นาโนฟอร์มูเลชันชนิดไขมันสำหรับการนำส่งสารสกัดจากพืชที่ละลายในไขมันเข้าสู่ CNS: การขนส่งผ่าน BBB และการสนับสนุนสารโนโอโทรปิกกลุ่ม Catecholaminergic

นาโนสูตรตำรับไขมันของสารสกัดจากพืชในแคปซูลแข็งบรรจุของเหลว (LFHC) เพื่อเป็นกลยุทธ์ในการนำส่งโมเลกุลที่ชอบไขมันสู่ระบบประสาทส่วนกลาง: การทบทวนวรรณกรรมเชิงวิเคราะห์เกี่ยวกับหลักการทางเภสัชจลนศาสตร์ กลไกการขนส่งผ่านด่านกั้นระหว่างเลือดและสมอง และนัยสำคัญต่อการส่งเสริมระบบแคทีโคลามิเนอร์จิกที่มีฤทธิ์โนโอโทรปิก (Nootropic)

บทคัดย่อ

ด่านกั้นระหว่างเลือดและสมอง (BBB) ถือเป็นอุปสรรคสำคัญในการรักษาโรคของระบบประสาทส่วนกลาง (CNS) เนื่องจากทำหน้าที่ควบคุมการไหลเข้าของสารต่างๆ สู่สมองและรักษาภาวะธำรงดุลของ CNS ส่งผลให้สารประกอบจำนวนมากถูกจำกัดการผ่านข้ามด่านกั้นนี้[1–3] ในทางปฏิบัติ BBB จะจำกัดการสัมผัสของสารพฤกษเคมีหลายชนิดในสมอง ด้วยเหตุผลหลายประการ เช่น ความจำเพาะของรอยต่อแน่น (tight junction selectivity) เมแทบอลิซึมที่รวดเร็ว ความสามารถในการละลายต่ำ และการขับออกโดยตัวขนส่ง (transporter efflux) ซึ่งลดความสามารถในการประยุกต์ใช้ทางคลินิก และส่งผลให้ต้องหันมาใช้กลยุทธ์ "ช่วยเอื้อ" ที่อาศัยตัวพานาโนชนิดไขมัน[4, 5] ในขณะเดียวกัน สารพฤกษเคมีจำนวนมากมีโปรไฟล์ทางเภสัชจลนศาสตร์ที่ไม่เอื้ออำนวย และตัวพานาโนได้รับการอธิบายว่าเป็นพาหะที่ช่วยเพิ่มการดูดซึม ความเสถียร และการนำส่ง ซึ่งเป็นจุดเริ่มต้นสำหรับการออกแบบระบบนำส่งทางปากที่ช่วยเพิ่มความเสถียรและช่วยละลายสารสำคัญที่ชอบไขมัน[6] วัตถุประสงค์ของการทบทวนวรรณกรรมนี้คือการสังเคราะห์ข้อมูลเชิงวิเคราะห์เพื่อชี้ให้เห็นว่ารูปแบบนาโนชนิดไขมัน (nanoemulsions, SEDDS/SNEDDS, SLN/NLC, liposomes และ phospholipid complexes) สามารถเพิ่มการสัมผัสของสารสกัดจากพืชในระบบไหลเวียนโลหิตและ/หรือในสมองได้ และเพื่อระบุว่าหลักฐานใดที่ยังคงเป็นทางอ้อม (การเพิ่มขึ้นของ AUC ในพลาสมา) มากกว่าทางตรง (การวัดความเข้มข้นในสมองหรือในแบบจำลอง BBB)[7–9] โดยเฉพาะอย่างยิ่ง เทคโนโลยีแคปซูลแข็งบรรจุของเหลว (LFHC) ได้รับการอภิปรายในฐานะแพลตฟอร์มสำหรับการบริหารสารผสมระหว่างน้ำมัน–สารลดแรงตึงผิว–สารลดแรงตึงผิวร่วม (SEDDS) ซึ่งเป็นสารผสมที่เสถียรและสามารถบริหารในแคปซูลเจลาตินชนิดนิ่มหรือชนิดแข็งได้ พร้อมด้วยข้อมูลเกี่ยวกับแกรนูลที่สามารถเกิดเป็นนาโนอิมัลชันได้เองในแคปซูลแข็งซึ่งช่วยเพิ่มการปลดปล่อยและการซึมผ่านของยาที่ชอบไขมันในแบบจำลองลำไส้[10, 11] การทบทวนวรรณกรรมนี้ได้รวบรวมตัวอย่างเชิงปริมาณของการเพิ่มการดูดซึม (เช่น curcuminoid nanoemulsion: การดูดซึมรวมของ curcuminoid อยู่ที่ 46% เทียบกับ 8.7% ในสารแขวนลอย หรือ curcumin NLC ทางปาก: มีการเพิ่มขึ้นของ AUC ในสมอง 11.93-fold) และตัวอย่างการเพิ่มการซึมผ่านในแบบจำลอง BBB (เช่น การเพิ่มการซึมผ่านของ ApoE-functionalized resveratrol-SLN ข้ามชั้นเซลล์เดี่ยว hCMEC/D3 ขึ้น 1.8-fold)[12–14] ในส่วนของประสาทเภสัชวิทยา ได้มีการเน้นย้ำถึง "ความย้อนแย้งของแคทีโคลามีน" (catecholamine paradox) ว่า โดยทั่วไปแล้วสารแคทีโคลามีนจะไม่สามารถผ่านข้าม BBB ที่โตเต็มที่แล้วได้ (ยกเว้นบริเวณนอกรอบเวนตริเคิล) ดังนั้น "ภาวะธำรงดุลของแคทีโคลามีน" ที่เกิดจากสารสกัดจากพืชที่รับประทานทางปากจึงเป็นการทำงานทางอ้อม (การปรับการส่งสัญญาณ, เอนไซม์, neurotrophy) มากกว่าการนำส่ง dopamine หรือ norepinephrine ตรงเข้าสู่สมอง[15] ข้อสรุปชี้ให้เห็นว่า ข้อมูลการค้นพบที่ได้รับการยอมรับอย่างกว้างขวางที่สุดคือ: (i) การสัมผัสในระบบไหลเวียนโลหิตที่ดีขึ้นหลังจากได้รับสูตรตำรับไขมัน, (ii) การมีอยู่ของหลักฐานพรีคลินิกที่แสดงถึงการสัมผัสในสมองที่เพิ่มขึ้นสำหรับสารประกอบที่เลือกเฉพาะ (curcumin, α-asarone, andrographolide, Ginkgo TTL) และ (iii) ความจำเป็นในการคาดการณ์อย่างระมัดระวังไปยังผลิตภัณฑ์โนโอโทรปิก เนื่องจากข้อมูลบางส่วนเกี่ยวข้องกับการบริหารยาทางหลอดเลือดดำหรือในแบบจำลองในหลอดทดลอง (in vitro) ไม่ใช่ LFHC ทางปากในประชากรมนุษย์[13, 16–18]

คำสำคัญ

การทบทวนวรรณกรรมนี้เน้นไปที่ด่านกั้นระหว่างเลือดและสมอง, nanoemulsions, SEDDS/SNEDDS, solid lipid nanoparticles (SLN/NLC), แคปซูลแข็งบรรจุของเหลว และสารประกอบจากพืชที่มีการดูดซึมและการเข้าสู่สมองที่จำกัด[4, 7, 9, 19]

1. บทนำ

อุปสรรคที่ใหญ่ที่สุดในการรักษาโรคระบบประสาทส่วนกลาง (CNS) คือการที่ยาต้องผ่านข้าม BBB ซึ่งทำหน้าที่เป็นตัวกั้นทางกายภาพในการควบคุมการผ่านเข้าออกของสารต่างๆ และรักษาโฮมีโอสเตซิสของ CNS [1, 2] ในบริบทของสารพฤกษเคมี ปัญหานี้มีสองประการ คือ ความพร้อมใช้งานในระบบร่างกายที่จำกัดและการเข้าสู่สมองที่จำกัด เนื่องจากในทางปฏิบัติ BBB จะจำกัดสารพฤกษเคมีตามธรรมชาติส่วนใหญ่เนื่องจากความจำเพาะของ tight junction, เมแทบอลิซึมที่รวดเร็ว, ความสามารถในการละลายต่ำ และ transporter efflux [4] เอกสารทบทวนวรรณกรรมเน้นย้ำว่า คุณลักษณะเฉพาะของ BBB จำกัดการเข้าถึงเนื้อเยื่อเป้าหมายของสารพฤกษเคมีอย่างมีนัยสำคัญ จึงเป็นการจำกัดการนำไปประยุกต์ใช้ในทางคลินิก ซึ่งส่งผลให้มีเหตุผลสนับสนุนโดยตรงสำหรับการใช้แพลตฟอร์มการนำส่งระดับนาโนที่ช่วยให้เกิด "การเพิ่มประสิทธิภาพสูงสุด" ของการนำส่งสารที่ไม่สามารถซึมผ่านได้เข้าสู่สมอง [5]

ปัจจัยร่วมสำหรับสารสกัดจากพืชหลายชนิดคือ โปรไฟล์เภสัชจลนศาสตร์ที่ไม่เอื้ออำนวยซึ่งจำกัดฤทธิ์ทางเภสัชวิทยา และนาโนเทคโนโลยีได้รับการระบุว่าเป็นเครื่องมือในการปรับปรุงการนำส่ง, ชีวปริมาณออกฤทธิ์ (bioavailability), ความเข้ากันได้ทางชีวภาพ (biocompatibility) และความเสถียรของสารพฤกษเคมี [6] ในขณะเดียวกัน เอกสารทบทวนด้านนาโนเวชศาสตร์ในสาขาประสาทวิทยาได้อธิบายถึงตัวพาไขมันว่าเป็นแนวทางที่มีเป้าหมายในการข้าม BBB เพื่อปรับปรุงการรักษาภาวะทางระบบประสาทและลดความเป็นพิษในรูปแบบที่เลียนแบบทางชีวภาพ รวมถึงสารที่ได้จากธรรมชาติ เช่น resveratrol หรือ curcumin [20]

ในบริบทนี้ แพลตฟอร์มไขมันซึ่งภายหลังการบริหารโดยการรับประทานจะรักษาให้สารสำคัญ (payload) อยู่ในสถานะที่ถูกละลาย และเกิดเป็นไมโคร/นาโนอิมัลชันในสภาพแวดล้อมของระบบทางเดินอาหาร ถือว่ามีความน่าสนใจเป็นพิเศษ เนื่องจาก SEDDS สามารถรักษายาให้อยู่ในรูปแบบที่ละลายแล้ว ช่วยส่งเสริมการก่อตัวของอิมัลชันที่เสถียร ณ บริเวณเป้าหมาย และเพิ่มการดูดซึม [8] สิ่งสำคัญอีกประการหนึ่งคือ SEDDS ได้รับการอธิบายว่าเป็นส่วนผสมของน้ำมัน สารลดแรงตึงผิว (surfactant) และสารลดแรงตึงผิวร่วม (co-surfactant) ร่วมกับสารออกฤทธิ์ที่ละลายอยู่ ซึ่งมีความเสถียรทางกายภาพ และสามารถบริหารโดยการรับประทานในรูปแบบแคปซูลเจลาตินชนิดนิ่มหรือชนิดแข็ง ซึ่งถือเป็นสมมติฐานโดยตรงสำหรับแนวคิดของ LFHC ในฐานะรูปแบบยาเตรียม (dosage form) สำหรับสารผสมไขมันเหลวในการเสริมอาหารและการปฏิบัติทางเภสัชกรรม [10]

2. Blood-Brain Barrier

BBB ได้รับการอธิบายว่าเป็นแผงกั้นทางกายภาพที่ควบคุมการผ่านเข้าออกของสารต่างๆ เข้าสู่สมอง และรักษาภาวะธำรงดุล (homeostasis) ของ CNS ซึ่งทำให้การส่งผ่านยารักษาโรคเข้าสู่ CNS มีความยากเป็นพิเศษ [1, 2] ในบริบทของสารพฤกษเคมี รายงานการทบทวนวรรณกรรมระบุไว้อย่างชัดเจนว่า BBB จำกัดการผ่านของโมเลกุลพืชตามธรรมชาติส่วนใหญ่ผ่านความสามารถในการเลือกผ่านของ tight junction, เมแทบอลิซึมที่รวดเร็ว, ความสามารถในการละลายต่ำ, และ transporter efflux ซึ่งเป็นการอธิบายแบบสังเคราะห์ถึงอุปสรรคสำคัญในระดับเซลล์บุผิวหลอดเลือดสมอง (cerebral endothelium) และสภาพแวดล้อมรอบหลอดเลือด (perivascular environment) [4]

หลักฐานการทดลองบ่งชี้ว่าความสมบูรณ์ของแผงกั้นนั้นมีความยืดหยุ่น (dynamic) และสามารถอ่อนแอลงหรือแข็งแรงขึ้นได้ขึ้นอยู่กับการอักเสบและปัจจัยภายในร่างกาย (endogenous factors) โดยการขาด cortistatin จะโน้มนำให้เซลล์บุผิวหลอดเลือดอ่อนแอลง ร่วมกับการซึมผ่านที่เพิ่มขึ้นและการสลายตัวของ tight junction ในขณะที่การบริหารสาร cortistatin สามารถย้อนกลับภาวะการซึมผ่านที่สูงเกินไป (hyperpermeability) และลดการรั่วไหลของ BBB ในร่างกาย (in vivo) ในแบบจำลอง LPS [21] ในเชิงกลไก สิ่งสำคัญเช่นกันคือในแบบจำลองความเสียหายของ BBB ในมนุษย์ (in vitro co-culture) ปัจจัยคุกคามจะเพิ่ม "labile iron pool" (LIP) และขัดขวางวิถีความเครียด (HIF2α) และสารคีเลตเหล็ก (Desferal, DFO) สามารถช่วยรักษาการอยู่รอดของเซลล์บุผิวหลอดเลือดไว้ได้ ซึ่งตีความได้ว่าเป็นสัญญาณว่าวิถีความเครียดทางเมแทบอลิซึม (metabolic-stress pathways) นั้นเชื่อมโยงกับความสมบูรณ์ของแผงกั้น และอาจช่วยเพิ่มมิติใหม่ในการออกแบบการแทรกแซงเพื่อสนับสนุนการออกฤทธิ์ในสมองที่คงที่ [22]

ความย้อนแย้งของ Catecholamine

ข้อจำกัดสำคัญของความหวังในเรื่อง "ภาวะธำรงดุลของ catecholamine" คือความจริงที่ว่าโดยทั่วไปแล้ว catecholamines ไม่สามารถซึมผ่าน BBB ที่เจริญเต็มที่และเข้าสู่สมองได้ ยกเว้นบริเวณรอบห้องข้างสมอง (periventricular sites) ซึ่งเป็นบริเวณที่ไม่มี BBB หรือมี BBB ที่บกพร่อง [15] ในแบบจำลองของหนูแรท ยังแสดงให้เห็นด้วยว่า BBB ในสมองส่วนต่างๆ พัฒนาขึ้นตามลำดับหลังการคลอด โดยมีการก่อตัวขององค์ประกอบทางกายภาพและองค์ประกอบที่จำกัดไอออนในช่วงแรก และการพัฒนาขององค์ประกอบทางเอนไซม์ในภายหลัง ซึ่งเป็นการเน้นย้ำว่าการซึมผ่านของโมเลกุลที่คล้าย catecholamine นั้นไม่ได้เป็นเพียงฟังก์ชันของคุณสมบัติของโมเลกุลเท่านั้น แต่ยังขึ้นอยู่กับสถานะ/ระยะของแผงกั้นด้วย [15]

ในทางกลับกัน dopamine เองสามารถปรับเปลี่ยนคุณสมบัติของแผงกั้นได้ เนื่องจากภายใต้สภาวะความเค้นออกซิเดชัน (oxidative stress) (H2O2) สาร dopamine และ agonist A68930 สามารถลดภาวะการซึมผ่านที่สูงเกินไปของเซลล์ชั้นเดียว (monolayer hyperpermeability) ปกป้องความสมบูรณ์ของ tight junction และการประกอบตัวของโครงร่างเซลล์แอกทิน (actin cytoskeleton assembly) โดยกลไกการปกป้องนี้มีความเชื่อมโยงกับการยับยั้ง NLRP3 inflammasome ไม่ใช่การยับยั้ง ROS โดยตรง [23] ดังนั้น ในบริบทของ nootropic จึงเป็นเรื่องสมเหตุสมผลที่จะแยกแยะความแตกต่างระหว่าง: (i) การจ่าย catecholamines โดยตรงไปยัง CNS (ซึ่งมักไม่ได้ผลเนื่องจากผ่าน BBB ไม่ได้) และ (ii) การปรับสภาพแวดล้อมและเซลล์บุผิวของ CNS โดยอ้อม ซึ่งสามารถส่งผลต่อ "ภาวะธำรงดุล" ของการอักเสบของระบบประสาท (neuroinflammatory) และสารบำรุงระบบประสาท (neurotrophic) ภายในสมอง [15, 23]

การปรับเปลี่ยนการซึมผ่านทางเภสัชวิทยา

กลยุทธ์ในการเปิด BBB ก็มีอยู่เช่นกัน เช่น NEO100 ซึ่งในการศึกษาวิจัยพบว่าสามารถเปิด BBB ได้อย่างผันกลับได้และไม่มีพิษ ทั้งในระดับนอกกาย (in vitro) และในร่างกาย (in vivo) และเพิ่มการเข้าสู่สมองของยารักษาโรคหลายชนิด โดยในเชิงกลไกพบการส่งผลต่อวิถีการขนส่งต่างๆ ของ BBB และการย้ายตำแหน่ง (translocation) ของโปรตีน tight junction จากเมมเบรนไปยังไซโตพลาสซึมในเซลล์บุผิวหลอดเลือดสมอง [24] อย่างไรก็ตาม จากมุมมองของสูตรตำรับจากพืช กลยุทธ์ดังกล่าวมีความแตกต่างในเชิงคุณภาพจากแนวทางที่อาศัยการเพิ่มการละลายและการเพิ่มการสัมผัสของสารในระบบร่างกาย (systemic exposure) และการนำไปใช้ในสาขาผลิตภัณฑ์เสริมอาหารจะต้องมีการประเมินความปลอดภัยอย่างเข้มงวด รวมถึงการประเมินความสมดุลระหว่างความเสี่ยงและประโยชน์ที่ได้รับจากการเพิ่มขึ้นชั่วคราวของการซึมผ่านของ BBB [24]

3. ความท้าทายทางเภสัชจลนศาสตร์ของสารพฤกษเคมีกลุ่ม Lipophilic

สารพฤกษเคมีมักมีข้อจำกัดในการนำไปประยุกต์ใช้ทางคลินิกในด้านประสาทวิทยา เนื่องจาก BBB จำกัดการเข้าถึงเนื้อเยื่อเป้าหมาย และเอกสารทางวิชาการเน้นย้ำว่าความเป็นขั้วและ "ขนาดที่ใหญ่" ของสารพฤกษเคมีหลายชนิดเป็นอุปสรรคต่อการผ่านแนวกั้นระหว่างเลือดและสมอง (blood-brain barrier) [5, 25] นอกจากนี้ ข้อจำกัดไม่ได้หยุดอยู่เพียงแค่ที่ BBB เท่านั้น โดยรายงานการทบทวนวรรณกรรมระบุว่า สารพฤกษเคมีมีโปรไฟล์ทางเภสัชจลนศาสตร์ที่ค่อนข้างต่ำ ซึ่งจำกัดฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาของสาร และการปรับปรุง bioavailability และ stability มักเป็นเงื่อนไขที่จำเป็นอย่างยิ่งในการบรรลุผลลัพธ์ทางชีวภาพที่วัดผลได้ [6]

Curcumin เป็นตัวอย่างของสารประกอบที่มีคุณสมบัติที่พึงประสงค์ (รวมถึงฤทธิ์ต้านอนุมูลอิสระและต้านการอักเสบ) แต่ในขณะเดียวกันกลับมี oral bioavailability ต่ำ เนื่องจากความไม่คงตัวที่ pH ทางสรีรวิทยา ความสามารถในการละลายน้ำต่ำ และกระบวนการเมแทบอลิซึมที่รวดเร็ว (rapid metabolism) ซึ่งเป็นแรงผลักดันให้เกิดการพัฒนาสูตรตำรับ (formulations) เพื่อเพิ่มการสัมผัสของสารในร่างกาย (exposure) [26] ในทำนองเดียวกัน resveratrol มีข้อจำกัดด้านสูตรตำรับ เนื่องจากมีความสามารถในการละลายน้ำต่ำและความไม่คงตัวทางเคมี (การสลายตัวจากกระบวนการ isomerization อันเนื่องมาจากอุณหภูมิ, pH, UV หรือเอนไซม์) ส่งผลให้มี bioavailability ต่ำและให้ประโยชน์ทางชีวภาพที่จำกัด [27]

เป็นที่น่าสังเกตว่า แม้สูตรตำรับจะสามารถเพิ่ม plasma exposure ได้ แต่การแปลผลของ bioavailability อาจมีความซับซ้อนเนื่องจากปัญหาด้านการวิเคราะห์ ดังที่รายงานการทบทวนวรรณกรรมเกี่ยวกับ curcumin ระบุว่า "ไม่มีการระบุระดับของ free, bioactive curcumin ในพลาสมา" แม้ว่าจะมีการพัฒนาสูตรตำรับนาโน/ไขมัน (nano-/lipid formulations) จำนวนมาก ซึ่งส่งผลจำกัดต่อความสามารถในการเปรียบเทียบระหว่างการศึกษาต่าง ๆ และการแปลผลไปสู่การได้รับสารในรูปแบบที่ออกฤทธิ์ (active form) "ที่แท้จริง" [28]

4. Lipid Delivery Systems

ตัวนำส่งนาโนประเภทลิพิดกำลังได้รับการพัฒนาเพื่อปรับปรุงการนำส่งยาข้าม BBB และเพิ่ม bioavailability รวมถึงความจำเพาะในการมุ่งเป้า โดยบทความปริทัศน์หลายฉบับชี้ให้เห็นถึงการใช้ตัวนำส่งประเภทลิพิดที่บรรจุสารสกัดจากธรรมชาติเพื่อเพิ่มประสิทธิภาพการนำส่งสู่สมองและศักยภาพในการรักษาโรคทางระบบประสาท [3, 20] ในขณะเดียวกัน วรรณกรรมระบุว่าการห่อหุ้มสารพฤกษเคมีในตัวนำส่งนาโนประเภทลิพิดช่วยปรับปรุงความเสถียรทางสรีรวิทยา ส่งเสริมการผ่าน BBB และเพิ่มการสะสมในเนื้อเยื่อสมองเมื่อเปรียบเทียบกับรูปแบบอิสระ ซึ่งเป็นสมมติฐานพื้นฐานสำหรับ "lipophilic encapsulation of botanicals" [25, 29]

Classes of Lipid Systems

SEDDS ได้รับการนิยามว่าเป็นของผสมระหว่างน้ำมัน สารลดแรงตึงผิว และสารลดแรงตึงผิวร่วม ซึ่งเมื่อเจือจางด้วยน้ำจะเกิดเป็นไมโครอิมัลชันหรือนาโนอิมัลชันที่สามารถนำส่งยาที่มีคุณสมบัติชอบไขมันในปริมาณสูง โดยมีวัตถุประสงค์เพื่อจำกัดการตกตะกอน ณ บริเวณที่ดูดซึม เพิ่มการซึมผ่านเมมเบรนที่ทำหน้าที่ดูดซึม และปรับปรุงความเสถียรของโมเลกุลที่สลายตัวง่ายต่อปฏิกิริยาของเอนไซม์ [30] ส่วน SNEDDS อธิบายว่าเป็นระบบที่ประกอบด้วยลิพิด สารลดแรงตึงผิว และตัวทำละลายร่วม ซึ่งเกิดเป็นนาโนอิมัลชันได้เองเมื่อผสมกับน้ำ โดยสามารถออกแบบให้อยู่ในรูปแบบของเหลวหรือของแข็ง และช่วยปรับปรุงการดูดซึมผ่านกลไกต่างๆ เช่น การเพิ่มพื้นที่ผิวสัมผัสระหว่างเฟส การป้องกันการสลายตัว และการส่งเสริมการขนส่งทางน้ำเหลือง [31] บทความปริทัศน์เน้นย้ำว่าคุณสมบัติที่เป็นประโยชน์ของ SNEDDS ได้แก่ การเพิ่มความสามารถในการละลาย อัตราการละลาย และการซึมผ่าน การลดเมแทบอลิซึมที่ผนังลำไส้ การลด P-gp efflux และการหลีกเลี่ยง first-pass effect โดยการกระตุ้นการขนส่งทางน้ำเหลือง [32]

อนุภาคนาโนประเภทลิพิด (รวมถึง SLN และ NLC) ถูกอธิบายว่าเป็นหนึ่งในแนวทางที่มีประสิทธิภาพในการ "ข้าม" BBB และปรับปรุง bioavailability ในสมอง โดย SLN และ NLC ได้รับการศึกษาอย่างเข้มข้นเป็นพิเศษในบริบทของการนำส่งสารสู่สมอง [9] ในกรณีของ resveratrol มีการระบุว่า "บทบาทของเทคโนโลยีนาโน" ในทางประสาทวิทยาเกิดขึ้นจากความจำเป็นในการบดบังคุณสมบัติทางเคมีกายภาพของยาเพื่อยืดครึ่งชีวิตและช่วยให้สามารถข้าม BBB ได้ โดยปกติแล้ว resveratrol มักจะถูกห่อหุ้มในไลโปโซมและอนุภาคนาโนประเภทลิพิด เป็นต้น [27]

สำหรับนาโนอิมัลชัน มีข้อสนับสนุนว่าหยดละอองขนาดนาโนช่วยปรับปรุงการซึมผ่านของลำไส้และ BBB ส่งผลให้การซึมผ่านของยาเข้าสู่ระบบไหลเวียนโลหิตทั่วร่างกายและสมองเพิ่มขึ้น โดยทั่วไปช่วงขนาดหยดละอองสำหรับนาโนอิมัลชันจะอยู่ที่ 50–500 nm ตามที่ระบุไว้ในบทความปริทัศน์เกี่ยวกับระบบนำส่งคอลลอยด์สำหรับสารออกฤทธิ์ทางชีวภาพที่ชอบไขมัน [7, 33]

ตารางด้านล่างนี้สรุปคลาสของระบบนำส่งยาโดยใช้ลิพิดเป็นฐาน (LBDDS) ที่ได้รับการคัดเลือก ในแง่ของคำจำกัดความของส่วนประกอบ ขนาดอนุภาค/หยดละอองโดยทั่วไปในข้อมูลที่มีอยู่ และตัวอย่างการใช้งานที่เกี่ยวข้องกับการเพิ่มการเข้าสู่ระบบร่างกายหรือสมอง

Mechanisms for Increasing Systemic Exposure

การเพิ่มการเข้าสู่ระบบร่างกายถือเป็น "คอขวด" สำคัญก่อนที่จะผ่านเข้าสู่สมองในที่สุด และบทความปริทัศน์เกี่ยวกับการห่อหุ้มในระดับนาโนของสารป้องกันระบบประสาทระบุว่า การดูดซึมผ่านทางเดินอาหารสามารถยับยั้งการนำสารในรูปแบบอิสระและที่ห่อหุ้มในระดับนาโนเข้าสู่กระแสเลือด ซึ่งส่งผลให้จำกัดความเข้นข้นในสมอง [2] ในแง่นี้ กลไกการดูดซึมทางระบบน้ำเหลืองจึงมีความสำคัญอย่างยิ่งสำหรับสารที่ชอบไขมัน เนื่องจากมีการอธิบายว่าการขนส่งทางน้ำเหลืองเป็นเส้นทางการดูดซึมที่คู่ขนานสำหรับลิพิดและยาที่ชอบไขมันจำนวนมากที่กำลังเพิ่มขึ้น ซึ่งเมื่อดูดซึมแล้ว โมเลกุลสามารถรวมตัวกับไลโปโปรตีนของเซลล์เยื่อบุลำไส้ และถูกหลั่งเข้าสู่ระบบไหลเวียนน้ำเหลืองแทนที่จะเป็นระบบไหลเวียนพอร์ทัล ส่งผลให้สามารถหลีกเลี่ยงตับที่มีการทำงานทางเมแทบอลิซึมสูงและลด first-pass effect ลงได้ [39] สำหรับสารที่มีคุณสมบัติชอบไขมันสูง เช่น CBD มีการระบุว่าการเปลี่ยนทิศทางไปยังระบบไหลเวียนน้ำเหลืองโดยการจับกับไคโลไมครอน (เมื่อมีไตรกลีเซอไรด์สายยาวหรือกรดไขมันอยู่ด้วย) สามารถลด first-pass metabolism เพิ่ม bioavailability และลดความผันแปรในการได้รับสารได้ [40]

ในเชิงกลไก สำหรับนาโนอิมัลชัน การย่อยลิพิดและการเกิดไมเซลล์ผสมก็มีบทบาทเช่นกัน เนื่องจากในลำไส้เล็ก ไตรกลีเซอไรด์จะถูกไฮโดรไลซ์เป็นกรดไขมันอิสระและโมโนเอซิลกลีเซอรอล ซึ่งเมื่อรวมกับเกลือน้ำดีและฟอสโฟลิพิด จะร่วมกันสร้างไมเซลล์ผสมที่ช่วยให้สารที่ชอบไขมันสามารถเคลื่อนย้ายเข้าสู่แกนกลางที่ชอบไขมันของไมเซลล์และซึมผ่านแนวกั้นเมือก โดยการดูดซึมจะเกิดขึ้นผ่านทางเอนโดไซโทซิสหรือการแพร่แบบพาสซีฟ [41] ในทำนองเดียวกัน มีการเน้นย้ำว่าน้ำมันที่ย่อยไม่ได้ (เช่น น้ำมันหอมระเหย น้ำมันแร่) จะไม่ถูกย่อยสลายโดยเอนไซม์ไลเปส ซึ่งจะยับยั้งการเกิดไมเซลล์ผสมและ "กัก" สารที่ชอบไขมันไว้ในหยดน้ำมัน ส่งผลให้ลดความสามารถในการเข้าถึงทางชีวภาพลง [41] นอกจากนี้ มีการระบุว่าไตรกลีเซอไรด์สายยาวในน้ำมันที่ย่อยได้มีแนวโน้มที่จะเกิดไมเซลล์ผสมได้มากกว่า MCTs ซึ่งเป็นข้อมูลสำคัญในการเลือกเฟสน้ำมันเมื่อออกแบบสูตรตำรับลิพิดเพื่อให้ดูดซึมได้สูงสุด [41]

5. แคปซูลแข็งบรรจุของเหลว

SEDDS ได้รับการอธิบายว่าเป็นส่วนผสมของน้ำมัน สารลดแรงตึงผิว และสารลดแรงตึงผิวร่วมที่มีความคงตัวทางกายภาพและผลิตได้ง่าย ซึ่งบริหารโดยการรับประทานในรูปแบบแคปซูลเจลาตินชนิดนิ่มหรือชนิดแข็ง ซึ่งเป็นแนวคิดพื้นฐานโดยตรงในการพิจารณาให้รูปแบบ LFHC เป็นตัวพาสำหรับส่วนผสมไขมันเหลวในหน่วยยาเดี่ยว[10] นอกจากนี้ รายงานการทบทวนวรรณกรรมยังระบุด้วยว่า สูตรตำรับไขมันในแคปซูลช่วยปรับปรุงความสามารถในการละลายและอัตราการละลายของยาที่ละลายน้ำได้น้อยอย่างมีนัยสำคัญ เมื่อเปรียบเทียบกับสูตรตำรับที่ไม่ใช่ไขมัน และความสำเร็จในการดูดซึมนั้นขึ้นอยู่กับขนาดอนุภาค การเกิดอิมัลชัน อัตราการกระจายตัว และการตกตะกอนของยาหลังการกระจายตัว ซึ่งส่งผลโดยตรงต่อการออกแบบสารเติมเนื้อแคปซูลที่เป็นของเหลวและพฤติกรรมของสารดังกล่าวเมื่อมีการปลดปล่อยยาในระบบทางเดินอาหาร[42]

การศึกษาเกี่ยวกับแกรนูลที่สามารถเกิดอนุภาคนาโนอิมัลชันได้เอง (SNEGs) ที่บรรจุในแคปซูลเจลาตินชนิดแข็ง แสดงให้เห็นว่ารูปแบบดังกล่าว (SNEGs ที่บรรจุในแคปซูล) มีอัตราการปลดปล่อยโมเลกุลไลโพฟิลิก (cilostazol) สูงกว่ายาเม็ดแบบดั้งเดิมและตัวยาบริสุทธิ์ถึง 2 ถึง 3 เท่า ซึ่งแสดงให้เห็นถึงศักยภาพของการ "บรรจุแคปซูล" ระบบที่สามารถเกิดอนุภาคนาโนอิมัลชันได้เองเพื่อปรับปรุงการปลดปล่อยยา[11]

เอกสารเดียวกันนี้ยังระบุด้วยว่า ปริมาณยาที่ซึมผ่านจาก SNEGs มีค่าเป็นสองเท่าเมื่อเทียบกับสารแขวนตะกอนของยาเม็ดในแบบจำลองลำไส้หนูแบบ ex vivo (non-everted sac) ซึ่งสนับสนุนสมมติฐานที่ว่าระบบ LFHC/ระบบบรรจุแคปซูลสามารถปรับปรุงขั้นตอนการดูดซึมได้ แม้กระทั่งก่อนที่จะพิจารณาถึงการซึมผ่านของ BBB เป้าหมาย[11]

6. หลักฐานเชิงประจักษ์สำหรับสารสกัดจากพืชที่เลือกสรร

Curcumin

ในการศึกษาในหนูแรท พบว่านาโนอิมัลชันของ curcuminoid ที่เตรียมด้วย lecithin, Tween 80 และน้ำ สามารถบรรลุขนาดอนุภาคที่ 12.1 nm และมีประสิทธิภาพในการกักเก็บ (encapsulation efficiency) สูงถึง 98.8% โดยค่าพารามิเตอร์ทางเภสัชจลนศาสตร์ (Tmax, Cmax และ AUC) หลังการบริหารยาทางปากของรูปแบบนาโนอิมัลชันมีค่าสูงกว่ารูปแบบสารกระจายตัว (dispersion) ณ ขนาดโดสเท่ากัน ซึ่งเป็นการยืนยันเชิงปริมาณว่าระบบนาโนอิมัลชันช่วยเพิ่ม systemic exposure ได้อย่างมีประสิทธิภาพ[12] ในการศึกษาเดียวกันนี้ ค่า oral bioavailabilities สำหรับ BDMC, DMC, curcumin และ total curcuminoids ในรูปแบบนาโนอิมัลชันเปรียบเทียบกับรูปแบบสารกระจายตัว อยู่ที่ 34.39% vs 4.65%, 39.93% vs 5.49%, 47.82% vs 9.38% และ 46% vs 8.7% ตามลำดับ ซึ่งบ่งชี้ถึงการเพิ่มขึ้นของ oral bioavailability หลายเท่าตัวเมื่อใช้รูปแบบนาโนอิมัลชัน[12]

ในแบบจำลองหนูเม้าส์ การบริหารยาทางปากด้วยนาโนอิมัลชันของ curcumin ที่ "ใช้งานได้จริง" (สูงสุด 20%) ส่งผลให้ค่า AUC(0–24h) เพิ่มขึ้น 10-fold และค่า Cmax เพิ่มขึ้น >40-fold เมื่อเปรียบเทียบกับสารแขวนตะกอน curcumin ใน 1% methylcellulose ซึ่งแสดงให้เห็นถึงระดับของการปรับปรุง plasma exposure ที่เป็นไปได้ด้วยการพัฒนาสูตรตำรับนาโนอิมัลชัน[43] ในแบบจำลองหนูแรทที่ใช้น้ำมัน (SNO/LSO) กระบวนการ nanoemulsification ช่วยเพิ่มการขนส่งสารผ่านถุงผนังลำไส้ (intestinal sacs) ได้ถึง 79% (SNO) และ 437% (LSO) เมื่อเทียบกับการบริหารสารในรูปแบบที่ไม่ได้ทำให้อยู่ในรูปอิมัลชัน นอกจากนี้ มีรายงานว่าตรวจพบ curcumin ในปริมาณ "เล็กน้อย" ในสมองและหัวใจหลังจากได้รับ nanocurcumin ซึ่งเป็นสัญญาณโดยตรงแม้จะยังจำกัดที่แสดงให้เห็นถึง tissue exposure ใน CNS ภายหลังการใช้กลยุทธ์ระบบนำส่งประเภทไขมัน (lipid strategy)[44]

หลักฐานเชิงปริมาณเพิ่มเติมที่บ่งชี้ถึงการเข้าสู่สมองที่เพิ่มขึ้นนั้นมาจากงานวิจัยเกี่ยวกับ NLCs โดยหลังจากนำส่งเข้าสู่กระเพาะอาหาร (intragastric administration) ตัวพาไขมันโครงสร้างนาโน (nanostructured lipid carriers) ของ curcumin ให้ค่า Cmax ในพลาสมาที่สูงกว่า (564.94 ± 14.98 ng/mL vs 279.43 ± 7.21 ng/mL), ค่า Tmax ที่สั้นกว่า (0.5 ± 0.01 h vs 1.0 ± 0.12 h) และค่า AUC0–∞ ที่สูงกว่า (820.36 ± 25.11 mg×h/L vs 344.11 ± 10.01 mg×h/L) เมื่อเปรียบเทียบกับสารแขวนตะกอน ซึ่งแสดงถึง systemic exposure ที่ดียิ่งขึ้น[13] เอกสารฉบับเดียวกันระบุโดยตรงว่าสูตรตำรับ NLC ช่วยปรับปรุงความสามารถของ curcumin ในการผ่านเข้าสู่ BBB โดยมีค่า AUC ในสมองเพิ่มขึ้นถึง 11.93-fold เมื่อเทียบกับสารแขวนตะกอน ซึ่งถือเป็นหนึ่งในข้อสนับสนุนที่ชัดเจนที่สุดสำหรับตัวพานาโนไขมัน (lipid nanocarriers) ในการเพิ่ม CNS exposure ผ่านการบริหารยาทางปาก (แบบจำลองสัตว์ทดลอง)[13]

ข้อมูลเพิ่มเติมระบุว่าการดัดแปรพื้นผิวของ SLN (quaternized chitosan, TMC-SLCN) ช่วยควบคุมการปลดปล่อยในของเหลวจำลองในลำไส้ (simulated intestinal fluids) และให้ oral bioavailability ตลอดจนการกระจายตัวสู่สมองของ curcumin ที่ "สูงกว่าอย่างมีนัยสำคัญ" เมื่อเทียบกับ curcumin อิสระ, chitosan และ SLCNs ที่ไม่ได้เคลือบผิว ซึ่งเชื่อมโยงกลไกด้านความคงตัว การปลดปล่อย และการกระจายตัวใน CNS เข้าด้วยกันในผลลัพธ์พรีคลินิกเดียว[45] ในแบบจำลองปลาม้าลาย ไมโครอิมัลชันของ curcumin ในน้ำมันขมิ้นชัน ซึ่งออกแบบมา "เพื่อการส่งเป้าหมายไปยังสมอง" (for brain targeting) ส่งผลให้ค่า PK ในพลาสมาดีขึ้น 2-fold และค่า PK ในสมองดีขึ้น 1.87-fold พร้อมกับปรับปรุงความจำเชิงพื้นที่ (spatial memory) และลดความเครียดออกซิเดชัน (oxidative stress) ซึ่งชี้ให้เห็นว่าสมองได้รับสารเพิ่มขึ้นผ่านระบบไขมันอาจเกี่ยวข้องกับผลลัพธ์เชิงหน้าที่ที่สามารถวัดได้ในแบบจำลองการเสื่อมของระบบประสาท (neurodegeneration model)[46]

สำหรับข้อมูลทางคลินิก (ในมนุษย์) สูตรตำรับ lipid curcumin สามารถให้การดูดซึมที่รวดเร็วและสามารถวัดค่าได้ โดยการศึกษา CRM-LF รายงานค่า Tlag อยู่ที่ประมาณ 0.18 h (12 min), Tmax อยู่ที่ 0.60 ± 0.05 h, Cmax อยู่ที่ 183.35 ± 37.54 ng/mL และ AUC0–∞ อยู่ที่ 321.12 ± 25.55 ng·h/mL ณ ขนาดโดส 750 mg ซึ่งแสดงให้เห็นถึงระยะการดูดซึมที่รวดเร็วและมี systemic exposure ที่มีนัยสำคัญ (โดยไม่มีการวัดผลใน CNS)[47] การศึกษาของ AQUATURM® แสดงให้เห็นถึงการเพิ่มขึ้นของ AUC0–12h มากกว่า >7-fold และสามารถคงระดับ curcumin ที่ตรวจวัดได้ยาวนานครบ 12 h เต็ม (ในขณะที่ผลิตภัณฑ์เปรียบเทียบมีระดับลดลงต่ำกว่าขีดจำกัดในการวัดปริมาณหลังจากผ่านไป 4 h ในผู้เข้าร่วมการทดลองส่วนใหญ่) ซึ่งเป็นหลักฐานทางคลินิกที่ยืนยันถึงความเป็นไปได้ในการคงอยู่ของ systemic exposure ที่ยาวนานขึ้นด้วยสูตรตำรับดังกล่าว (แม้ว่านี่จะเป็นสูตรตำรับ "ชนิดละลายน้ำ" ไม่ใช่รูปแบบนาโนอิมัลชันไขมันแบบดั้งเดิมก็ตาม)[48]

สูตรตำรับฟอสโฟลิปิด (phytosome) นำเสนอรูปแบบที่แตกต่างออกไป โดยการศึกษาแบบไขว้กลุ่มในมนุษย์ (human crossover study) แสดงให้เห็นว่า Meriva (สูตรตำรับ lecithin ของส่วนผสม curcuminoid) ส่งผลให้เกิดการดูดซึม total curcuminoid สูงกว่าส่วนผสมที่ไม่ได้พัฒนาสูตรตำรับประมาณ ~29-fold อย่างไรก็ตาม ตรวจพบเพียงเมแทบอไลต์ในเฟสที่สอง (phase II metabolites) เท่านั้น และระดับความเข้มข้นในพลาสมายังคงต่ำกว่าระดับที่จำเป็นในการยับยั้งเป้าหมายต้านการอักเสบส่วนใหญ่ของ curcumin อย่างมีนัยสำคัญ ซึ่งจำกัดการตีความที่เกินจริงของ "การเพิ่มขึ้นของ bioavailability หลายเท่าตัว" ว่าเป็นการปรับปรุงผลลัพธ์ใน CNS โดยอัตโนมัติ[38]

Resveratrol

Resveratrol จำเป็นต้องใช้กลยุทธ์การพัฒนาสูตรตำรับเนื่องจากความสามารถในการละลายที่ต่ำและความไม่คงตัวทางเคมีเป็นข้อจำกัดต่อ bioavailability และประโยชน์ทางชีวภาพของสาร บทความปริทัศน์ชี้ให้เห็นถึงแนวโน้มการห่อหุ้ม (encapsulation) และการส่งเป้าหมายไปยังสมองของ resveratrol และสนับสนุนบทบาทของนาโนเทคโนโลยีในการช่วยให้สามารถข้ามผ่าน BBB ได้ โดยการพรางคุณสมบัติทางเคมีกายภาพและการยืดครึ่งชีวิต (half-life) ของสาร[27] ในแบบจำลอง BBB ในหลอดทดลอง (in vitro) การทำ surface functionalization ของ SLNs ด้วย apolipoprotein E ช่วยเพิ่มค่าการซึมผ่านทะลุผ่านเซลล์ชั้นเดี่ยว hCMEC/D3 โดยมีค่าการซึมผ่านของ SLN-ApoE สูงกว่ารุ่นที่ไม่ได้ทำ functionalization ถึง 1.8-fold ซึ่งเป็นหลักฐานโดยตรงที่แสดงถึงการขนส่งสารผ่านแบบจำลอง BBB ที่ดีขึ้นผ่านกระบวนการสร้างพันธะกับลิแกนด์ (ligandation) ของตัวพานาโนไขมัน[14]

ในการศึกษาในสิ่งมีชีวิต (in vivo) การใช้ SLNs ร่วมกับ resveratrol ในแบบจำลองหนูแรทที่มีลักษณะของโรคอัลไซเมอร์ สนับสนุนสมมติฐานเกี่ยวกับการปรับปรุง "การส่งเป้าหมายไปยังระบบประสาท" (neural targeting) เนื่องจาก SLN/resveratrol สามารถเพิ่มการแสดงออกของ HSP70 ได้ถึง fourfold และลด IL-1β ลงได้ อีกทั้งการทดสอบพฤติกรรมยังแสดงให้เห็นถึงการปรับปรุงความจำแบบหลีกเลี่ยงภัย (passive avoidance memory) ในแบบจำลองดังกล่าว ซึ่งชี้ให้เห็นว่าตัวพาไขมันอาจช่วยเพิ่มประสิทธิภาพเชิงหน้าที่ของ resveratrol ใน CNS (แม้ว่าในเอกสารอ้างอิงจะไม่ได้รายงานระดับความเข้มข้นในสมองโดยตรงก็ตาม)[49] ในอีกแบบจำลองหนึ่ง (Aβ1–42 i.c.v.) นาโนแคปซูลแกนไขมัน (lipid-core nanocapsules) ช่วยให้ resveratrol สามารถ "กู้คืน" (rescue) ผลกระทบที่เป็นอันตรายของ Aβ1–42 ได้ และคณะผู้เขียนได้เชื่อมโยงผลลัพธ์นี้กับการ "เพิ่มขึ้นอย่างแข็งแกร่ง" (robust increase) ของระดับความเข้มข้นของ resveratrol ในเนื้อเยื่อสมองที่ได้รับจากนาโนแคปซูล ซึ่งถือเป็นข้อสันนิษฐานของกลไกประสิทธิภาพที่อิงตามปริมาณสารที่เข้าสู่สมอง (brain exposure)[50]

กลยุทธ์ไลโปโซมที่มีความจำเพาะเจาะจงมากขึ้นรายงานผลลัพธ์ด้าน "การขนส่ง" และ "การบำรุงประสาท" (neurotrophic) ไปพร้อมกัน โดยไลโปโซมของ resveratrol ที่มี ANG ลิแกนด์ในการทดลองระดับเซลล์ สามารถเพิ่มความสามารถของ resveratrol ในการข้ามผ่าน BBB และการดูดซึมเข้าสู่เซลล์ประสาท และในแบบจำลองหนูที่เข้าสู่วัยชรา ตัวยาช่วยปรับปรุงการทำงานของระบบพุทธิปัญญา (cognitive function) โดยการลดความเครียดออกซิเดชันและการอักเสบในสมอง พร้อมทั้งเพิ่ม BDNF[51] ข้อมูลดังกล่าวจึงรวมเอาคุณสมบัติสำคัญไว้ในการแทรกแซงเดียว ได้แก่ (i) การเพิ่มประสิทธิภาพทางเทคโนโลยีในการข้ามผ่าน BBB, (ii) การปรับปรุงไบโอมาร์กเกอร์ของการอักเสบ/ความเครียดออกซิเดชัน และ (iii) การเพิ่มขึ้นของปัจจัยบำรุงประสาท (neurotrophic factor) ซึ่งมีความสำคัญต่อแนวคิดเรื่อง "การสร้างเซลล์ประสาทใหม่" (neurogenesis) และความยืดหยุ่นของสมอง (plasticity) แม้ว่าหลักฐานดังกล่าวจะมาจากแบบจำลองสัตว์ทดลองและแพลตฟอร์มไลโปโซมเฉพาะเจาะจง ไม่ได้มาจากการบริหารทางปากในรูปแบบ LFHC ก็ตาม[51]

Bacopa monnieri

ในกรณีของ *Bacopa monnieri* มีการระบุว่า bacoside A มีความสามารถในการละลายน้ำต่ำและมี "ข้อจำกัดในการข้ามผ่าน BBB" ซึ่งจำกัด bioavailability และประสิทธิผลทางคลินิกในโรคสมองเสื่อม ส่งผลให้เกิดความจำเป็นในการใช้กลยุทธ์ตัวพาอย่างเช่น นีโอโซม (niosomes)[52] การศึกษาเกี่ยวกับสูตรตำรับนีโอโซมของส่วนแยกที่อุดมด้วย bacoside A (Fort-BAF) รวมถึงการประเมินคุณสมบัติส่งเสริมการทำงานของระบบพุทธิปัญญา (procognitive properties) ในสิ่งมีชีวิต (in vivo) เปรียบเทียบกับส่วนแยกอิสระ โดยคณะผู้เขียนสรุปว่า นีโอโซมสามารถปรับปรุงความคงตัวและ bioavailability ของ Fort-BAF ได้อย่างมีนัยสำคัญ ซึ่งชี้ให้เห็นว่าระบบเวสิเคิล (vesicular systems) อาจช่วยสนับสนุนการนำส่งสารเป้าหมายไปยัง CNS ได้[52]

ในส่วนของระบบสร้างนาโนอิมัลชันได้เอง (self-nanoemulsifying systems) มีการแสดงให้เห็นว่า เพื่อเพิ่มความละลายและ bioavailability ของ bacosides ที่ละลายยาก จึงมีการใช้ SNEDDS ร่วมกับน้ำมัน/สารลดแรงตึงผิว/สารลดแรงตึงผิวร่วมต่างๆ และมีการประเมิน "สูตรตำรับไลโปฟิลิกรูปแบบใหม่" (novel lipophilic formulation) ในการซึมผ่านเข้าสู่สมองและโปรไฟล์ทางเภสัชจลนศาสตร์ในหนูแรท ซึ่งเชื่อมโยง *Bacopa* เข้ากับแนวคิดต้นแบบของระบบนาโนไขมันสำหรับ CNS exposure โดยตรง (แม้ว่าเอกสารอ้างอิงที่ระบุจะไม่แสดงตัวเลขค่า PK ก็ตาม)[53] ในแง่ของกลไกการออกฤทธิ์บำรุงสมอง (nootropic mechanisms) บทความปริทัศน์ระบุว่า *Bacopa* ออกฤทธิ์โดยการปรับเปลี่ยนระบบสารสื่อประสาท รวมถึง noradrenaline และ dopamine ซึ่งเป็นการเชื่อมโยงโดยตรงกับแนวคิดเรื่อง "ภาวะธำรงดุลของแคทีโคลามีน" (catecholamine homeostasis) โดยไม่จำเป็นต้องมีการส่งผ่านแคทีโคลามีนโดยตรงข้ามผ่าน BBB[15, 54]

Withania somnifera

เกี่ยวกับการสร้างเซลล์ประสาทใหม่ (neurogenesis) บทความปริทัศน์ระบุว่าการศึกษาในระยะพรีคลินิกชี้ให้เห็นว่า withanolides สามารถส่งเสริม neurogenesis, ปกป้องระบบประสาทจากโรคความเสื่อม และลดความเครียดออกซิเดชันและการอักเสบได้ อีกทั้งความก้าวหน้าในเทคโนโลยีระบบนำส่ง (แบบไลโปโซมและนาโนอิมัลชัน) ช่วยปรับปรุง bioavailability ของสารเหล่านี้ได้[55] ในระดับเซลล์ มีการแสดงให้เห็นว่าอนุภาคนาโน MPEG-PCL ที่บรรจุสารสกัด *Withania somnifera* (WSE) ถูกดูดซึมเข้าสู่เซลล์ U251 ได้อย่างมีประสิทธิภาพ และให้การปกป้องจากการทำลายของปฏิกิริยาออกซิเดชันในระดับที่สูงกว่า (95.1%) เมื่อเทียบกับ PCL ที่บรรจุ WSE (56.4%) และ WSE อิสระ (39.0%) ซึ่งสนับสนุนสมมติฐานที่ว่าการห่อหุ้มช่วยเพิ่มประสิทธิภาพในการออกฤทธิ์ภายใต้สภาวะความเครียดออกซิเดชัน (แม้จะไม่มีการวัดผลการข้ามผ่าน BBB โดยตรงก็ตาม)[56]

Ginkgo biloba

ในการศึกษาในหนูแรท ภายหลังการบริหารทางปากเพียงครั้งเดียวด้วยสารสกัดมาตรฐาน EGb 761® ขนาด 600 mg/kg พบว่ามีความเข้มข้นของ ginkgolide A (GA), ginkgolide B (GB) และ bilobalide (Bb) อย่างมีนัยสำคัญในพลาสมาและ CNS โดยมีความเข้มข้นในสมองเพิ่มขึ้นอย่างรวดเร็วเป็น 55 ng/g (GA), 40 ng/g (GB) และ 98 ng/g (Bb) ซึ่งเป็นหลักฐานโดยตรงที่ยืนยันว่า terpene trilactones ที่เลือกสรรสามารถซึมผ่านเข้าสู่ CNS ผ่านการบริหารยาทางปากในแบบจำลองสัตว์ทดลอง[18] ในบทความปริทัศน์ฉบับหนึ่ง ระบุว่าระดับที่เสถียรของ TTLs และฟลาโวนอยด์จาก *Ginkgo biloba* สามารถข้ามผ่าน BBB และเข้าสู่ CNS ของหนูแรทหลังจากการบริหารทางปากด้วย GBE ซึ่งสนับสนุนข้อสังเกตทั่วไปดังกล่าว แม้ว่าจะไม่มีการระบุค่าพารามิเตอร์ PK อย่างเฉพาะเจาะจงก็ตาม[57]

ในขณะเดียวกัน แบบจำลองการขนส่งสารในหลอดทดลอง (in vitro transport models) ชี้ให้เห็นถึงข้อจำกัดในด้านการดูดซึมและการไหลออก (efflux) เนื่องจากสังเกตพบว่ามีค่าการซึมผ่านต่ำในทิศทางการดูดซึม (Papp 0.2–0.3×10−6 cm/s) และมีอัตราการไหลที่สูงกว่าอย่างมีนัยสำคัญในทิศทางการหลั่งออก (Papp 2.9–3.6×10−6 cm/s) ในแบบจำลอง MDR-MDCK ซึ่งสอดคล้องกับการขัดขวางการดูดซึมสุทธิโดยกลไกการไหลออก (efflux mechanisms) และบ่งชี้ว่าสูตรตำรับประเภทไขมันที่ลดการไหลออกหรือช่วยเพิ่มความสามารถในการละลายอาจมีประโยชน์ในบริบทนี้[32, 58] ในทางกลับกัน ในแบบจำลองสัตว์ทดลอง การบริหารสารสกัด *Ginkgo biloba* ร่วมกับส่วนผสมของสารสกัดจากงาและน้ำมันขมิ้นชัน ช่วยเพิ่มระดับความเข้มข้นของ ginkgolide A ในสมองของหนูเม้าส์เมื่อเปรียบเทียบกับ GBE เพียงอย่างเดียว ซึ่งแสดงให้เห็นว่าสูตรตำรับร่วมที่เป็นน้ำมัน (oil co-formulations) อาจช่วยเพิ่มปริมาณสารเข้าสู่สมอง (brain exposure) ของ TTLs ได้[59]

α-Asarone

ในการศึกษาในสัตว์ทดลอง อนุภาคนาโนไขมัน (A-LNPs) ให้การปลดปล่อย α-asarone ที่ "ยาวนานและสม่ำเสมอ" และหลังจากการบริหารทางหลอดเลือดดำ พบว่าระดับของ α-asarone ในพลาสมาและในส่วนแยกเนื้อสมอง (brain parenchyma fractions) สูงกว่าอย่างมีนัยสำคัญเมื่อเทียบกับ α-asarone อิสระ ซึ่งเป็นการยืนยันถึงความสามารถของ A-LNPs ในการรักษาระดับความเข้มข้นในพลาสมาสำหรับการรักษา และช่วยการขนส่งสารข้ามผ่าน BBB ไปพร้อมกัน[16] ผลลัพธ์นี้มีความสำคัญต่อสมมติฐานการรักษา "ความเสถียรของโพรไฟล์การได้รับสาร" (stabilization of exposure profile) แต่จำเป็นต้องเน้นย้ำว่าผลลัพธ์นี้มาจากการบริหารสารทางหลอดเลือดดำ จึงไม่ได้พิสูจน์ถึงประสิทธิภาพของรูปแบบ oral LFHCs สำหรับสารกลุ่มนี้โดยตรง[16]

Andrographolide

Andrographolide ถูกอธิบายว่าเป็นสารที่มี bioavailability ต่ำ, ละลายน้ำได้ยาก และมีความไม่คงตัวทางเคมีและทางเมแทบอลิซึมสูง ซึ่งสนับสนุนความจำเป็นในการจัดทำสูตรตำรับให้อยู่ในรูปอนุภาคนาโนไขมัน[17] ในการศึกษาในหลอดทดลอง (in vitro) แสดงให้เห็นว่าอนุภาคนาโนช่วยปรับปรุงความสามารถในการซึมผ่านของ andrographolide เมื่อเปรียบเทียบกับรูปแบบอิสระ และหลังจากการบริหารทางหลอดเลือดดำ ตรวจพบ SLNs ที่ติดฉลากสารเรืองแสงในเนื้อสมองภายนอกหลอดเลือด ซึ่งเป็นการยืนยันความสามารถของตัวพานี้และ/หรือสารสำคัญที่บรรจุอยู่ในการ "ผ่านข้าม BBB" ในแบบจำลองสัตว์ทดลอง[17]

Cannabidiol

ในการศึกษาในหนูเม้าส์และแบบจำลอง BBB ในหลอดทดลอง (in vitro) นาโนแคปซูลไขมันที่ "ตกแต่งพื้นผิวด้วยสารกลุ่มแคนนาบินอยด์" (cannabinoid-decorated lipid nanocapsules - LNCs) บรรลุความสามารถในการส่งเป้าหมายไปยังสมองได้สูงสุดในขนาดอนุภาคที่เล็กที่สุด โดยการเพิ่มประสิทธิภาพการส่งเป้าหมายไปยังสมองหลังจากเชื่อมต่อ CBD เข้ากับ LNCs นั้นสูงกว่าประสิทธิภาพที่พบจากกลยุทธ์ "G-Technology" ระดับคลินิกถึง six-fold[60] ผลลัพธ์นี้เน้นย้ำถึงความสำคัญของขนาดตัวพาและการออกแบบการทำ surface functionalization สำหรับการขนส่งผ่าน BBB และการกระจายตัวในสมอง แม้ว่าแพลตฟอร์มดังกล่าวจะเป็นระบบเฉพาะทางและไม่เทียบเท่ากับระบบ SEDDS ทางปากแบบดั้งเดิมในกลุ่ม LFHC ก็ตาม[60]

7. กลไกการเพิ่มการซึมผ่านเข้าสู่สมอง

วรรณกรรมปริทัศน์ระบุว่า หยดนาโนอิมัลชันขนาดนาโนเมตรสามารถปรับปรุงการซึมผ่านของลำไส้และ BBB โดยเพิ่มการซึมผ่านของยาในระบบไหลเวียนโลหิตและสมอง ซึ่งบ่งชี้ถึงผลกระทบที่เกิดขึ้นพร้อมกันในระยะการดูดซึมและการกระจายตัวเข้าสู่ CNS[7] ในขณะเดียวกัน รายงานการปริทัศน์ยังเน้นย้ำว่า การนำส่งสารพฤกษเคมีด้วยอนุภาคนาโนไขมันช่วยปรับปรุงความเสถียรทางสรีรวิทยา ส่งเสริมการข้ามผ่าน BBB และเพิ่มการสะสมในเนื้อเยื่อสมอง ซึ่งเป็นกรอบการทำงานเชิงกลไกทั่วไปโดยไม่ขึ้นกับเคมีของสารสำคัญเฉพาะที่บรรจุอยู่[29]

สำหรับระบบที่มุ่งเป้าไปที่ BBB หลักฐานในหลอดทดลองบ่งชี้ถึงบทบาทของตัวขนส่งและการใช้ลิแกนด์ โดยนาโนอิมัลชันที่ได้รับการดัดแปลงหน้าที่ด้วย glucosylceramide (GlcCer) ถูกออกแบบมาเพื่อใช้ประโยชน์จากการนำเข้าสู่เซลล์ที่ขึ้นกับตัวขนส่งกลูโคส (GLUT) ซึ่งจากการวัดเชิงปริมาณพบว่า มีการนำเข้าสู่เซลล์ประสาทเพิ่มขึ้น 1.6 เท่า และการขนส่งผ่านเซลล์บุผนังหลอดเลือดดีขึ้น 1.4 เท่า เมื่อเปรียบเทียบกับกลุ่มควบคุมที่ไม่มีการมุ่งเป้า[61] ในทำนองเดียวกัน การดัดแปลงหน้าที่ของ SLNs ด้วย apolipoprotein E ช่วยเพิ่มการซึมผ่านของ resveratrol ข้ามเซลล์ชั้นเดียว hCMEC/D3 ได้ 1.8 เท่า ซึ่งสอดคล้องกับแนวคิดที่ว่าการดัดแปลงหน้าที่ทางพื้นผิวสามารถเพิ่มการขนส่งผ่านเซลล์บุผนังหลอดเลือดในแบบจำลอง BBB ได้[14]

สำหรับระบบก่อตัวเป็นนาโนอิมัลชันได้เอง กลไกในการรักษายาให้อยู่ในรูปแบบที่ละลายและเกิดเป็นอิมัลชันที่เสถียร ณ บริเวณที่เกิดการดูดซึมนั้นมีความสำคัญอย่างยิ่ง เนื่องจาก SEDDS จะช่วยรักษายาให้ละลายอยู่ในของเหลวในทางเดินอาหารและอำนวยความสะดวกในการสร้างอิมัลชันที่เสถียรเพื่อเพิ่มการดูดซึม ซึ่งเป็นเงื่อนไขที่จำเป็นสำหรับการบรรลุระดับการเข้าสู่กระแสเลือดทั่วร่างกายที่เพียงพอสำหรับการกระจายตัวเข้าสู่ CNS[8] ในบริบทของ SNEDDS มีการเน้นย้ำถึงการเพิ่มการดูดซึมเข้าร่างกายผ่านหลายกลไก รวมถึงการลดกระบวนการเมแทบอลิซึมภายในเซลล์บุผิวลำไส้ (CYP P450) การลดการขับออกผ่าน P-gp และการเลี่ยง first-pass effect ผ่านการดูดซึมทางระบบน้ำเหลือง ซึ่งถือเป็นกลไกที่สมเหตุสมผลในการทำให้โปรไฟล์การเข้าสู่กระแสเลือดทั่วร่างกายของสารประกอบไลโปฟิลิกมีความ "ราบรื่น" ยิ่งขึ้น[34]

สุดท้ายนี้ จากมุมมองของการเข้าสู่สมอง สิ่งสำคัญคือต้องแยกแยะระหว่าง "การดูดซึมเข้าร่างกายทั่วระบบ" และ "การดูดซึมเข้าสู่สมอง" เนื่องจากแม้ว่าระบบไขมันจะเพิ่มความเข้มข้นในพลาสมาได้ แต่ BBB ก็ยังคงจำกัดสารพฤกษเคมีดั้งเดิมส่วนใหญ่ผ่านทางรอยต่อแน่นและการขับออก ดังนั้น การเพิ่มขึ้นของ AUC ในพลาสมาจึงเป็นเงื่อนไขที่จำเป็น แต่ยังไม่เพียงพอสำหรับการเข้าสู่สมองอย่างมีประสิทธิภาพ[2, 4]

8. Catecholamines และ Neurogenesis

ในบริบทของ nootropic สารประกอบจากพืช (botanical compounds) มักถูกนำเสนอว่าช่วยส่งเสริม "สมดุลของ catecholamine" (catecholamine homeostasis) และ neuroplasticity แต่ข้อจำกัดพื้นฐานประการหนึ่งคือ โดยทั่วไปแล้ว catecholamines จะไม่สามารถผ่าน BBB ที่เจริญเต็มที่แล้วเข้าไปได้ นอกเหนือจากบริเวณรอบ periventricular regions ซึ่งทำให้จำเป็นต้องทำความเข้าใจคำว่า "สมดุล" (homeostasis) ว่าเป็นผลกระทบทางอ้อมภายใน CNS (เช่น การปรับควบคุม neurotransmission, neuroinflammation, neurotrophy) มากกว่าจะเป็นการส่งมอบ dopamine หรือ noradrenaline ไปยังสมองโดยตรงหลังจากการรับประทาน (oral administration)[15]

เมื่อมองจากมุมมองของกลไกของ BBB และภาวะ oxidative stress สาร dopamine สามารถปกป้องด่านกั้นสมองจากการเกิด hyperpermeability ที่ถูกกระตุ้นด้วย H2O2 ได้ โดยการรักษาความสมบูรณ์ของ tight junction และ cytoskeleton รวมถึงการยับยั้ง NLRP3 inflammasome ซึ่งแสดงให้เห็นว่าการส่งสัญญาณของ catecholamine สามารถส่งผลกระทบต่อ microenvironment ของ BBB และอาจส่งอิทธิพลทางอ้อมต่อการกระจายตัวของสารต่าง ๆ ไปยัง CNS ภายใต้สภาวะทางพยาธิวิทยา[23]

ในส่วนของสารจากพืช (botanicals) การทบทวนกลไกของ Bacopa monnieri บ่งชี้ว่าพืชชนิดนี้สามารถควบคุมระบบสารสื่อประสาท รวมถึง noradrenaline และ dopamine ซึ่งเป็นการเชื่อมโยงโดยตรงกับระบบ catecholaminergic แม้ว่าจะยังไม่สามารถตอบคำถามได้ว่า ผลกระทบเหล่านี้ขึ้นอยู่กับการผ่านข้าม BBB ของ bacosides หรือ metabolites ของพวกมันในระดับใดก็ตาม[54]

ในด้านของ neurogenesis มีข้อมูลการศึกษาในระยะก่อนคลินิกสำหรับ withanolides ซึ่งผลการทบทวนระบุว่าสารกลุ่มนี้สามารถส่งเสริม neurogenesis และแสดงฤทธิ์ปกป้องเซลล์ประสาท (neuroprotective effects) นอกจากนี้ ความสามารถในการดูดซึมและนำไปใช้ประโยชน์ได้ทางชีวภาพ (bioavailability) ที่ดีขึ้นนั้นยังได้รับการสนับสนุนจากความก้าวหน้าในสูตรตำรับไลโปโซมและนาโนอิมัลชัน (nanoemulsion formulations)[55] ยิ่งไปกว่านั้น ในแบบจำลอง Ts65Dn (Down syndrome) การรักษาด้วย polydatin ตั้งแต่ P3 ถึง P15 ส่งผลให้เกิดการฟื้นฟูของ neurogenesis, จำนวนเซลล์ประสาท และการพัฒนาของ dendrite ได้อย่างสมบูรณ์ และการรักษาต่อเนื่องจนถึงช่วงวัยรุ่น (~P50) พบว่ามีความสามารถในการฟื้นฟูความจำที่ขึ้นกับฮิปโปแคมปัส (hippocampus-dependent memory) ได้อย่างสมบูรณ์ โดยไม่มีผลกระทบด้านลบต่อน้ำหนักตัวและน้ำหนักสมอง ซึ่งถือเป็นสัญญาณเชิงบวกที่ชัดเจนในการส่งเสริม neurogenesis และการทำงานของสมองด้านการรับรู้ (pro-cognitive) สำหรับสาร polyphenol ที่ได้รับการคัดเลือก (โดยไม่มีความเชื่อมโยงโดยตรงกับสูตรตำรับนาโน)[62]

ในทางกลับกัน ในกรณีของ resveratrol ระบบไลโปโซมที่มุ่งเป้าส่งยาไปที่สมอง (ANG-RES-LIP) ได้รวมเอาความสามารถที่เพิ่มขึ้นในการข้ามผ่าน BBB และการดูดซึมเข้าสู่เซลล์ประสาท (neuronal uptake) เข้ากับการทำงานของสมองด้านการรับรู้ (cognitive function) ที่ดีขึ้น และการเพิ่มระดับ BDNF ในสมองของหนูทดลอง ซึ่งสอดคล้องกับสมมติฐานที่ว่าการส่งมอบสารเข้าสู่ CNS ที่มีประสิทธิภาพยิ่งขึ้นสามารถเสริมสร้างแกนสารบำรุงประสาท (neurotrophic axes) ที่มีความสำคัญต่อ plasticity ได้[51]

9. ข้อจำกัด

หลักฐานที่แสดงถึงการนำส่งสารเข้าสู่ CNS ที่ดีขึ้นด้วยตัวพาอนุภาคนาโนไขมัน (lipid nanocarriers) นั้นยังคงไม่สม่ำเสมอ เนื่องจากข้อมูลส่วนใหญ่เกี่ยวข้องกับรูปแบบจำลองในหลอดทดลอง (in vitro) (เช่น การซึมผ่านผ่านเซลล์ hCMEC/D3) หรือการบริหารยาทางหลอดเลือดดำ ซึ่งจำกัดการคาดการณ์โดยตรงไปยังผลิตภัณฑ์โภชนเภสัชชนิดรับประทานในรูปแบบแคปซูล [14, 16] แม้ว่าจะมีข้อมูลการรับประทานที่แสดงถึงค่า AUC ในพลาสมาที่เพิ่มขึ้น แต่ BBB ก็ยังคงสามารถจำกัดการแทรกซึมผ่าน tight junctions, metabolism และ efflux ได้ ซึ่งหมายความว่าการสัมผัสสารในระบบร่างกาย (systemic exposure) ที่เพิ่มขึ้นไม่ได้เป็นการรับประกันว่าจะมีการเข้าสู่สมอง และจำเป็นต้องสรุปผลอย่างระมัดระวัง [2, 4]

ในส่วนของ curcumin ความเสี่ยงในการตีความผลการศึกษาก็ปรากฏชัดเจนเช่นกัน เนื่องจากแม้ว่าจะมีการดูดซึมเพิ่มขึ้นถึง 29-fold หลังจากเตรียมในสูตรตำรับฟอสโฟลิปิด (Meriva) แต่กลับตรวจพบเพียง phase II metabolites เท่านั้น และระดับความเข้มข้นในพลาสมาก็ยังคงต่ำกว่าระดับที่จำเป็นในการยับยั้งเป้าหมายต้านการอักเสบหลายชนิดในหลอดทดลอง (in vitro) ซึ่งลดทอนความน่าเชื่อถือของแนวคิดง่ายๆ ที่ว่า "การดูดซึมเข้าร่างกายได้สูงกว่า ย่อมส่งผลทางชีวภาพที่แรงกว่า" [38] นอกจากนี้ บทวิจารณ์เกี่ยวกับ curcumin ยังชี้ให้เห็นถึงปัญหาที่ว่าไม่มีการวัดปริมาณของ free, bioactive curcumin ในพลาสมา ซึ่งส่งผลให้การเปรียบเทียบระหว่างสูตรตำรับต่างๆ (nanoemulsions, micelles, liposomes และอื่นๆ) มีความซับซ้อน และทำให้ยากที่จะอนุมานว่าสารในสัดส่วนใดที่สามารถนำส่งเพื่อกระจายตัวใน CNS ได้อย่างแท้จริง [28]

สำหรับ "bioenhancers" (เช่น piperine) เอกสารทางวิชาการแสดงให้เห็นภาพที่แตกต่างกันออกไป: ในด้านหนึ่ง มีรายงานว่า piperine สามารถซึมผ่านและกระจายตัวในสมองได้อย่างมีประสิทธิภาพและสม่ำเสมอ โดยมีอัตราส่วน brain-to-plasma AUC0→∞ เท่ากับ 0.95 (ทั้งหมด) และ 1.10 (unbound) ซึ่งสนับสนุนศักยภาพในการเข้าสู่ CNS [63] ในอีกด้านหนึ่ง บทวิจารณ์ระบุว่ารายงานก่อนหน้านี้ได้บันทึกคุณสมบัติทาง PK ที่ไม่ดีของ piperine รวมถึงการซึมผ่าน BBB ซึ่งชี้ให้เห็นถึงความจำเป็นในการระมัดระวังและตรวจสอบโดยขึ้นอยู่กับขนาดยา สูตรตำรับ และวิธีการวิเคราะห์ [64] นอกจากนี้ การทบทวนความปลอดภัยของ piperine ยังเน้นย้ำถึงความเสี่ยงและข้อจำกัด (การละลายน้ำได้น้อย, ความเป็นพิษที่ขึ้นกับปริมาณยา, ข้อกังวลเกี่ยวกับระบบสืบพันธุ์และตับ และอันตรกิริยาระหว่างยาที่มีนัยสำคัญซึ่งอาจเป็นผลจากการยับยั้ง CYP3A4 และ P-gp) ซึ่งมีความเกี่ยวข้องเป็นพิเศษเมื่อพิจารณาถึงการนำไปใช้ในสูตรตำรับ "smart" nootropic ที่เพิ่มการสัมผัสกับสารหลายชนิดพร้อมกัน [65]

เมื่ออ้างอิงถึงเทคโนโลยี LFHC ควรสังเกตว่าหลักฐานที่อ้างถึงสำหรับการห่อหุ้มด้วย SNEDDS นั้นเกี่ยวข้องกับแกรนูล SNEGs ในแคปซูลแข็ง และแสดงให้เห็นถึงการปลดปล่อยและการซึมผ่านที่เพิ่มขึ้นในแบบจำลองลำไส้ แต่ยังไม่ถือเป็นหลักฐานของการเพิ่มขึ้นของการสัมผัสสารในสมอง หรือการปรับปรุงทางคลินิกในด้านการทำงานของสมอง (cognitive function) สำหรับสารสกัดจากพืชเฉพาะชนิดในรูปแบบ LFHC [11]

10. แนวทางสำหรับการวิจัยในอนาคต

เนื่องจาก BBB จำกัดการผ่านของสารพฤกษเคมีตามธรรมชาติส่วนใหญ่ผ่านการคัดเลือกของ tight junction, เมแทบอลิซึม, ความสามารถในการละลายต่ำ และการขับออกโดยโปรตีนขนส่ง (transporter efflux) การวิจัยในอนาคตจึงควรรวมการพัฒนาสูตรตำรับเข้ากับการวัดการเข้าสู่สมองโดยตรงและการประเมินกลไกการขนส่ง แทนที่จะพึ่งพาเพียงแค่การเพิ่มขึ้นของ AUC ในพลาสมาเท่านั้น[4] ข้อมูลเกี่ยวกับระบบที่มุ่งเป้าไปที่ GLUT (GlcCer) และการปรับแต่งพื้นผิวด้วย ApoE หรือลิแกนด์ (ANG) แสดงให้เห็นว่าการปรับแต่งพื้นผิวสามารถปรับปรุงการขนส่งในแบบจำลอง BBB และ/หรือผลต่อการรับรู้และ BDNF ซึ่งสนับสนุนการศึกษาเพิ่มเติมเกี่ยวกับตัวนำพานาโนแบบ "มุ่งเป้าด้วยลิแกนด์" (ligand-targeted) สำหรับสารสกัดจากพืชที่มีความชอบไขมันสูง (highly lipophilic botanicals) และ/หรือสารที่มีข้อจำกัดในการผ่านทะลุ BBB[14, 51, 61]

ในขณะเดียวกัน การพัฒนา LFHC ควรคำนึงถึงพารามิเตอร์การกระจายตัวและความเสี่ยงของการตกตะกอนหลังจากเจือจางในทางเดินอาหาร เนื่องจากความสำเร็จในการดูดซึมจากสูตรตำรับไขมันขึ้นอยู่กับอนุภาค/การเกิดอิมัลชัน, อัตราการกระจายตัว และการตกตะกอน ซึ่งถือเป็นชุดของคุณลักษณะคุณภาพที่สำคัญและพารามิเตอร์กระบวนการที่สำคัญ (CQA/CPP) ที่สามารถทดสอบได้ในการพัฒนาผลิตภัณฑ์ (แม้ว่าพารามิเตอร์การผลิตของการห่อหุ้มเฉพาะเจาะจงจะไม่ได้กล่าวถึงในแหล่งข้อมูลที่อ้างอิงก็ตาม)[42] เนื่องจาก SNEDDS สามารถเพิ่มการดูดซึมเข้าร่างกาย (bioavailability) ได้โดยการลดการขับออกทาง P-gp และหลีกเลี่ยงเมแทบอลิซึมผ่านตับในด่านแรกผ่านการดูดซึมทางน้ำเหลือง แนวทางที่สมเหตุสมผลคือการออกแบบสูตรตำรับที่เพิ่ม "การเบี่ยงเส้นทางไปยังระบบน้ำเหลือง" (lymphatic diversion) ให้ได้มากที่สุดสำหรับสารสกัดจากพืชที่ชอบไขมัน ทำนองเดียวกับการอภิปรายเกี่ยวกับ CBD และไคโลไมครอน จากนั้นจึงตรวจสอบว่าการสัมผัสของสารในระบบร่างกายที่เพิ่มขึ้นนั้นส่งผลต่อการเข้าสู่ CNS หรือไม่[34, 40]

เส้นทางการบริหารยาทางเลือกอื่น (เช่น ทางจมูก) ได้รับการอภิปรายในบริบทของ SEDDS เนื่องจากโพรงจมูกสามารถช่วยให้ส่งยาไปยังสมองได้โดยตรงบางส่วน โดยหลีกเลี่ยง BBB และหลีกเลี่ยงผลกระทบจากการผ่านตับในด่านแรกไปพร้อมกัน ซึ่งสามารถเพิ่มการดูดซึมเข้าร่างกายของสารที่ถูกเผาผลาญได้สูง และการรวมข้อดีของ SEDDS กับเส้นทางทางจมูกเข้าด้วยกันจะสามารถเพิ่มการมุ่งเป้าไปที่สมองและการดูดซึมเข้าร่างกายได้[30, 66] แม้ว่านี่จะเป็นกระบวนทัศน์ที่แตกต่างจากการใช้ LFHC ทางปาก แต่ก็สามารถใช้เป็นจุดอ้างอิงสำหรับโครงการวิจัยในอนาคตเกี่ยวกับ "ประสิทธิภาพการรับรู้" (cognitive performance) เมื่อเป้าหมายคือการเพิ่มการเข้าสู่สมองให้ได้มากที่สุด ในขณะที่จำกัดความแปรปรวนของการดูดซึมในระบบ GI[30, 66]

11. บทสรุป

หลักฐานจากการทบทวนวรรณกรรมและการศึกษาทางพรีคลินิกสนับสนุนข้อสมมติฐานที่ว่า ตัวนำส่งสารขนาดนาโนชนิดไขมัน (nanoemulsions, SEDDS/SNEDDS, SLN/NLC, liposomes) สามารถเพิ่มความคงตัวและความพร้อมใช้งานทางชีวภาพ (bioavailability) ของสารพฤกษเคมี และส่งเสริมการผ่านข้าม BBB ตลอดจนการสะสมในสมองเมื่อเปรียบเทียบกับรูปแบบอิสระ ซึ่งเป็นการให้เหตุผลสนับสนุนทางวิทยาศาสตร์สำหรับการออกแบบ "lipophilic encapsulation of botanicals" ในกลุ่มสารเพิ่มประสิทธิภาพสมอง (nootropics)[6, 29] หลักฐานที่ชัดเจนที่สุดสำหรับ "brain exposure" ในข้อมูลที่นำเสนอนี้ รวมถึงการเพิ่มขึ้น 11.93 เท่าของ AUC ในสมองสำหรับ curcumin NLC ชนิดรับประทาน, การตรวจพบ SLN นอกหลอดเลือดสมองสำหรับ andrographolide หลังการให้ทาง IV, และระดับความเข้มข้นที่วัดได้ของ GA/GB/Bb ในสมองหลังการรับประทาน EGb 761® ซึ่งแสดงให้เห็นว่าสารสกัดจากพืชหรือสารประกอบไลโปฟิลิกจากธรรมชาติที่เลือกสรรมานั้นสามารถเข้าสู่ CNS ในระดับที่วัดค่าได้ เมื่อมีการจัดการกับอุปสรรคในการกระจายตัวและ PK ในการออกแบบสูตรตำรับและ/หรือการเลือกสารประกอบ[13, 17, 18]

ในทางเทคโนโลยี ข้อสนับสนุนสำหรับ LFHC ในฐานะรูปแบบยาที่นำมาใช้ได้จริงนั้นมาจากข้อเท็จจริงที่ว่า SEDDS เป็นสารผสมที่สามารถบริหารยาในรูปแบบแคปซูลเจลาตินชนิดนิ่มหรือชนิดแข็งได้ และตัวอย่างของ SNEGs ในแคปซูลชนิดแข็งแสดงให้เห็นการปลดปล่อยยาที่เพิ่มขึ้น 2–3 เท่า และการซึมผ่านที่เพิ่มขึ้น 2 เท่าในแบบจำลองลำไส้ ซึ่งสนับสนุนสมมติฐานที่ว่าระบบ self-nanoemulsifying ที่บรรจุในแคปซูลสามารถปรับปรุงขั้นตอนการดูดซึมทางปากสำหรับโมเลกุลไลโปฟิลิกได้[10, 11]

ในขณะเดียวกัน ควรระมัดระวังในการอ้างถึง "catecholamine homeostasis" เนื่องจากโดยทั่วไปแล้ว catecholamines จะไม่ผ่านข้าม BBB ที่เจริญเติบโตเต็มที่ ดังนั้นกลไกการออกฤทธิ์ที่แท้จริงใน CNS ของสารสกัดจากพืชและสูตรตำรับเหล่านั้นจึงเป็นทางอ้อม (เช่น การปรับการส่งกระแสประสาทหรือการกระตุ้นการเจริญเติบโตของเซลล์ประสาท (neurotrophy) ดังเช่นข้อมูลของ Bacopa หรือ BDNF หลังการใช้ resveratrol liposomes แบบจำเพาะเจาะจงเป้าหมาย) มากกว่าการนำส่ง dopamine หรือ norepinephrine เข้าสู่สมองโดยตรง[15, 51, 54] งานวิจัยในอนาคต เพื่อให้คู่ควรกับการยอมรับว่าเป็นเทคโนโลยีการซึมผ่าน BBB ระดับ "เภสัชภัณฑ์" ในสาขา nootropics ควรผสานรวมปัจจัยต่าง ๆ ดังนี้:

1. วิธีการทาง PK ที่เข้มงวด (รวมถึงการแยกความแตกต่างระหว่างรูปแบบอิสระและสารเมแทบอไลต์),
2. การวัดการเข้าสู่ CNS โดยตรง, และ
3. การออกแบบระบบไขมันที่มีการควบคุมการตกตะกอน/การกระจายตัว และโอกาสในการจับกับลิแกนด์ (potential ligandation) ซึ่งสืบเนื่องโดยตรงจากข้อสังเกตเกี่ยวกับข้อจำกัดในการหาปริมาณ curcumin อิสระ ความขึ้นตรงของการดูดซึมต่อการกระจายตัว และประโยชน์ของการปรับแต่งการทำงาน (functionalization) ในแบบจำลอง BBB[14, 28, 42]