Lipide Nanoformuleringen voor czs-levering van Lipofiele Botanische Producten: BBB-transport & Catecholaminerge Noötropische Ondersteuning

Lipidische nanoformuleringen van botanica in vloeistofgevulde harde capsules (LFHC) als strategie voor het afleveren van lipofiele moleculen aan het centrale zenuwstelsel: een kritisch overzicht van farmacokinetische principes, transportmechanismen door de bloed-hersenbarrière en implicaties voor de ondersteuning van het noötropische catecholaminerge systeem

Samenvatting

De bloed-hersenbarrière (BHB) vormt een cruciaal obstakel bij de behandeling van aandoeningen van het centrale zenuwstelsel (CZT), aangezien deze de instroom van stoffen naar de hersenen reguleert en de CZT-homeostase handhaaft, waarbij veel verbindingen een beperkte doorgang hierdoor ervaren.[1–3] In de praktijk beperkt de BHB de cerebrale blootstelling aan talrijke fytochemicaliën, onder andere vanwege de selectiviteit van tight junctions, snelle metabolisatie, lage oplosbaarheid en efflux door transporters, wat de klinische translatie vermindert en "mogelijk makende" strategieën op basis van lipide nanodragers rechtvaardigt.[4, 5] Tegelijkertijd kampen veel fytochemicaliën met een ongunstig farmacokinetisch profiel, en worden nanodragers beschreven als voertuigen die de biologische beschikbaarheid, stabiliteit en afgifte verhogen, dienend als startpunt voor het ontwerpen van orale systemen die een lipofiele lading stabiliseren en oplosbaar maken.[6] Het doel van dit overzicht is een kritische synthese van gegevens die aangeven dat lipide nanoformuleringen (nano-emulsies, SEDDS/SNEDDS, SLN/NLC, liposomen en fosfolipidencomplexen) de systemische en/of hersenblootstelling aan botanica kunnen vergroten, en aan te geven waar het bewijs indirect blijft (toename van de plasma-AUC) in plaats van direct (meting van de concentratie in de hersenen of in BHB-modellen).[7–9] In het bijzonder wordt de technologie van vloeistofgevulde harde capsules (LFHC) besproken als platform voor het toedienen van olie-surfactant-co-surfactant-mengsels (SEDDS), stabiele mengsels die toedienbaar zijn in zachte of harde gelatinecapsules, samen met gegevens over zelf-nano-emulgerende granulen in harde capsules die de afgifte en permeatie van een lipofiet geneesmiddel in darmmodellen verhogen.[10, 11] Het overzicht verzamelt kwantitatieve voorbeelden van verhoogde biologische beschikbaarheid (bijv. curcuminoïde nano-emulsie: totale curcuminoïde biologische beschikbaarheid van 46% vs. 8,7% in dispersie; of orale curcumine-NLC: een toename van de hersen-AUC met een factor 11,93) en voorbeelden van verhoogde permeabiliteit in BHB-modellen (bijv. een toename van de permeabiliteit van ApoE-gefunctionaliseerde resveratrol-SLN over hCMEC/D3-monolagen met een factor 1,8).[12–14] In de neurofarmacologische sectie wordt de "catecholamineparadox" benadrukt: catecholamines passeren de mature BHB doorgaans niet (buiten periventriculaire gebieden), waardoor "catecholaminehomeostase" bereikt via orale botanica indirect is (modulatie van signalering, enzymen, neurotrofie) in plaats van via directe afgifte van dopamine of noradrenaline aan de hersenen.[15] Conclusies geven aan dat de best onderbouwde bevindingen zijn: (i) een verbeterde systemische blootstelling na lipide formuleringen, (ii) de aanwezigheid van preklinisch bewijs van een verhoogde hersenblootstelling voor geselecteerde verbindingen (curcumine, α-asaron, andrographolide, Ginkgo TTL), en (iii) de noodzaak van voorzichtige extrapolatie naar noötropische producten, aangezien sommige gegevens betrekking hebben op intraveneuze toediening of in-vitromodellen, en niet op orale LFHC in de menselijke populatie.[13, 16–18]

Trefwoorden

Het overzicht richt zich op de bloed-hersenbarrière, nano-emulsies, SEDDS/SNEDDS, vaste lipidennanodeeltjes (SLN/NLC), vloeistofgevulde harde capsules en botanische verbindingen met een beperkte biologische beschikbaarheid en toegang tot de hersenen.[4, 7, 9, 19]

1. Inleiding

Het grootste obstakel bij de therapie van CZT-aandoeningen is de passage van geneesmiddelen over de BHB, die als fysieke barrière de instroom van stoffen reguleert en de CZT-homeostase waarborgt.[1, 2] In de context van fytochemicaliën is het probleem tweeledig: een beperkte systemische beschikbaarheid en een beperkte hersenblootstelling, omdat de BHB "in de praktijk" de meeste natieve fytochemicaliën beperkt vanwege de selectiviteit van tight junctions, snelle metabolisatie, lage oplosbaarheid en efflux door transporters.[4] Overzichtsliteratuur benadrukt dat de unieke kenmerken van de BHB de toegang van fytochemicaliën tot het doelveefsel aanzienlijk beperken en daarmee de klinische translatie in de weg staan, wat een directe rechtvaardiging vormt voor nanomedische afgifteplatformen die de "optimalisatie" van afgifte voor ondoorlaatbare verbindingen aan de hersenen mogelijk maken.[5]

Een gemeenschappelijke noemer voor veel botanica is een ongunstig farmacokinetisch profiel dat de farmacologische activiteit beperkt, en nanotechnologie wordt aangewezen als instrument om de afgifte, biologische beschikbaarheid, biocompatibiliteit en stabiliteit van fytochemicaliën te verbeteren.[6] Tegelijkertijd beschrijven overzichten van nanogeneeskunde in de neurologie lipidedragers als een benadering gericht op het passeren van de BHB om therapieën voor neurologische aandoeningen te verbeteren en toxiciteit op een biomimetische manier te minimaliseren, waaronder voor verbindingen van natuurlijke oorsprong zoals resveratrol of curcumine.[20]

In deze context zijn lipide platformen die na orale toediening de lading in een opgeloste toestand houden en micro-/nano-emulsies vormen in de gastro-intestinale omgeving bijzonder aantrekkelijk, aangezien SEDDS het geneesmiddel in opgeloste vorm houden, de vorming van stabiele emulsies op de doelplaats vergemakkelijken en de absorptie verhogen.[8] Het is tevens van belang dat SEDDS worden beschreven als mengsels van olie, surfactant en co-surfactant met daarin een opgeloste actieve stof, die fysisch stabiel zijn en oraal kunnen worden toegediend in zachte of harde gelatinecapsules, wat een direct uitgangspunt biedt voor het concept van LFHC als toedieningsvorm voor vloeibare lipidemengsels in de suppletie- en farmaceutische praktijk.[10]

2. Bloed-hersenbarrière

De BHB wordt omschreven als een fysieke barrière die de toegang van stoffen tot de hersenen reguleert en de CZT-homeostase waarborgt, wat het afleveren van therapieën aan het CZT bijzonder moeilijk maakt.[1, 2] In de context van fytochemicaliën vermelden overzichten expliciet dat de BHB de meeste natieve plantenmoleculen beperkt via de selectiviteit van tight junctions, snelle metabolisatie, lage oplosbaarheid en efflux door transporters, wat een synthetische beschrijving is van de hoofdbarrières ter hoogte van het cerebrale endotheel en de perivasculaire omgeving.[4]

Experimenteel bewijs geeft aan dat de barrière-integriteit dynamisch is en kan worden verzwakt of versterkt afhankelijk van ontsteking en endogene factoren, aangezien cortistatinedeficiëntie predisponeert tot endotheelverzwakking met verhoogde permeabiliteit en afbraak van tight junctions, terwijl toediening van cortistatine hyperpermeabiliteit omkeert en BHB-lekkage in vivo vermindert in een LPS-model.[21] Vanuit mechanistisch perspectief is het eveneens van belang dat in een menselijk model van BHB-beschadiging (in-vitrococultuur) beschadigingen de "labiele ijzerpool" (LIP) vergroten en stressroutes verstoren (HIF2α), en dat een ijzerchelaatvormer (Desferal, DFO) de overleving van het endotheel redt, wat wordt geïnterpreteerd als een signaal dat metabole stressroutes gekoppeld zijn aan de barrière-integriteit en een extra dimensie kunnen bieden bij het ontwerpen van interventies die een stabiele hersenblootstelling ondersteunen.[22]

Catecholamineparadox

Een belangrijke beperking voor de belofte van "catecholaminehomeostase" is het feit dat catecholamines over het algemeen niet in staat zijn de mature BHB te penetreren en de hersenen binnen te komen, met uitzondering van periventriculaire locaties waar de BHB afwezig of defect is.[15] In een rattenmodel is tevens aangetoond dat de BHB in verschillende hersengebieden sequentieel wordt gevormd na de geboorte, met vroege vorming van fysieke en ionbeperkende elementen en latere ontwikkeling van enzymatische elementen, wat benadrukt dat permeabiliteit voor catecholamine-achtige moleculen niet alleen een functie is van de eigenschappen van het molecuul, maar ook van de staat/het stadium van de barrière.[15]

Aan de andere kant kan dopamine zelf de barrière-eigenschappen moduleren, aangezien onder omstandigheden van oxidatieve stress (H2O2) dopamine en agonist A68930 de hyperpermeabiliteit van de monolaag verminderen, de integriteit van tight junctions en de opbouw van het actinecytoskelet beschermen, en het beschermende mechanisme is gekoppeld aan remming van het NLRP3-inflammasoom, en niet aan directe ROS-remming.[23] Bijgevolg is het in een noötropische context zinvol om onderscheid te maken tussen: (i) directe toevoer van catecholamines aan het CZT (doorgaans oneffectief via de BHB) en (ii) indirecte modulatie van de CZT-omgeving en het endotheel, wat neuro-inflammatoire en neurotrofe "homeostase" binnen de hersenen kan beïnvloeden.[15, 23]

Farmacologische modulatie van permeabiliteit

Er bestaan ook strategieën om de BHB te openen, zoals NEO100, dat in studies de BHB reversibel en niet-toxisch opent in vitro en in vivo en de hersenintreding van talrijke therapieën vergroot, waarbij mechanistisch een effect wordt waargenomen op verschillende BHB-transportroutes en translocatie van tight-junction-eiwitten van het membraan naar het cytoplasma in hersenendotheelcellen.[24] Vanuit het perspectief van botanische formuleringen is een dergelijke strategie echter kwalitatief anders dan benaderingen op basis van solubilisatie en het vergroten van de systemische blootstelling, en de toepassing ervan op het gebied van suppletie zou een rigoureuze veiligheidsbeoordeling en een risico-batenanalyse vereisen die voortvloeien uit tijdelijke stijgingen in de BHB-permeabiliteit.[24]

3. Farmacokinetische uitdagingen van lipofiele fytochemicaliën

Fytochemicaliën vertonen vaak een beperkte klinische translatie in de neurologie omdat de BHB hun toegang tot het doelveefsel beperkt, en de literatuur benadrukt dat de polariteit en "grote omvang" van veel fytochemicaliën de passage door de selectieve bloed-hersenbarrière belemmeren.[5, 25] Bovendien stoppen de beperkingen niet bij de BHB: overzichten geven aan dat fytochemicaliën kampen met een ongunstig farmacokinetisch profiel dat hun farmacologische activiteit beperkt, en het verbeteren van de biologische beschikbaarheid en stabiliteit is vaak een noodzakelijke voorwaarde voor het bereiken van meetbare biologische effecten.[6]

Curcumine is een voorbeeld van een verbinding met wenselijke eigenschappen (waaronder antioxiderende en ontstekingsremmende activiteit), maar tegelijkertijd met een lage orale biologische beschikbaarheid vanwege instabiliteit bij fysiologische pH, lage oplosbaarheid in water en snelle metabolisatie, wat de ontwikkeling motiveert van formuleringen die de blootstelling verbeteren.[26] Vergelijkbare formuleringbeperkingen gelden voor resveratrol, aangezien dit een slechte oplosbaarheid in water en chemische instabiliteit vertoont (degradatie door isomerisatie als reactie op temperatuur, pH, UV of enzymen), wat resulteert in een lage biologische beschikbaarheid en beperkte biologische voordelen.[27]

Het is vermeldenswaard dat zelfs wanneer een formule de plasmablootstelling vergroot, de interpretatie van de biologische beschikbaarheid gecompliceerd kan worden door analytische problemen, aangezien een overzicht over curcumine aangeeft dat "gehalten aan vrije, bioactieve curcumine in plasma niet worden bepaald", ondanks het bestaan van talrijke nano-/lipide formuleringen, wat de vergelijkbaarheid van studies en hun translatie naar "reële" blootstelling aan de actieve vorm beperkt.[28]

4. Lipidesystemen voor geneesmiddelafgifte

Lipide nanodragers worden ontwikkeld om de afgifte van geneesmiddelen door de BHB te verbeteren en de biologische beschikbaarheid en doelspecificiteit te vergroten, en overzichten benadrukken het gebruik van lipidedragers beladen met verbindingen van natuurlijke oorsprong om de hersenafgifte en het therapeutisch potentieel bij neurologische aandoeningen te versterken.[3, 20] Tegelijkertijd geeft de literatuur aan dat het inkapselen van fytochemicaliën in lipide nanodragers de fysiologische stabiliteit verbetert, de passage van de BHB bevordert en de accumulatie in hersenweefsel vergroot in vergelijking met de vrije vorm, wat een algemeen uitgangspunt biedt voor "lipofiele inkapseling van botanica".[25, 29]

Klassen van lipidesystemen

SEDDS worden gedefinieerd als mengsels van oliën, oppervlakteactieve stoffen en co-surfactantia die bij verdunning met water micro- of nano-emulsies vormen die grote hoeveelheden lipofiele geneesmiddelen kunnen dragen; hun doelen omvatten het beperken van precipitatie op de absorptieplaats, het verbeteren van de permeatie door absorptiemembranen en het verbeteren van de stabiliteit van labiele moleculen tegen enzymatische activiteit.[30] SNEDDS worden omschreven als systemen samengesteld uit lipiden, oppervlakteactieve stoffen en co-oplosmiddelen die bij vermenging met water spontaan nano-emulsies vormen, kunnen worden ontworpen in vloeibare of vaste vormen, en verbeteren de absorptie via mechanismen zoals het vergroten van het grensvlakoppervlak, het beschermen tegen degradatie en het vergemakkelijken van het lymfatisch transport.[31] Overzichtsartikelen benadrukken dat gunstige eigenschappen van SNEDDS een verbeterde oplosbaarheid, oplosmiddelsnelheid en permeabiliteit omvatten, evenals een verminderd metabolisme in de darmwand, verminderde P-gp-efflux en het omzeilen van het first-pass-effect door het stimuleren van het lymfatisch transport.[32]

Lipidedeltjes (inclusief SLN en NLC) worden omschreven als een van de effectieve benaderingen om de BBB te "omzeilen" en de biologische beschikbaarheid in de hersenen te verbeteren, waarbij SLN en NLC bijzonder intensief worden bestudeerd in de context van toediening aan de hersenen.[9] In het geval van resveratrol wordt aangegeven dat de "rol van nanotechnologie" in de neurologie voortkomt uit de behoefte om de fysisochemische eigenschappen van geneesmiddelen te maskeren om hun halfwaardetijd te verlengen en het passeren van de BBB mogelijk te maken, en resveratrol wordt onder andere vaak ingekapseld in liposomen en lipidedeltjes.[27]

Voor nano-emulsies wordt aangevoerd dat druppels op nanoschaal de darm- en BBB-permeabiliteit verbeteren, wat leidt tot een verhoogde geneesmiddelpermeatie in de systemische circulatie en de hersenen, en het typische druppelgroottebereik voor nano-emulsies wordt gegeven als 50–500 nm in een overzichtsartikel over colliodale afgiftesystemen voor lipofiele bioactieve substanties.[7, 33]

De onderstaande tabel synthetiseert geselecteerde klassen van op lipiden gebaseerde geneesmiddelafgiftesystemen in termen van samenstellingsdefinitie, typische deeltjes-/druppelgroottes in beschikbare gegevens en voorbeeldtoepassingen met betrekking tot het verbeteren van de systemische of hersenblootstelling.

Mechanismen voor het verhogen van de systemische blootstelling

Een verhoogde systemische blootstelling is een belangrijk "knelpunt" voorafgaand aan een eventuele hersenpassage, en een overzichtsartikel over nano-inkapseling van neuroprotectieve verbindingen geeft aan dat gastro-intestinale absorptie de opname van vrije en nano-ingekapselde verbindingen in het bloed kan remmen, waardoor de hersenconcentratie wordt beperkt.[2] In deze zin zijn lymfatische absorptiemechanismen bijzonder belangrijk voor lipofiele verbindingen, aangezien lymfatisch transport wordt omschreven als een parallel absorptiepad voor lipiden en een groeiend aantal lipofiele geneesmiddelen, waarbij moleculen na absorptie zich kunnen associëren met enterocytaire lipoproteïnen en kunnen worden uitgescheiden in de lymfatische circulatie in plaats van de portale circulatie, waardoor de metabool actieve lever wordt omzeild en het first-pass-effect wordt verminderd.[39] Voor sterk lipofiele verbindingen, zoals CBD, wordt aangegeven dat omleiding naar de lymfatische circulatie door binding aan chylomicronen (in aanwezigheid van langketenige triglyceriden of vetzuren) het first-pass-metabolisme kan verminderen, de biologische beschikbaarheid kan verhogen en de variabiliteit in blootstelling kan verlagen.[40]

Mechanistisch gezien spelen lipidedigestie en gemengde micelvorming ook een rol bij nano-emulsies; in de dunne darm worden triglyceriden gehydrolyseerd tot vrije vetzuren en monoacylglycerolen, die samen met galzouten en fosfolipiden gemengde micellen co-vormen die de migratie van lipofiele verbindingen naar de hydrofobe kern van de micellen en penetratie van de slijmbarrière mogelijk maken, waar absorptie plaatsvindt via endocytose of passieve diffusie.[41] In dezelfde geest wordt benadrukt dat onverteerbare oliën (bijv. geur-/essentiële oliën, minerale olie) niet worden afgebroken door lipase, wat de vorming van gemengde micellen remt en lipofiele substanties "vangt" in oliedruppels, waardoor de biobeschikbaarheid wordt verminderd.[41] Bovendien wordt aangegeven dat langketenige triglyceriden in verteerbare oliën vatbaarder zijn voor het vormen van gemengde micellen dan MCT's, wat relevant is bij het selecteren van de oliefase bij het ontwerpen van lipideformuleringen voor maximale absorptie.[41]

5. Met Vloeistof Gevulde Harde Capsules

SEDDS worden omschreven als gemakkelijk te vervaardigen, fysisch stabiele mengsels van olie, oppervlakteactieve stof en co-surfactant die oraal worden toegediend in zachte of harde gelatinecapsules, wat een direct uitgangspunt biedt om LFHC-vormen te beschouwen als dragers van vloeibare lipidemengsels in eenheidsdoseringen.[10] Overzichtsartikelen geven ook aan dat lipideformuleringen in capsules de oplosbaarheid en oplossingssnelheid van slecht oplosbare geneesmiddelen aanzienlijk verbeteren in vergelijking met niet-lipide formuleringen, en het absorptiesucces hangt af van de deeltjesgrootte, emulgering, dispersiesnelheid en geneesmiddelprecipitatie na dispersie, wat zich direct vertaalt naar het ontwerp van vloeibare capsulevullingen en hun gedrag bij afgifte in het maag-darmkanaal.[42]

Een studie naar zelf-nano-emulgerende granules (SNEGs) verpakt in harde gelatinecapsules toonde aan dat een dergelijke vorm (ingekapselde SNEGs) een 2- tot 3-maal grotere afgifte van een lipofiel molecuul (cilostazol) opleverde in vergelijking met een conventionele tablet en puur geneesmiddel, wat het potentieel illustreert van het "inkapselen" van zelf-nano-emulgerende systemen om de afgifte te verbeteren.[11] Hetzelfde materiaal merkte op dat de hoeveelheid geneesmiddel die permeëerde vanuit SNEGs tweemaal zo groot was als vanuit een tabletsuspensie in een ex vivo (niet-geëverteerde zak) darmmodel van een rat, wat de theorie ondersteunt dat LFHC/ingekapselde systemen de absorptiestap kunnen verbeteren nog voordat men de doel-BBB-permeatie overweegt.[11]

6. Bewijs voor Geselecteerde Botanische Producten

Curcumine

In een rattenstudie bereikte een curcuminoïden-nano-emulsie bereid met lecithine, Tween 80 en water een deeltjesgrootte van 12,1 nm en een inkapselingsefficiëntie van 98,8%. Farmacokinetische parameters (Tmax, Cmax en AUC) na orale toediening waren hoger voor de nano-emulsie dan voor de dispersie bij dezelfde dosering, wat kwantitatieve bevestiging biedt van een verbeterde systemische blootstelling door de nano-emulsie.[12] In dezelfde studie waren de orale biologische beschikbaarheden voor BDMC, DMC, curcumine en totale curcuminoïden in de nano-emulsie versus dispersie respectievelijk 34,39% vs 4,65%, 39,93% vs 5,49%, 47,82% vs 9,38% en 46% vs 8,7%, wat duidt op een meervoudige toename in orale biologische beschikbaarheid bij het gebruik van de nano-emulsie.[12]

In een muismodel resulteerde een orale "praktische" curcumine-nano-emulsie (tot 20%) in een 10-voudige toename van AUC(0–24h) en een >40-voudige toename van Cmax in vergelijking met een curcuminesuspensie in 1% methylcellulose, wat de schaal aantoont van de mogelijke verbetering in plasmablootstelling door nano-emulsieformulering.[43] In een rattenmodel met oliën (SNO/LSO) verhoogde nano-emulgering het transport in darmzakken met 79% (SNO) en 437% (LSO) ten opzichte van niet-geëmulgeerde toediening. Bovendien werd gerapporteerd dat een "kleine hoeveelheid" curcumine werd waargenomen in de hersenen en het hart na nanocurcumine, wat een beperkt maar direct signaal geeft van weefselblootstelling in het CZS na een lipidestrategie.[44]

Meer kwantitatief bewijs voor een verhoogde hersenblootstelling is afkomstig van werk aan NLC's, aangezien nanogestructureerde lipidedragers van curcumine na intragastrische toediening een hogere Cmax in plasma opleverden (564,94 ± 14,98 ng/mL vs 279,43 ± 7,21 ng/mL), een kortere Tmax (0,5 ± 0,01 h vs 1,0 ± 0,12 h) en een hogere AUC0–∞ (820,36 ± 25,11 mg×h/L vs 344,11 ± 10,01 mg×h/L) in vergelijking met een suspensie, wat duidt op een verbeterde systemische blootstelling.[13] Hetzelfde materiaal stelde direct dat de NLC-formulering het vermogen van curcumine om de BBB te passeren verbeterde, met een 11,93-voudige toename in hersen-AUC in vergelijking met een suspensie, wat een van de meest directe argumenten is voor lipiden-nanodragers voor CZS-blootstelling via de orale route (diermodel).[13]

Aanvullende gegevens geven aan dat oppervlaktewijziging van SLN (gequaterniseerd chitosan, TMC-SLCN) zorgde voor een gecontroleerde afgifte in gesimuleerde darmvloeistoffen en een "significant hogere" orale biologische beschikbaarheid en hersendistributie van curcumine in vergelijking met vrije curcumine, chitosan en onbeklede SLN's, wat stabiliteits-, afgiftes- en CZS-distributiemechanismen koppelt in één enkele preklinische uitkomst.[45] In een zebrafishmodel resulteerde een curcumine-micro-emulsie in kurkuma-olie, ontworpen "voor hersendoelgerichte afgifte", in een 2-voudige verbetering in plasma-PK en een 1,87-voudige verbetering in hersen-PK, samen met een verbeterd ruimtelijk geheugen en verminderde oxidatieve stress, wat suggereert dat een verbeterde hersenblootstelling via eeen lipidesysteem geassocieerd kan zijn met meetbare functionele effecten in een neurodegeneratiemodel.[46]

In klinische gegevens (mensen) kunnen lipide curcumineformuleringen een snelle en meetbare absorptie verschaffen, aangezien een CRM-LF-studie een Tlag van ca. 0,18 uur (12 min) rapporteerde, een Tmax van 0,60 ± 0,05 uur, een Cmax van 183,35 ± 37,54 ng/mL en een AUC0–∞ van 321,12 ± 25,55 ng·h/mL bij een dosis van 750 mg, wat wijst op een snelle absorptiefase en aanzienlijke systemische blootstelling (zonder CZS-meting).[47] Een AQUATURM®-studie toonde een >7-voudige toename van de AUC0–12h aan en behield detecteerbare curcumineniveaus gedurende een volledige 12 uur (terwijl het vergelijkbare preparaat bij de meeste deelnemers na 4 uur onder de kwantificeringsgrens daalde), wat klinisch bewijs is voor de mogelijkheid van een langdurige systemische blootstelling door de formulering (hoewel dit een "wateroplosbare" formulering is, en geen klassieke lipidenano-emulsie).[48]

Fosfolipidenformuleringen (fytosomen) vertegenwoordigen een duidelijk paradigma, aangezien een humane crossover-studie aantoonde dat Meriva (een lecithineformulering van een curcuminoïdenmengsel) resulteerde in een ~29-maal hogere totale curcuminoïdenabsorptie dan een niet-geformuleerd mengsel. Er waren echter alleen fase II-metabolieten detecteerbaar en de plasmaconcentraties waren nog steeds aanzienlijk lager dan die welke vereist zijn om de meeste ontstekingsremmende doelwitten van curcumine te remmen, wat overinterpretatie van een "meervoudige biobeschikbaarheidstoename" als een automatische verbetering van het CZS-effect beperkt.[38]

Resveratrol

Resveratrol vereist formuleringstrategieën omdat de slechte oplosbaarheid en chemische instabiliteit de biobeschikbaarheid en biologische voordelen beperken. Overzichten wijzen op een trend richting inkapseling en hersendoelgerichtheid van resveratrol en rechtvaardigen de rol van nanotechnologie bij het mogelijk maken van passage door de BBB door fysisch-chemische eigenschappen te maskeren en de halfwaardetijd te verlengen.[27] In een in vitro BBB-model verhoogde functionalisering van SLN's met apolipoproteïne E de permeabiliteit door hCMEC/D3-monolagen, met een 1,8-maal hogere permeabiliteit voor SLN-ApoE in vergelijking met niet-gefunctionaliseerde exemplaren, wat direct bewijs levert van een verbeterd transport over het BBB-model door "ligandatie" van de lipiden nanodrager.[14]

In in-vivo-studies ondersteunden SLN's met resveratrol in een rattenmodel met de kenmerken van de ziekte van Alzheimer de hypothese van verbeterde "neurale doelgerichtheid", aangezien SLN/resveratrol de expressie van HSP70 viervoudig verhoogde en IL-1β verlaagde, en gedragstests een verbeterd passief vermijdingsgeheugen in het model toonden, wat suggereert dat de lipidedrager het functionele effect van resveratrol in het CZS kan versterken (hoewel de aangehaalde passage zelf geen directe hersenconcentraties rapporteert).[49] In een ander model (Aβ1–42 i.c.v.) zorgden nanocapsules met een lipidekern ervoor dat resveratrol de schadelijke effecten van Aβ1–42 kon "redden", en de auteurs koppelen dit aan een "robuuste toename" van de concentratie resveratrol in hersenweefsel bereikt door nanocapsules, wat een interpretatie vertegenwoordigt van het werkingsmechanisme op basis van hersenblootstelling.[50]

Meer gerichte liposomale strategieën rapporteren gelijktijdige "transport-" en "neurotrofe" effecten, aangezien een resveratrol-liposoom met een ANG-ligand in celmenten het vermogen van resveratrol om de BBB over te steken en de neuronale opname verhoogde, en in een verouderingsmodel bij muizen de cognitieve functie verbeterde door oxidatieve stress en ontstekingen in de hersenen te verminderen en BDNF verhoogde.[51] Dergelijke gegevens combineren derhalve in een enkele interventie: (i) technologische verbetering van de BBB-passage, (ii) verbetering van biomarkers voor ontstekingen/oxidatieve stress, en (iii) toename van een neurotrofe factor, wat significant is voor het narratief van "neurogenese" en plasticiteit, hoewel het bewijs afkomstig is van een diermodel en een specifiek liposomaal platform, en niet van oraal LFHC.[51]

Bacopa monnieri

In het geval van Bacopa monnieri wordt aangegeven dat bacoside A een lage wateroplosbaarheid en "BBB-beperking" heeft, wat de biobeschikbaarheid en klinische werkzaamheid bij neurodegeneratieve ziekten beperkt, wat een rationale vormt voor dragersstrategieën zoals niosomen.[52] Een studie naar een niosomale formulering van een fractie rijk aan bacoside A (Fort-BAF) omvatte een in-vivo-beoordeling van procognitieve eigenschappen in vergelijking met de fractie, en de auteurs concluderen dat niosomen de stabiliteit en biobeschikbaarheid van Fort-BAF aanzienlijk kunnen verbeteren, wat suggereert dat vesiculaire systemen op het CZS gerichte afgifte kunnen ondersteunen.[52]

Op het gebied van zelf-nano-emulgerende systemen werd aangetoond dat SNEDDS met verschillende oliën/surfactants/cosurfactants werden gebruikt om de oplosbaarheid en biobeschikbaarheid van slecht oplosbare bacosiden te verhogen, en een "nieuwe lipofiele formulering" werd geëvalueerd op hersenpenetratie en farmacokinetisch profiel bij ratten, waarmee Bacopa direct wordt gekoppeld aan het paradigma van lipiden nanosystemen voor CZS-blootstelling (hoewel de aangehaalde passage geen PK-getallen bevat).[53] Wat nootrope mechanismen betreft, geeft een overzicht aan dat Bacopa onder meer werkt door neurotransmittersystemen te moduleren, waaronder noradrenaline en dopamine, wat een directe koppeling biedt met het narratief van "catecholamine-homeostase", terwijl de noodzaak van een directe toevoer van catecholamines over de BBB komt te vervallen.[15, 54]

Withania somnifera

Met betrekking tot neurogenese geeft een overzicht aan dat preklinische studies suggereren dat withanoliden neurogenese kunnen bevorderen, kunnen beschermen tegen neurodegeneratieve ziekten en oxidatieve stress en ontstekingen kunnen verminderen, en dat vorderingen in afgiftemethoden (liposomale en nano-emulsie) hun biobeschikbaarheid verbeteren.[55] Op cellulair niveau werd aangetoond dat MPEG-PCL-nanodeeltjes die Withania somnifera-extract (WSE) bevatten, effectief worden opgenomen door U251-cellen en een grotere bescherming bieden tegen oxidatieve schade (95,1%) dan PCL met WSE (56,4%) en vrij WSE (39,0%), wat de hypothese ondersteunt dat inkapseling de effectiviteit van de werking onder omstandigheden van oxidatieve stress vergroot (bij afwezigheid van directe meting van BBB-passage).[56]

Ginkgo biloba

In een rattenstudie werden na een enkele orale toediening van 600 mg/kg gestandaardiseerd extract EGb 761® aanzienlijke concentraties ginkgolide A (GA), ginkgolide B (GB) en bilobalide (Bb) aangetoond in plasma en het CZS, waarbij de hersenconcentraties snel toenamen tot 55 ng/g (GA), 40 ng/g (GB) en 98 ng/g (Bb), wat direct bewijs levert dat geselecteerde terpeentrilactonen in een diermodel via de orale route het CZS binnendringen.[18] In een overzicht wordt vermeld dat aanzienlijke niveaus van TTL's en Ginkgo biloba-flavonoïden de BBB passeren en het CZS van ratten binnendringen na orale toediening van GBE, wat de algemeenheid van de waarneming ondersteunt, hoewel er geen PK-parameters worden gespecificeerd.[57]

Tegelijkertijd suggereren in-vitro-transportmodellen het bestaan van absorptie- en effluixbeperkingen, aangezien een lage permeabiliteit in de absorptierichting (Papp 0,2–0,3×10−6 cm/s) en een significant hogere flux in de secretierichting (Papp 2,9–3,6×10−6 cm/s) werd waargenomen in het MDR-MDCK-model. Dit is in overeenstemming met remming van netto absorptie door effluixmechanismen en geeft aan dat lipideformuleringen die effluix verminderen of de solubilisatie verbeteren in deze context nuttig kunnen zijn.[32, 58] Omgekeerd verhoogde in een diermodel de co-toediening van Ginkgo biloba-extract met een mengsel van sesam-extract en kurkuma-olie de ginkgolide A-concentratie in de muizenhersenen in vergelijking met GBE alleen, wat suggereert dat olie-co-formuleringen de hersenblootstelling van TTL's kunnen verhogen.[59]

α-Asaron

In dierstudies zorgden lipiden nanodeeltjes (A-LNP's) voor een "langdurige en aanhoudende" afgifte van α-asaron, en na intraveneuze toediening werden significant hogere niveaus van α-asaron waargenomen in plasma- en hersenparenchymfracties in vergelijking met vrij α-asaron, wat het vermogen bevestigt van A-LNP's om therapeutische plasmaconcentraties te handhaven en tegelijkertijd te transporteren over de BBB.[16] Dit resultaat is belangrijk voor de these van "stabilisatie van het blootstellingsprofiel", maar benadrukt moet worden dat het afkomstig is van intraveneuze toediening en dus niet direct de effectiviteit van orale LFHC's in deze verbindingenklasse bewijst.[16]

Andrographolide

Andrographolide wordt beschreven als een verbinding met een lage biobeschikbaarheid, slechte wateroplosbaarheid en hoge chemische en metabolische instabiliteit, wat de formulering ervan in lipiden nanodeeltjes rechtvaardigt.[17] In in-vitro-studies werd aangetoond dat nanodeeltjes de permeabiliteit van andrographolide verbeterden in vergelijking met de vrije vorm, en na intraveneuze toediening werden fluorescerende SLN's gedetecteerd in het hersenparenchym buiten het vaatbed, wat het vermogen van deze drager en/of zijn lading bevestigt om "de BBB te overwinnen" in een diermodel.[17]

Cannabidiol

In muisstudies en een in-vitro-BBB-model bereikten "cannabinoïde-gedecoreerde" lipiden nanocapsules (LNC's) het hoogste hersengerichte vermogen voor de kleinste groottes, en de verbetering van het hersengerichte vermogen na CBD-conjugatie aan LNC's overtrof de verbetering waargenomen voor de klinische "G-Technology"-strategie zesvoudig.[60] Dit resultaat benadrukt het belang van de grootte van de drager en het ontwerp van de oppervlaktefunctionalisering voor BBB-transport en hersendistributie, hoewel het platform gespecialiseerd is en niet equivalent is aan klassieke orale SEDDS in LFHC.[60]

7. Mechanismen van verhoogde hersenpenetratie

Overzichtsliteratuur geeft aan dat nanodeeltjes van nano-emulsies de darm- en BBB-permeabiliteit kunnen verbeteren, waardoor de geneesmiddelpermeabiliteit in de systemische circulatie en de hersenen toeneemt, wat wijst op een gelijktijdig effect op de absorptie- en CZS-distributiefase.[7] Tegelijkertijd benadrukken overzichten dat de afgifte van fytochemicaliën door lipiden nanodeeltjes de fysiologische stabiliteit verbetert, de BBB-passage bevordert en de accumulatie in hersenweefsel verhoogt, wat een algemeen mechanistisch kader biedt ongeacht de specifieke chemie van de lading.[29]

Voor op de BBB gerichte systemen suggereert in-vitro-bewijs een rol voor transporters en ligandatie, aangezien een nano-emulsie gefunctionaliseerd met glucosylceramide (GlcCer) was ontworpen om gebruik te maken van glucose-transporter-afhankelijke (GLUT) opname, en een 1,6-voudige toename in neuronale opname en een 1,4-voudige verbetering in endotheliaal transport kwantitatief werden waargenomen in vergelijking met niet-gerichte controles.[61] Analoog hierop verhoogde de functionalisering van SLN's met apolipoproteïne E de resveratrolpermeabiliteit door hCMEC/D3-monolagen met 1,8-voud, in overeenstemming met het concept dat oppervlaktefunctionalisering het transendotheliale transport in BBB-modellen kan verbeteren.[14]

Voor zelf-nano-emulgerende systemen is het mechanisme van het handhaven van het geneesmiddel in een gesolubiliseerde vorm en de vorming van een stabiele emulsie op de absorptieplaats cruciaal, aangezien SEDDS het geneesmiddel opgelost houden in maagdarmvloeistoffen en de vorming van stabiele emulsies vergemakkelijken die de absorptie versterken, wat een noodzakelijke voorwaarde is voor het bereiken van voldoende systemische blootstelling voor CZS-distributie.[8] In de context van SNEDDS wordt de multimechanistische toename van de biobeschikbaarheid benadrukt, waaronder een vermindering van het intra-enterocytaire metabolisme (CYP P450), een vermindering van P-gp-effluix en het omzeilen van het first-pass-effect via lymfatische absorptie, wat een logisch mechanisme vormt voor het "afvlakken" van het systemische blootstellingsprofiel voor lipofiele verbindingen.[34]

Tot slot is het vanuit het perspectief van hersenblootstelling belangrijk om onderscheid te maken tussen "systemische biobeschikbaarheid" en "hersenbiobeschikbaarheid", omdat zelfs wanneer een lipidesysteem de plasmaconcentraties verhoogt, de BBB de meeste natieve fytochemicaliën nog steeds beperkt via tight junctions en effluix, en daarom is een toename van de plasma-AUC een noodzakelijke maar onvoldoende voorwaarde voor effectieve hersenblootstelling.[2, 4]

8. Catecholamines en neurogenese

In het noötropische verhaal worden botanische verbindingen vaak gepresenteerd als ondersteunend voor "catecholamine-homeostase" en neuroplasticiteit, maar een fundamentele beperking is dat catecholamines over het algemeen de rijpe BBB niet passeren buiten de periventriculaire regio's. Dit vereist dat "homeostase" wordt begrepen als een indirect effect binnen het czs (bijv. modulatie van neurotransmissie, neuroinflammatie, neurotrofie), in plaats van als een directe levering van dopamine of noradrenaline aan de hersenen na orale toediening.[15]

Vanuit het perspectief van BBB-mechanismen en oxidatieve stress kan dopamine de barrière beschermen tegen door H2O2 geïnduceerde hyperpermeabiliteit door de integriteit van tight junctions en het cytoskeleton te behouden en het NLRP3-inflammasoom te remmen. Dit geeft aan dat catecholaminesignalering de BBB-micro-omgeving kan beïnvloeden en onder pathologische omstandigheden mogelijk indirect de distributie van verbindingen naar het czs kan beïnvloeden.[23]

Wat betreft botanische producten geeft een overzicht van de mechanismen van Bacopa monnieri aan dat de plant neurotransmittersystemen kan moduleren, waaronder noradrenaline en dopamine, wat een directe koppeling vormt met het catecholaminerge systeem, zelfs als dit niet de vraag beantwoordt in welke mate deze effecten afhangen van de BBB-penetratie door bacosiden of hun metabolieten.[54]

Op het gebied van neurogenese zijn er preklinische gegevens voor withanoliden, waarbij een overzicht aangeeft dat deze neurogenese kunnen bevorderen en neuroprotectieve effecten kunnen uitoefenen, en een verbeterde biobeschikbaarheid wordt ondersteund door vooruitgang in liposomale en nano-emulsieformuleringen.[55] Bovendien resulteerde in het Ts65Dn-model (Downsyndroom) polydatinebehandeling van P3 tot P15 in volledig herstel van de neurogenese, het aantal neuronen en de dendrietontwikkeling, en werd bij behandeling tot de adolescentie (~P50) volledig herstel van het hippocampus-afhankelijke geheugen waargenomen zonder bijwerkingen op het lichaams- en hersengewicht. Dit levert een sterk pro-neurogenese en pro-cognitief signaal op voor een geselecteerd polyfenol (zonder directe koppeling aan nanoformulering).[62]

Omgekeerd combineert in het geval van resveratrol een op de hersenen gericht liposomaal systeem (ANG-RES-LIP) een verhoogd vermogen om de BBB en neuronale opname te passeren met een verbeterde cognitieve functie en verhoogde BDNF in de muizenhersenen. Dit is in overeenstemming met de hypothese dat een verbeterde levering aan het czs neurotrofe assen kan versterken die belangrijk zijn voor plasticiteit.[51]

9. Beperkingen

Het bewijs voor een verbeterde levering aan het czs door lipide nanodragers is wisselend, aangezien veel gegevens betrekking hebben op in vitro-modellen (bijv. permeabiliteit door hCMEC/D3) of intraveneuze toediening, wat directe extrapolatie naar orale nutraceutische producten in capsules beperkt.[14, 16] Zelfs wanneer orale gegevens met een verhoogde plasma-AUC beschikbaar zijn, kan de BBB de penetratie nog steeds beperken via tight junctions, metabolisme en efflux, wat betekent dat een verhoogde systemische blootstelling geen hersenblootstelling garandeert en conclusies voorzichtig moeten worden getrokken.[2, 4]

Op het gebied van curcumine zijn interpretatieve risico's eveneens duidelijk zichtbaar: ondanks een 29-voudige toename van de absorptie na fosfolipideformulering (Meriva) waren alleen fase II-metabolieten detecteerbaar en waren de plasmaconcentraties nog steeds lager dan vereist om veel ontstekingsremmende doelen in vitro te remmen. Dit ondermijnt het simpele verhaal van "hogere biobeschikbaarheid, sterker biologisch effect".[38] Bovendien wijst een overzicht van curcumine op het probleem dat de concentraties vrij, bioactief curcumine in plasma niet worden gekwantificeerd, wat vergelijkingen tussen formuleringen (nano-emulsies, micellen, liposomen, enz.) compliceren en het moeilijk maken af te leiden welke fractie daadwerkelijk beschikbaar is voor czs-distributie.[28]

Wat betreft "bio-enhancers" (bijv. piperine) laat de literatuur een uiteenlopend beeld zien: enerzijds wordt gerapporteerd dat piperine effectief kan penetreren en homogeen kan distribueren in de hersenen met hersen-tot-plasma AUC0→∞-ratio's van 0,95 (totaal) en 1,10 (ongebonden), wat het potentieel voor czs-blootstelling ondersteunt.[63] Anderzijds geeft een overzicht aan dat eerdere rapporten slechte PK-eigenschappen van piperine documenteerden, waaronder BBB-permeabiliteit, wat duidt op de noodzaak van voorzichtigheid en verificatie afhankelijk van dosering, formulering en analytische methoden.[64] Bovendien belicht een veiligheidsoverzicht van piperine risico's en beperkingen (slechte oplosbaarheid in water, dosisafhankelijke toxiciteit, reproductieve en hepatische concerns, en potentieel significante geneesmiddelinteracties als gevolg van CYP3A4- en P-gp-remming). Dit is met name relevant bij overweging van het gebruik in "slimme" noötropische formuleringen die de blootstelling aan meerdere substanties tegelijkertijd verhogen.[65]

Met betrekking tot LFHC-technologie moet worden opgemerkt dat het geciteerde bewijs voor SNEDDS-inkapseling betrekking heeft op SNEGs-granules in harde capsules en een verhoogde afgifte en permeatie in darmmodellen aantoont, maar nog geen bewijs vormt van een verhoogde hersenblootstelling of klinische verbetering van de cognitieve functie voor specifieke botanische producten in LFHC-vorm.[11]

10. Richtlijnen voor Toekomstig Onderzoek

Aangezien de BBB de meeste natieve fytochemicaliën beperkt door selectiviteit van tight junctions, metabolisme, lage oplosbaarheid en transporterefflux, dient toekomstig onderzoek formule-ontwikkeling te combineren met directe metingen van hersenblootstelling en beoordeling van transportmechanismen, in plaats van uitsluitend te vertrouwen op een verhoogde plasma-AUC.[4] Gegevens over GLUT-gerichte systemen (GlcCer) en over ApoE- of ligand- (ANG-) functionalisatie tonen aan dat oppervlaktefunctionalisatie het transport in BBB-modellen en/of cognitieve effecten en BDNF kan verbeteren. Dit rechtvaardigt nader werk aan "ligand-gerichte" nanodragers voor sterk lipofiele botanische producten en/or producten met een beperkte BBB-penetratie.[14, 51, 61]

Parallel hieraan dient de LFHC-ontwikkeling rekening te houden met dispersieparameters en het risico van neerslag na verdunning in het maag-darmkanaal, aangezien het succes van absorptie uit een lipideformulering afhankelijk is van de deeltjes/emulgering, dispersiesnelheid en neerslag. Dit vormt een toetsbare set kritische kwaliteitskenmerken (CQA/CPP) in productontwikkeling (zelfs als specifieke productieparameters voor inkapseling niet worden behandeld in de geciteerde bronnen).[42] Aangezien SNEDDS de biobeschikbaarheid kunnen verhogen door P-gp-efflux te verminderen en het first-pass-metabolisme te omzeilen via lymfatische absorptie, is een rationele richting om formuleringen te ontwerpen die "lymfatische omleiding" maximaliseren voor lipofiele botanische producten, analoog aan discussies over CBD en chylomicronen, en vervolgens te verifiëren of een verhoogde systemische blootstelling zich vertaalt in hersenblootstelling.[34, 40]

Alternatieve toedieningswegen (bijv. intranasaal) worden besproken in de context van SEDDS, aangezien de neuselholte kan zorgen voor een gedeeltelijk directe levering aan de hersenen, waarbij de BBB wordt omzeild, en tegelijkertijd het hepatische first-pass-effect kan worden vermeden. Dit kan de systemische biobeschikbaarheid van sterk gemetaboliseerde verbindingen verhogen, en het combineren van de voordelen van SEDDS en de intranasale route kan hersentargeting en biobeschikbaarheid vergroten.[30, 66] Hoewel dit een ander paradigma is dan oraal LFHC, kan dit dienen als referentiepunt voor toekomstige onderzoeksprogramma's in "cognitieve prestaties" wanneer het doel is om de hersenblootstelling te maximaliseren en tegelijkertijd de variabiliteit in gastro-intestinale absorptie te beperken.[30, 66]

11. Conclusies

Overzichts- en preklinisch bewijs ondersteunt de these dat lipide nanodragers (nano-emulsies, SEDDS/SNEDDS, SLN/NLC, liposomen) de stabiliteit en biobeschikbaarheid van fytochemicaliën kunnen verhogen en hun passage door de BBB en accumulatie in de hersenen kunnen bevorderen in vergelijking met vrije vormen. Dit biedt wetenschappelijke rechtvaardiging voor het ontwerp van "lipofiele inkapseling van botanische producten" in noötropica.[6, 29] Het sterkste bewijs voor "hersenblootstelling" in het gepresenteerde materiaal omvat onder meer een 11,93-voudige toename van de hersen-AUC voor oraal curcumine NLC, detectie van SLN buiten het hersenvasculatuur voor andrographolide na IV, en meetbare concentraties van GA/GB/Bb in de hersenen na oraal EGb 761®, wat aantoont dat geselecteerde botanische of natuurlijke lipofiele verbindingen een meetbare czs-blootstelling kunnen bereiken wanneer distributiebarrière en PK worden geadresseerd in het formule-ontwerp en/of de selectie van verbindingen.[13, 17, 18]

Technologisch gezien vloeien de argumenten voor LFHC als praktische doseringsvorm voort uit het feit dat SEDDS mengsels zijn die kunnen worden toegediend in zachte of harde gelatinecapsules, en voorbeelden van SNEGs in harde capsules tonen een 2- tot 3-voudige toename in afgifte en een 2-voudige toename in permeabiliteit in darmmodellen. Dit ondersteunt de hypothese dat ingekapselde zelf-nano-emulgerende systemen de orale absorptiestap kunnen verbeteren voor lipofiele moleculen.[10, 11]

Tegelijkertijd moet "catecholamine-homeostase" voorzichtig worden geformuleerd, aangezien catecholamines doorgaans de rijpe BBB niet passeren en de werkelijke werkingsmechanismen van botanische producten en hun formuleringen in het czs daarom indirect zullen zijn (bijv. modulatie van neurotransmissie of neurotrofie, zoals in gegevens over Bacopa of BDNF na gerichte resveratrol-liposomen), in plaats van gebaseerd op directe levering van dopamine of noradrenaline aan de hersenen.[15, 51, 54] Toekomstig werk dient, om de aanduiding van een "farmaceutische" BBB-penetratietechnologie op het gebied van noötropica te verdienen, het volgende te combineren:

1. rigoureuze PK-methoden (inclusief differentiatie van vrije vorm en metabolieten),
2. directe metingen van de czs-blootstelling, en
3. het ontwerp van lipidesystemen met controle over neerslag/dispersie en potentiële ligandatie, wat direct voortvloeit uit observaties over de beperkingen van de bepaling van vrij curcumine, de afhankelijkheid van absorptie van dispersie, en de voordelen van functionalisatie in BBB-modellen.[14, 28, 42]