงขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ" ของเคอร์คูมินเมื่อเทียบกับเคอร์คูมินอิสระ, ไคโตซาน และ SLNs ที่ไม่ได้เคลือบ ซึ่งเชื่อมโยงกลไกความคงตัว การปลดปล่อย และการกระจายตัวใน CNS เข้าด้วยกันในผลลัพธ์พรีคลินิกเดียว [45] ในแบบจำลองปลาซิบราฟิช ไมโครเอมัลชันเคอร์คูมินในน้ำมันขมิ้น ที่ออกแบบ "เพื่อการกำหนดเป้าหมายสู่สมอง" ส่งผลให้ PK ในพลาสมาดีขึ้น 2 เท่า และ PK ในสมองดีขึ้น 1.87 เท่า พร้อมกับการปรับปรุงความจำเชิงพื้นที่และลดความเครียดออกซิเดชัน ซึ่งบ่งชี้ว่าการได้รับยาในสมองที่ดีขึ้นผ่านระบบลิพิดอาจเกี่ยวข้องกับผลลัพธ์ทางหน้าที่ที่วัดได้ในแบบจำลองความเสื่อมของระบบประสาท [46]
ในข้อมูลทางคลินิก (ในมนุษย์) สูตรตำรับเคอร์คูมินที่เป็นไขมันสามารถให้การดูดซึมที่รวดเร็วและวัดผลได้ โดยการศึกษา CRM-LF รายงานค่า Tlag ประมาณ 0.18 ชม. (12 นาที) ค่า Tmax เท่ากับ 0.60 ± 0.05 ชม. ค่า Cmax เท่ากับ 183.35 ± 37.54 นาโนกรัม/มล. และค่า AUC0–∞ เท่ากับ 321.12 ± 25.55 นาโนกรัม·ชม./มล. ที่ขนาดยา 750 มก. ซึ่งบ่งชี้ถึงช่วงการดูดซึมที่รวดเร็วและการได้รับยาเข้าสู่ระบบร่างกายอย่างมีนัยสำคัญ (โดยไม่มีการวัดค่าในระบบประสาทส่วนกลาง)[47] การศึกษา AQUATURM® แสดงให้เห็นถึงการเพิ่มขึ้นของค่า AUC0–12h มากกว่า 7 เท่า และรักษาระดับเคอร์คูมินที่ตรวจ 12 ชม. เต็ม (ในขณะที่ผลิตภัณฑ์เปรียบเทียบลดลงต่ำกว่าขีดจำกัดของการวัดปริมาณหลังจากผ่านไป 4 ชม. ในผู้เข้าร่วมส่วนใหญ่) ซึ่งถือเป็นหลักฐานทางคลินิกสำหรับความเป็นไปได้ของการได้รับยาเข้าสู่ระบบร่างกายเป็นระยะเวลานานจากสูตรตำรับนี้ (แม้ว่านี่จะเป็นสูตรตำรับ "ละลายน้ำได้" ไม่ใช่ นาโนอิมัลชันไขมันแบบดั้งเดิมก็ตาม)[48]
สูตรตำรับฟอสโฟลิปิด (ไฟโตโซม) เป็นตัวแทนของกระบวนทัศน์ที่แตกต่างออกไป เนื่องจาก การศึกษาแบบไขว้กลุ่มในมนุษย์แสดงให้เห็นว่า Meriva (สูตรตำรับเลซิทินของส่วนผสมเคอร์คูมินอยด์) ส่งผลให้การดูดซึมเคอร์คูมินอยด์รวมสูงกว่าส่วนผสมที่ไม่ได้ทำเป็นสูตรตำรับประมาณ 29 เท่า อย่างไรก็ตาม สามารถตรวจพบได้เฉพาะสารเมตาบอไลต์ระยะที่ II เท่านั้น และความเข้มข้นในพลาสมายังคงต่ำกว่าระดับที่จำเป็นในการยับยั้งเป้าหมายต้านการอักเสบส่วนใหญ่ของเคอร์คูมินอย่างมีนัยสำคัญ ซึ่งจำกัดการตีความที่เกินจริงของ "การเพิ่มขึ้นของการชีวปริมาณออกฤทธิ์หลายเท่า" ว่าเป็นการปรับปรุงฤทธิ์ต่อระบบประสาทส่วนกลางโดยอัตโนมัติ[38]
เรสเวอราทรอล
เรสเวอราทรอลจำเป็นต้องมีกลยุทธ์ด้านสูตรตำรับเนื่องจากความสามารถในการละลายที่ต่ำและความไม่เสถียรทางเคมีจำกัดชีวปริมาณออกฤทธิ์และประโยชน์ทางชีวภาพของมัน บทความปริทัศน์ระบุถึงแนวโน้มการห่อหุ้มและการมุ่งเป้าไปที่สมองของเรสเวอราทรอล และให้เหตุผลสนับสนุนบทบาทของนาโนเทคโนโลยีในการช่วยให้สามารถข้ามผ่านสิ่งกีดขวางเลือดและสมอง (BBB) โดยการพรางคุณสมบัติทางเคมีกายภาพและยืดอายุครึ่งชีวิต[27] ในแบบจำลอง BBB นอกร่างกาย การปรับแต่งฟังก์ชันของ SLNs ด้วยอะโพลิปิโตรโปรตีน E เพิ่มการซึมผ่านผ่านชั้นเซลล์โมโนเลเยอร์ของ hCMEC/D3 โดยมีความสามารถในการซึมผ่านสูงกว่า SLN-ApoE ที่ไม่ได้ปรับแต่ง 1.8 เท่า ซึ่งให้หลักฐานโดยตรงของการขนส่งที่ดีขึ้นทั่วทั้งแบบจำลอง BBB ผ่านการเชื่อมต่อลิแกนด์ ("ligandation") ของตัวพาหะนาโนไขมัน[14]
ในการศึกษาในสิ่งมีชีวิต SLNs ที่มีเรสเวอราทรอลในแบบจำลองหนูที่มีลักษณะโรคอัลไซเมอร์สนับสนุนสมมติฐานของ "การมุ่งเป้าไปยังระบบประสาท" ที่ดีขึ้น เนื่องจาก SLN/เรสเวอราทรอลเพิ่มการแสดงออกของ HSP70 สี่เท่า และลด IL-1β ลง และการทดสอบพฤติกรรมแสดงให้เห็นความจำในการหลีกหนีแบบ pasive ที่ดีขึ้นในแบบจำลอง ซึ่งบ่งชี้ว่าตัวพาหะไขมันอาจเสริมฤทธิ์การทำงานของเรสเวอราทรอลในระบบประสาทส่วนกลาง (แม้ว่าข้อความที่อ้างอิงเองจะไม่ได้รายงานความเข้มข้นในสมองโดยตรงก็ตาม)[49] ในอีกแบบจำลองหนึ่ง (Aβ1–42 i.c.v.) นาโนแคปซูลแกนไขมันช่วยให้เรสเวอราทรอลสามารถ "กู้คืน" ผลกระทบที่เป็นอันตรายของ Aβ1–42 ได้ และผู้เขียนเชื่อมโยงสิ่งนี้กับ "การเพิ่มขึ้นอย่างมาก" ของความเข้มข้นของเรสเวอราทรอลในเนื้อเยื่อสมองที่ทำได้โดยนาโนแคปซูล ซึ่งแสดงถึงการตีความกลไกการออกฤทธิ์ตามการสัมผัสของสมอง[50]
กลยุทธ์ไลโปโซมที่มีความจำเพาะเจาะจงมากกว่ารายงานผล "การขนส่ง" และ "การบำรุงประสาท" ไปพร้อมๆ กัน เนื่องจากไลโปโซมเรสเวอราทรอลที่มีลิแกนด์ ANG ในการทดลองระดับเซลล์ช่วยเพิ่มความสามารถของเรสเวอราทรอลในการข้าม BBB และการดูดซึมเข้าสู่เซลล์ประสาท และในแบบจำลองความชราในหนู ช่วยปรับปรุงการทำงานของการรับรู้โดยลดความเครียดออกซิเดชันและการอักเสบในสมอง และเพิ่ม BDNF[51] ข้อมูลดังกล่าวจึงรวมการแทรกแซงครั้งเดียวเข้าด้วยกัน: (i) การปรับปรุงทางเทคโนโลยีในการข้าม BBB, (ii) การปรับปรุงตัวบ่งชี้ทางชีวภาพของการอักเสบ/ความเครียดออกซิเดชัน และ (iii) การเพิ่มขึ้นของปัจจัยการเจริญเติบโตของระบบประสาท ซึ่งมีความสำคัญต่อเรื่องราวของ "การสร้างเซลล์ประสาทใหม่" และความยืดหยุ่น แม้ว่าหลักฐานจะมาจากแบบจำลองสัตว์และแพลตฟอร์มไลโปโซมเฉพาะ ไม่ใช่จาก LFHC ชนิดรับประทาน[51]
บาโคปา มอนเนียรี (Bacopa monnieri)
ในกรณีของ Bacopa monnieri ระบุว่าบาโคไซด์ เอ (bacoside A) มีความสามารถในการละลายน้ำต่ำและมี "ข้อจำกัดด้าน BBB" ซึ่งจำกัดชีวปริมาณออกฤทธิ์และประสิทธิภาพทางคลินิกในโรคทางระบบประสาทเสื่อม ซึ่งเป็นเหตุผลสนับสนุนสำหรับกลยุทธ์ตัวพาหะ เช่น ไนโอโซม (niosomes)[52] การศึกษาเกี่ยวกับสูตรตำรับไนโอโซมของส่วนที่อุดมด้วยบาโคไซด์ เอ (Fort-BAF) รวมการประเมินคุณสมบัติส่งเสริมการรับรู้ในสิ่งมีชีวิตเทียบกับส่วนดังกล่าว และผู้เขียนสรุปว่าไนโอโซมสามารถปรับปรุงความเสถียรและชีวปริมาณออกฤทธิ์ของ Fort-BAF ได้อย่างมีนัยสำคัญ ซึ่งบ่งชี้ว่าระบบเวสิเคิลอาจสนับสนุนการนำส่งที่มุ่งเป้าไปยังระบบประสาทส่วนกลาง[52]
ในด้านของระบบการเกิดนาโนอิมัลชันด้วยตนเอง มีการแสดงให้เห็นว่าเพื่อเพิ่มการละลายและชีวปริมาณออกฤทธิ์ของบาโคไซด์ที่ละลายได้ยาก ได้มีการใช้ SNEDDS ร่วมกับน้ำมัน/สารลดแรงตึงผิว/สารลดแรงตึงผิวร่วมต่างๆ และมีการประเมิน "สูตรตำรับไลโปฟิลิกใหม่" สำหรับการซึมผ่านเข้าสู่สมองและโปรไฟล์เภสัชจลนศาสตร์ในหนู โดยเชื่อมโยง Bacopa เข้ากับกระบวนทัศน์ของระบบนาโนไขมันสำหรับการสัมผัสในระบบประสาทส่วนกลางโดยตรง (แม้ว่าข้อความที่อ้างอิงจะไม่มีตัวเลขทางเภสัชจลนศาสตร์ก็ตาม)[53] ในแง่ของกลไกโนโอโทรปิก บทความปริทัศน์ระบุว่า Bacopa ทำงานเหนือสิ่งอื่นใดโดยการปรับระบบสารสื่อประสาท รวมถึงนอร์อัดรินาลีนและโดปามีน ซึ่งให้การเชื่อมโยงโดยตรงกับเรื่องราว "ความสมดุลของคาเทโคลอามีน" ในขณะที่หลีกเลี่ยงความจำเป็นในการจัดหาคาเทโคลอามีนโดยตรงข้าม BBB[15, 54]
วิธาเนีย ซอมนิเฟรา (Withania somnifera)
เกี่ยวกับการสร้างเซลล์ประสาทใหม่ บทความปริทัศน์ระบุว่าการศึกษาในสัตว์ทดลองก่อนการทางคลินิกแนะนำว่าวิทาโนไลด์สามารถส่งเสริมการสร้างเซลล์ประสาท ป้องกันโรคทางระบบประสาทเสื่อม และลดความเครียดออกซิเดชันและการอักเสบ และความก้าวหน้าในวิธีการนำส่ง (ไลโปโซมและนาโนอิมัลชัน) ช่วยปรับปรุงชีวปริมาณออกฤทธิ์ของพวกมัน[55] ในระดับเซลล์ มีการแสดงให้เห็นว่าอนุภาคนาโน MPEG-PCL ที่มีสารสกัดจาก Withania somnifera (WSE) ถูกดูดซึมได้อย่างมีประสิทธิภาพโดยเซลล์ U251 และให้การป้องกันความเสียหายจากออกซิเดชันได้มากกว่า (95.1%) เมื่อเทียบกับ PCL กับ WSE (56.4%) และ WSE อิสระ (39.0%) ซึ่งสนับสนุนสมมติฐานที่ว่าการห่อหุ้มช่วยเพิ่มประสิทธิภาพการออกฤทธิ์ภายใต้สภาวะความเครียดออกซิเดชัน (ในกรณีที่ไม่มีการวัดการข้าม BBB โดยตรง)[56]
แปะก๊วย (Ginkgo biloba)
ในการศึกษาในหนู หลังจากการบริหารสารสกัดมาตรฐาน EGb 761® ทางปากครั้งเดียวที่ขนาด 600 มก./กก. พบความเข้มข้นที่มีนัยสำคัญของกิงโกไลด์ เอ (GA), กิงโกไลด์ บี (GB) และบิโลบาไลด์ (Bb) ในพลาสมาและระบบประสาทส่วนกลาง โดยความเข้มข้นในสมองเพิ่มขึ้นอย่างรวดเร็วเป็น 55 นาโนกรัม/ก. (GA), 40 นาโนกรัม/ก. (GB) และ 98 นาโนกรัม/ก. (Bb) ซึ่งให้หลักฐานโดยตรงว่าเทอร์ปีนไตรแลคโตนที่เลือกสรรสามารถเจาะเข้าสู่ระบบประสาทส่วนกลางผ่านทางปากในแบบจำลองสัตว์[18] ในบทความปริทัศน์ ระบุว่าระดับที่มีนัยสำคัญของ TTLs และฟลาวโมนอยด์จากแปะก๊วย (Ginkgo biloba) ข้าม BBB และเข้าสู่ระบบประสาทส่วนกลางของหนูหลังจากการบริหาร GBE ทางปาก ซึ่งสนับสนุนความเป็นสากลของการสังเกต แม้ว่าจะไม่ได้ระบุพารามิเตอร์ทางเภสัชจลนศาสตร์ก็ตาม[57]
ในเวลาเดียวกัน แบบจำลองการขนส่งนอกร่างกายแนะนำว่ามีข้อจำกัดในการดูดซึมและการขับออก เนื่องจากสังเกตเห็นความสามารถในการซึมผ่านต่ำในทิศทางการดูดซึม (Papp 0.2–0.3×10−6 ซม./วินาที) และฟลักซ์ที่สูงกว่าอย่างมีนัยสำคัญในทิศทางของการหลั่ง (Papp 2.9–3.6×10−6 ซม./วินาที) ในแบบจำลอง MDR-MDCK สิ่งนี้สอดคล้องกับการยับยั้งการดูดซึมสุทธิโดยกลไกการขับออก และบ่งชี้ว่าสูตรตำรับไขมันที่ลดการขับออกหรือปรับปรุงการละลายอาจมีประโยชน์ในบริบทนี้[32, 58] ในทางตรงกันข้าม ในแบบจำลองสัตว์ การให้สารสกัดจากแปะก๊วยร่วมกับส่วนผสมของสารสกัดงาและน้ำมันขมิ้นชันเพิ่มความเข้มข้นของกิงโกไลด์ เอ ในสมองของหนูเมื่อเทียบกับ GBE เพียงอย่างเดียว ซึ่งบ่งชี้ว่าสูตรตำรับร่วมกับน้ำมันอาจเพิ่มการสัมผัสของสมองต่อ TTLs[59]
อัลฟา-อาซาโรน (α-Asarone)
ในการศึกษาในสัตว์ อนุภาคนาโนไขมัน (A-LNPs) ให้การปลดปล่อยอัลฟา-อาซาโรนที่ "ยืดเยื้อและต่อเนื่อง" และหลังจากการบริหารทางหลอดเลือดดำ พบระดับอัลฟา-อาซาโรนที่สูงขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในพลาสมาและส่วนเนื้อสมอง (brain parenchyma) เมื่อเทียบกับอัลฟา-อาซาโรนอิสระ ซึ่งยืนยันความสามารถของ A-LNPs ในการรักษาระดับความเข้มข้นในการรักษาในพลาสมาและขนส่งข้าม BBB ไปพร้อมๆ กัน[16] ผลลัพธ์นี้มีความสำคัญต่อวิทยานิพนธ์เรื่อง "การทำให้โปรไฟล์การสัมผัสคงที่" แต่ควรเน้นย้ำว่ามันมาจากการบริหารทางหลอดเลือดดำ จึงไม่ได้พิสูจน์ประสิทธิภาพของ LFHC ชนิดรับประทานในสารประกอบกลุ่มนี้โดยตรง[16]
แอน드로กราโฟไลด์ (Andrographolide)
แอน드로กราโฟไลด์ถูกอธิบายว่าเป็นสารประกอบที่มีชีวปริมาณออกฤทธิ์ต่ำ ความสามารถในการละลายน้ำไม่ดี และมีความไม่เสถียรทางเคมีและเมตาบอลิซึมสูง ซึ่งเป็นเหตุผลสนับสนุนการทำเป็นสูตรตำรับในอนุภาคนาโนไขมัน[17] ในการศึกษานอกร่างกาย แสดงให้เห็นว่าอนุภาคนาโนปรับปรุงการซึมผ่านของแอน드로กราโฟไลด์เมื่อเทียบกับรูปแบบอิสระ และหลังจากการบริหารทางหลอดเลือดดำ ตรวจพบ SLNs เรืองแสงในเนื้อสมองนอกเตียงหลอดเลือด ซึ่งยืนยันความสามารถของตัวพาหนะนี้และ/หรือสัมภาระในการ "เอาชนะ BBB" ในแบบจำลองสัตว์[17]
แคนนาบิดิอล (Cannabidiol)
ในการศึกษาในหนูและแบบจำลอง BBB นอกร่างกาย นาโนแคปซูลไขมันที่ "ตกแต่งด้วยแคนนาบินอยด์" (LNCs) สามารถบรรลุความสามารถในการมุ่งเป้าไปยังสมองสูงสุดสำหรับขนาดที่เล็กที่สุด และการเพิ่มประสิทธิภาพของการมุ่งเป้าไปยังสมองหลังจากการคอนจูเกต CBD กับ LNCs นั้นเกินกว่าการเพิ่มประสิทธิภาพที่สังเกตได้สำหรับกลยุทธ์ "G-Technology" ทางคลินิกถึงหกเท่า[60] ผลลัพธ์นี้เน้นย้ำถึงความสำคัญของขนาดตัวพาหนะและการออกแบบการปรับแต่งพื้นผิวสำหรับการขนส่งผ่าน BBB และการกระจายตัวในสมอง แม้ว่าแพลตฟอร์มนี้จะมีความเฉพาะทางและไม่เทียบเท่ากับ SEDDS ชนิดรับประทานคลาสสิกใน LFHC ก็ตาม[60]
7. กลไกการเพิ่มการเจาะผ่านสมอง
วรรณกรรมปริทัศน์ระบุว่าหยดนาโนอิมัลชันระดับนาโนสามารถปรับปรุงการซึมผ่านของลำไส้และ BBB เพิ่มการซึมผ่านของยาในระบบไหลเวียนโลหิตและสมอง ซึ่งบ่งชี้ถึงผลกระทบพร้อมกันต่อช่วงการดูดซึมและการกระจายตัวในระบบประสาทส่วนกลาง[7] ในเวลาเดียวกัน บทความปริทัศน์เน้นย้ำว่าการนำส่งพฤกษเคมีโดยอนุภาคนาโนไขมันช่วยปรับปรุงความเสถียรทางสรีรวิทยา ส่งเสริมการข้ามผ่าน BBB และเพิ่มการสะสมในเนื้อเยื่อสมอง ซึ่งเป็นกรอบกลไกทั่วไปโดยไม่คำนึงถึงเคมีของสัมภาระเฉพาะ[29]
สำหรับระบบที่มุ่งเป้าไปที่ BBB หลักฐานนอกร่างกายแนะนำบทบาทของตัวขนส่งและการเชื่อมต่อลิแกนด์ เนื่องจากนาโนอิมัลชันที่ปรับแต่งฟังก์ชันด้วยกลูโคสิลเซราไมด์ (GlcCer) ถูกออกแบบมาเพื่อใช้การดูดซึมที่อาศัยตัวขนส่งกลูโคส (GLUT) และสังเกตเห็นการเพิ่มขึ้นของการดูดซึมเข้าสู่เซลล์ประสาท 1.6 เท่าและการปรับปรุงการขนส่งผ่านผนังหลอดเลือด 1.4 เท่าในเชิงปริมาณเมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุมที่ไม่ได้มุ่งเป้า[61] ในทำนองเดียวกัน การปรับแต่งฟังก์ชันของ SLNs ด้วยอะโพลิปิโตรโปรตีน E เพิ่มการซึมผ่านของเรสเวอราทรอลผ่านชั้นเซลล์โมโนเลเยอร์ของ hCMEC/D3 1.8 เท่า ซึ่งสอดคล้องกับแนวคิดที่ว่าการปรับแต่งพื้นผิวสามารถเสริมการขนส่งผ่านผนังหลอดเลือดในแบบจำลอง BBB ได้[14]
สำหรับระบบการเกิดนาโนอิมัลชันด้วยตนเอง กลไกการรักษายาให้อยู่ในรูปแบบที่ละลายได้และการก่อตัวของอิมัลชันที่เสถียร ณ ตำแหน่งการดูดซึมมีความสำคัญอย่างยิ่ง เนื่องจาก SEDDS ช่วยให้ยาดละลายอยู่ในของเหลวในทางเดินอาหารและอำนวยความสะดวกในการก่อตัวของอิมัลชันที่เสถียรซึ่งช่วยเพิ่มการดูดซึม ซึ่งเป็นเงื่อนไขที่จำเป็นสำหรับการบรรลุการสัมผัสในระบบร่างกายที่เพียงพอสำหรับการกระจายตัวในระบบประสาทส่วนกลาง[8] ในบริบทของ SNEDDS เน้นย้ำถึงการเพิ่มขึ้นของชีวปริมาณออกฤทธิ์ผ่านหลายกลไก รวมถึงการลดเมตาบอลิซึมภายในเซลล์ลำไส้ (CYP P450) การลดการขับออกของ P-gp และการหลีกเลี่ยงกระบวนการเมตาบอลิซึมครั้งแรกผ่านทางการดูดซึมผ่านระบบน้ำเหลือง ซึ่ง constituye กลไกเชิงตรรกะสำหรับ "การทำให้โปรไฟล์การสัมผัสในระบบร่างกายราบรื่นขึ้น" สำหรับสารประกอบไลโปฟิลิก[34]
สุดท้าย จากมุมมองของการสัมผัสในสมอง สิ่งสำคัญคือต้องแยกระหว่าง "ชีวปริมาณออกฤทธิ์ในระบบร่างกาย" และ "ชีวปริมาณออกฤทธิ์ในสมอง" เพราะแม้ว่าระบบไขมันจะเพิ่มความเข้มข้นในพลาสมา แต่ BBB ก็ยังคงจำกัดสารพฤกษเคมีดั้งเดิมส่วนใหญ่ผ่านทางเชื่อมต่อแน่น (tight junctions) และการขับออก และดังนั้น การเพิ่มขึ้นของค่า AUC ในพลาสมาจึงเป็นเงื่อนไขที่จำเป็นแต่ยังไม่เพียงพอสำหรับการสัมผัสในสมองที่มีประสิทธิภาพ[2, 4]
8. คาเทโคลอามีนและการสร้างเซลล์ประสาท
ในบริบทของสารกระตุ้นสมอง (nootropic) สารประกอบจากพืชแต่มักถูกนำเสนอว่าช่วยสนับสนุน "สภาวะสมดุลของคาทีโคลามีน" (catecholamine homeostasis) และความสามารถในการปรับตัวของสมอง (neuroplasticity) แต่ข้อจำกัดพื้นฐานคือโดยทั่วไปแล้วคาทีโคลามีนไม่สามารถซึมผ่าน Blood-Brain Barrier (BBB) ที่เจริญเต็มที่แล้วเลยไปยังบริเวณรอบโพรงสมอง (periventricular regions) ซึ่งทำให้จำเป็นต้องทำความเข้าใจ "สภาวะสมดุล" ในฐานะที่เป็นผลกระทบทางอ้อมภายในระบบประสาทส่วนกลาง (CNS) (เช่น การปรับการทำงานของการสื่อประสาท การอักเสบของระบบประสาท การเจริญของระบบประสาท) แทนที่จะเป็นการจ่ายโดปามีนหรือนอร์adrenaline ไปยังสมองโดยตรงหลังจากการบริหารยาผ่านทางปาก[15]
จากมุมมองของกลไก BBB และความเครียดออกซิเดชัน (oxidative stress) โดปามีนสามารถปกป้องสิ่งกีดขวางจากการเพิ่มการซึมผ่านที่เกิดจาก H2O2 โดยการรักษาความสมบูรณ์ของรอยต่อแน่น (tight junction) และไซโตสเกเลตัน (cytoskeleton) รวมถึงยับยั้ง NLRP3 อินฟลามมาโซม (inflammasome) ซึ่งบ่ง1ชี้ว่าการส่งสัญญาณคาทีโคลามีนสามารถส่งผลต่อไมโครเอนวิโรนเมนต์ (microenvironment) ของ BBB และอาจส่งผลทางอ้อมต่อการกระจายตัวของสารประกอบไปยัง CNS ภายใต้สภาวะทางพยาธิวิทยา[23]
ในส่วนของสารสกัดจากพืช การทบทวนกลไกของ Bacopa monnieri บ่งชี้ว่าพืชดังกล่าวสามารถปรับระบบสารสื่อประสาท รวมถึงนอร์แอดรีนาลีนและโดปามีน ซึ่งให้ความเชื่อมโยงโดยตรงกับระบบคาทีโคลามิเนอร์จิก (catecholaminergic system) แม้ว่าจะไม่ได้ตอบคำถามว่าผลกระทบเหล่านี้ขึ้นอยู่กับการซึมผ่าน BBB ของบาโคไซด์ (bacosides) หรือเมตาบอไลต์ของพวกมันมากน้อยเพียงใด[54]
ในด้านของการสร้างเซลล์ประสาท (neurogenesis) มีข้อมูลพรีคลินิกสำหรับวิทานอไลด์ (withanolides) โดยการทบทวนระบุว่าสารเหล่านี้สามารถส่งเสริมการสร้างเซลล์ประสาทและแสดงฤทธิ์ปกป้องระบบประสาท และความสามารถในการดูดซึมเข้าสู่กระแสเลือดที่ดีขึ้นได้รับการสนับสนุนจากความก้าวหน้าในสูตรตำรับไลโปโซมและนาโนอิมัลชัน (nanoemulsion)[55] ยิ่งไปกว่านั้น ในโมเดล Ts65Dn (ดาวน์ซินโดรม) การรักษาด้วยโพลิดาติน (polydatin) จาก P3 ถึง P15 ส่งผลให้การสร้างเซลล์ประสาท จำนวนเซลล์ประสาท และการพัฒนาของเดนไดรต์กลับคืนสู่สภาพเดิมอย่างสมบูรณ์ และการรักษาจนถึงวัยรุ่น (~P50) สังเกตเห็นการฟื้นตัวอย่างสมบูรณ์ของความจำที่ต้องอาศัยฮิปโปแคมปัส (hippocampus-dependent memory) โดยไม่มีผลกระทบทางลบต่อน้ำหนักตัวและน้ำหนักสมอง ซึ่งถือเป็นสัญญาณสนับสนุนการสร้างเซลล์ประสาทและเสริมสร้างการทำงานของสมองที่แข็งแกร่งสำหรับโพลีฟีนอล (polyphenol) ที่คัดสรรมา (โดยไม่มีการเชื่อมโยงโดยตรงกับสูตรนาโน)[62]
ในทางกลับกัน ในกรณีของเรสเวอราทรอล (resveratrol) ระบบไลโปโซมที่มุ่งเป้าไปที่สมอง (ANG-RES-LIP) จะผสานความสามารถที่เพิ่มขึ้นในการข้าม BBB และการดูด 1ซึมเข้าสู่เซลล์ประสาท เข้ากับการทำงานของความรู้ความเข้าใจที่ดีขึ้นและระดับ BDNF ที่เพิ่มขึ้นในสมองของหนู ซึ่งสอดคล้องกับสมมติฐานที่ว่าการนำส่งเข้าสู่ CNS ที่ดีขึ้นสามารถเสริมสร้างแกนประสาทโทรฟิก (neurotrophic axes) ที่มีความสำคัญต่อความสามารถในการปรับตัวของสมอง[51]
9. ข้อจำกัด
หลักฐานเกี่ยวกับการนำส่งเข้าสู่ CNS ที่ดีขึ้นด้วยพาหะนาโนไขมัน (lipid nanocarriers) ยังมีความไม่สม่ำเสมอ เนื่องจากข้อมูลส่วนใหญ่เกี่ยวข้องกับโมเดลในหลอดทดลอง (เช่น การซึมผ่านผ่าน hCMEC/D3) หรือการบริหารยาทางหลอดเลือดดำ ซึ่งจำกัดการแปลผลโดยตรงไปยังผลิตภัณฑ์โภชนเภสัชภัณฑ์ (nutraceutical products) ในรูปแบบแคปซูล[14, 16] แม้ว่าจะมีข้อมูลการบริหารยาทางปากที่มีพื้นที่ใต้กราฟความเข้มข้นในพลาสมา (AUC) ที่เพิ่มขึ้น แต่ BBB ก็ยังคงสามารถจำกัดการซึมผ่านผ่านรอยต่อแน่น การเผาผลาญ และการขับออก (efflux) ซึ่งหมายความว่าการได้รับสารเข้าสู่ระบบร่างกายที่เพิ่มขึ้นไม่ได้เป็นการรับประกันการเข้าสู่สมอง และข้อสรุปจึงต้องทำด้วยความระมัดระวัง[2, 4]
ในด้านของเคอร์คูมิน (curcumin) ความเสี่ยงในการตีความก็ปรากฏชัดเจนเช่นกัน เนื่องจากแม้จะมีการดูดซึมเพิ่มขึ้น 29 เท่าหลังจากการทำสูตรฟอสโฟลิปิด (Meriva) แต่ตรวจพบเฉพาะเมตาบอไลต์ระยะที่ II เท่านั้น และความเข้มข้นในพลาสมายังคงต่ำกว่าระดับที่จำเป็นในการยับยั้งเป้าหมายต้านการอักเสบหลายชนิดในหลอดทดลอง ซึ่งบั่นทอนแนวคิดง่ายๆ ที่ว่า "การดูดซึมชีวภาพที่สูงขึ้น ฤทธิ์ทางชีวภาพที่แรงขึ้น"[38] นอกจากนี้ การทบทวนเคอร์คูมินยังชี้ให้เห็นถึงปัญหาที่ว่าระดับของเคอร์คูมินอิสระที่ออกฤทธิ์ทางชีวภาพในพลาสมาไม่ได้รับการวัดปริมาณ ซึ่งทำให้การเปรียบเทียบระหว่างสูตรตำรับต่างๆ (นาโนอิมัลชัน ไมเซลล์ ไลโปโซม ฯลฯ) ซับซ้อนขึ้น และทำให้ยากที่จะอนุมานได้ว่าสัดส่วนใดที่พร้อมสำหรับการกระจายตัวไปยัง CNS อย่างแท้จริง[28]
สำหรับ "สารเพิ่มการดูดซึมชีวภาพ" (bioenhancers) (เช่น พิเพอรีน (piperine)) วรรณกรรมแสดงภาพที่แตกต่างกัน: ด้านหนึ่ง มีรายงานว่าพิเพอรีนสามารถซึมผ่านและกระจายตัวอย่างสม่ำเสมอในสมองได้อย่างมีประสิทธิภาพ โดยมีอัตราส่วน AUC0→∞ ของสมองต่อพลาสมาเท่ากับ 0.95 (รวม) และ 1.10 (อิสระ) ซึ่งสนับสนุนศักยภาพในการเข้าสู่ CNS[63] ในทางกลับกัน การทบทวนระบุว่ารายงานก่อนหน้านี้บันทึกคุณสมบัติทางเภสัชจลนศาสตร์ (PK) ที่ไม่ดีของพิเพอรีน ซึ่งรวมถึงการซึมผ่าน BBB โดยแนะนำให้ใช้ความระมัดระวังและการตรวจสอบยืนยันขึ้นอยู่กับขนาดยา สูตรตำรับ และวิธีการวิเคราะห์[64] นอกจากนี้ การทบทวนความปลอดภัยของพิเพอรีนยังเน้นย้ำถึงความเสี่ยงและข้อจำกัด (การละลายน้ำได้ไม่ดี ความเป็นพิษตามขนาดยา ความกังวลด้านการสืบพันธุ์และตับ และปฏิกิริยาระหว่างยาที่อาจสำคัญซึ่งเกิดจากการยับยั้ง CYP3A4 และ P-gp) ซึ่งมีความเกี่ยวข้องอย่างยิ่งเมื่อพิจารณาการใช้งานในสูตรตำรับ nootropic "อัจฉริยะ" ที่เพิ่มการได้รับสารหลายชนิดพร้อมกัน[65]
อ้างอิงถึงเทคโนโลยี LFHC ควรสังเกตว่าหลักฐานที่อ้างถึงสำหรับการห่อหุ้มด้วย SNEDDS นั้นเกี่ยวข้องกับเม็ดบด (granules) SNEGs ในแคปซูลแข็ง และแสดงให้เห็นการปลดปล่อยและการซึมผ่านที่เพิ่มขึ้นในโมเดลลำไส้ แต่ยังมิได้เป็นหลักฐานของการได้รับสารในสมองที่เพิ่มขึ้นหรือการปรับปรุงทางคลินิกในการทำงานของความรู้ความเข้าใจสำหรับสารสกัดจากพืชเฉพาะในรูปแบบ LFHC[11]
10. ทิศทางสำหรับการวิจัยในอนาคต
เนื่องจาก BBB จำกัดสารพฤกษเคมีดั้งเดิมส่วนใหญ่ผ่านการเลือกสรรของรอยต่อแน่น การ metabolism ความสามารถในการละลายต่ำ และการขับออกโดยทรานสพอร์ตเตอร์ (transporter efflux) การวิจัยในอนาคตจึงควรผสมผสานการพัฒนาสูตรตำรับเข้ากับการวัดการได้รับสารในสมองโดยตรงและการประเมินกลไกการขนส่ง แทนที่จะพึ่งพาค่า AUC ในพลาสมาที่เพิ่มขึ้นเพียงอย่างเดียว[4] ข้อมูลเกี่ยวกับระบบที่กำหนดเป้าหมายที่ GLUT (GlcCer) และเกี่ยวกับการทำงานของ ApoE หรือลิแกนด์ (ANG) แสดงให้เห็นว่าการปรับแต่งพื้นผิวสามารถปรับปรุงการขนส่งในโมเดล BBB และ/หรือผลกระทบต่อความรู้ความเข้าใจและ BDNF ซึ่งjustify งานเพิ่มเติมเกี่ยวกับพาหะนาโนที่ "กำหนดเป้าหมายด้วยลิแกนด์" (ligand-targeted) สำหรับสารพฤกษเคมีที่มีความสามารถในการละลายในไขมันสูง (lipophilic) และ/หรือสารที่มีการซึมผ่าน BBB จำกัด[14, 51, 61]
ในเวลาเดียวกัน การพัฒนา LFHC ควรพิจารณาพารามิเตอร์การกระจายตัวและความเสี่ยงของการตกตะกอนหลังจากการเจือจางในทางเดินอาหาร เนื่องจากความสำเร็จของการดูดซึมจากสูตรตำรับไขมันขึ้นอยู่กับอนุภาค/การทำให้อิมัลชันเสถียร (emulsification) อัตราการกระจายตัว และการตกตะกอน ซึ่งถือเป็นชุดของคุณลักษณะคุณภาพวิกฤต (CQA/CPP) ที่สามารถทดสอบได้ในการพัฒนาผลิตภัณฑ์ (แม้ว่าพารามิเตอร์การผลิตการห่อหุ้มเฉพาะจะไม่ครอบคลุมในแหล่งที่มาที่อ้างถึงก็ตาม)[42] เนื่องจาก SNEDDS สามารถเพิ่มการดูดซึมชีวภาพโดยการลดการขับออกของ P-gp และหลีกเลี่ยงการเผาผลาญผ่านตับครั้งแรก (first-pass metabolism) ผ่านการดูดซึมทางระบบน้ำเหลือง แนวทางที่มีเหตุผลคือการออกแบบสูตรตำรับที่เพิ่ม "การเบี่ยงเบนทางน้ำเหลือง" (lymphatic diversion) ให้สูงสุดสำหรับสารพฤกษเคมีที่มีไขมันเป็นส่วนประกอบหลัก ซึ่งคล้ายกับการอภิปรายเกี่ยวกับ CBD และไคโลไมครอน (chylomicrons) และจากนั้นจึงตรวจสอบว่าการได้รับสารเข้าสู่ระบบร่างกายที่เพิ่มขึ้นนั้นแปลเป็นการเข้าสู่ CNS หรือไม่[34, 40]
เส้นทางการบริหารยาทางเลือก (เช่น ทางจมูก) ได้รับการอภิปรายในบริบทของ SEDDS เนื่องจากโพรงจมูกสามารถช่วยให้ส่งตรงไปยังสมองได้บางส่วน โดยข้าม BBB และในขณะเดียวกันก็หลีกเลี่ยงผลกระทบจากการผ่านตับครั้งแรก ซึ่งสามารถเพิ่มการดูดซึมชีวภาพในร่างกายของสารที่มีการเผาผลาญสูง และการรวมข้อดีของ SEDDS และเส้นทางทางจมูกสามารถเพิ่มการมุ่งเป้าไปที่สมองและการดูดซึมชีวภาพ[30, 66] แม้ว่านี่จะเป็นกระบวนทัศน์ที่แตกต่างจาก LFHC ทางปาก แต่ก็สามารถทำหน้าที่เป็นจุดอ้างอิงสำหรับโปรแกรมการวิจัยในอนาคตในด้าน "ประสิทธิภาพทางความรู้ความเข้าใจ" เมื่อเป้าหมายคือการเพิ่มการได้รับสารในสมองสูงสุดในขณะที่จำกัดความแปรปรวนของการดูดซึมทางทางเดินอาหาร[30, 66]
11. บทสรุป
การทบทวนวรรณกรรมและหลักฐานพรีคลินิกสนับสนุนสมมติฐานที่ว่าพาหะนาโนไขมัน (nanoemulsions, SEDDS/SNEDDS, SLN/NLC, liposomes) สามารถเพิ่มความเสถียรและการดูดซึมชีวภาพของสารพฤกษเคมี และส่งเสริมการผ่าน BBB และการสะสมในสมองเมื่อเทียบกับรูปแบบอิสระ ซึ่งให้ความชอบธรรมทางวิทยาศาสตร์สำหรับการออกแบบ "การห่อหุ้มสารพฤกษเคมีในไขมัน" ในกลุ่ม nootropics[6, 29] หลักฐานที่แข็งแกร่งที่สุดสำหรับ "การได้รับสารในสมอง" ในวัสดุที่นำเสนอ ได้แก่ การเพิ่มขึ้น 11.93 เท่าของ AUC ในสมองสำหรับเคอร์คูมิน NLC ชนิดรับประทาน การตรวจพบ SLN ภายนอกหลอดเลือดสมองสำหรับแอนโดรกราโฟไลด์ (andrographolide) หลังจากให้ทางหลอดเลือดดำ (IV) และความเข้มข้นที่วัดได้ของ GA/GB/Bb ในสมองหลังจากรับประทาน EGb 761® ซึ่งแสดงให้เห็นว่าสารพฤกษเคมีหรือสารธรรมชาติที่มีไขมันเป็นส่วนประกอบหลักที่คัดสรรมาสามารถบรรลุการได้รับสารใน CNS ที่วัดได้เมื่อมีการแก้ไขอุปสรรคการกระจายตัวและ PK ในการออกแบบสูตรตำรับและ/หรือการคัดเลือกสาร[13, 17, 18]
ในด้านเทคโนโลยี ข้อโต้แย้งสำหรับ LFHC ในฐานะรูปแบบขนาดยาที่ใช้งานได้จริงมีที่มาจากข้อเท็จจริงที่ว่า SEDDS คือของผสมที่สามารถบริหารในแคปซูลเจลาตินนิ่มหรือแข็ง และตัวอย่างของ SNEGs ในแคปซูลแข็งแสดงให้เห็นการปลดปล่อยที่เพิ่มขึ้น 2-3 เท่าและการซึมผ่านที่เพิ่มขึ้น 2 เท่าในโมเดลลำไส้ ซึ่งสนับสนุนสมมติฐานที่ว่าระบบนาโนอิมัลชันในตัวเองแบบห่อหุ้มสามารถปรับปรุงขั้นตอนการดูดซึมทางปากสำหรับโมเลกุลที่มีไขมันเป็นส่วนประกอบหลัก[10, 11]
ในขณะเดียวกัน "สภาวะสมดุลของคาทีโคลามีน" ควรถูกกำหนดสูตรอย่างระมัดระวัง เนื่องจากโดยทั่วไปแล้วคาทีโคลามีนไม่ข้าม BBB ที่เจริญเต็มที่แล้ว และด้วยเหตุนี้กลไกการออกฤทธิ์ที่แท้จริงของสารพฤกษเคมีและสูตรตำรับของพวกมันใน CNS จึงเป็นทางอ้อม (เช่น การปรับการสื่อประสาทหรือการเจริญของระบบประสาท เช่นเดียวกับในข้อมูลเกี่ยวกับ Bacopa หรือ BDNF หลังจากไลโปโซมเรสเวอราทรอลที่มุ่งเป้า) แทนที่จะขึ้นอยู่กับการส่งโดปามีนหรือนอร์อิพิเนฟรินไปยังสมองโดยตรง[15, 51, 54] งานในอนาคตเพื่อให้สมควรได้รับคำ designation ว่าเป็นเทคโนโลยีการซึมผ่าน BBB แบบ "เภสัชกรรม" ในสาขา nootropics ควรผสมผสาน:
- วิธีการทาง PK ที่เข้มงวด (รวมถึงการแยกแยะระหว่างรูปแบบอิสระและเมตาบอไลต์)
- การวัดการได้รับสารใน CNS โดยตรง และ
- การออกแบบระบบไขมันที่มีการควบคุมการตกตะกอน/การกระจายตัวและการติดลิแกนด์ที่มีศักยภาพ ซึ่งเป็นผลโดยตรงจากการสังเกตเกี่ยวกับข้อจำกัดของการหาปริมาณเคอร์คูมินอิสระ ความขึ้น 1อาศัยของการดูดซึมต่อการกระจายตัว และประโยชน์ของการทำงานบนพื้นผิวในโมเดล BBB[14, 28, 42]
