充液硬胶囊 (LFHC) 中植物药的脂质纳米制剂作为向中枢神经系统 (CNS) 递送亲脂性分子的策略：药代动力学原理、血脑屏障转运机制及对益智儿茶酚胺能系统支持启示的系统评述
摘要
血脑屏障 (BBB) 是治疗中枢神经系统 (CNS) 疾病的关键障碍，因为它调节物质进入大脑并维持 CNS 稳态，导致许多化合物穿过该屏障受到限制。[1–3] 在实践中，BBB 限制了众多植物化学成分的脑部暴露，原因包括紧密连接的选择性、快速代谢、低溶解度以及转运体外排等，这降低了临床转化率，并证实了基于脂质纳米载体的“赋能”策略的合理性。[4, 5] 同时，许多植物化学成分具有不利的药代动力学特征，而纳米载体被描述为能够提高生物利用度、稳定性和递送效率的载体，可作为设计稳定和溶解亲脂性负载（payload）的口服系统起点。[6] 本综述旨在对相关数据进行批判性整合，这些数据表明脂质纳米形式（纳米乳、SEDDS/SNEDDS、SLN/NLC、脂质体和磷脂复合物）可以增加植物药的全身和/或脑部暴露，并指出哪些证据仍属于间接证据（如血浆 AUC 的增加），而非直接证据（如大脑中或 BBB 模型中的浓度测定）。[7–9] 特别是，本文讨论了充液硬胶囊 (LFHC) 技术作为给药油-表面活性剂-助表面活性剂混合物 (SEDDS) 的平台（这些稳定混合物可在软明胶或硬明胶胶囊中给药），以及关于硬胶囊中自纳米乳化颗粒在肠道模型中增加亲脂性药物释放和渗透的数据。[10, 11] 本综述汇编了生物利用度提高的定量示例（例如，curcuminoid 纳米乳：总 curcuminoid 生物利用度在纳米乳中为 46% vs 分散液中的 8.7%；或口服 curcumin NLC：脑部 AUC 提高 11.93 倍）以及 BBB 模型中渗透性增加的示例（例如，ApoE 修饰的 resveratrol-SLN 跨 hCMEC/D3 单层细胞的渗透性提高了 1.8 倍）。[12–14] 在神经药理学部分，重点突出了“儿茶酚胺悖论”：儿茶酚胺通常不能穿过成熟的 BBB（脑室周围区域除外），因此通过口服植物药实现的“儿茶酚胺稳态”是间接的（调节信号传导、酶、神经营养），而不是通过将 dopamine 或 norepinephrine 直接递送到大脑。[15] 结论表明，最明确的发现是：(i) 脂质制剂给药后全身暴露得到改善，(ii) 存在特定化合物（curcumin、α-asarone、andrographolide、Ginkgo TTL）脑部暴露增加的临床前证据，以及 (iii) 向益智产品外推时需保持谨慎，因为部分数据涉及静脉注射给药或体外模型，而非人群中的口服 LFHC。[13, 16–18]
关键词
本综述重点关注血脑屏障、纳米乳、SEDDS/SNEDDS、固体脂质纳米粒 (SLN/NLC)、充液硬胶囊以及生物利用度和入脑能力受限的植物药化合物。[4, 7, 9, 19]
1. 引言
CNS疾病治疗的最大障碍是药物跨越BBB，作为一种物理屏障，BBB调节物质的流入并确保CNS的稳态。[1, 2] 就植物化学物而言，问题存在于两个方面：有限的全身可用性以及有限的脑部暴露，因为在“实际”应用中，BBB由于紧密连接的选择性、快速代谢、低溶解度以及转运体外排，限制了大多数天然植物化学物的通过。[4] 综述文献强调，BBB的独特特征显著限制了植物化学物到达靶组织，从而限制了临床转化，这为纳米递送平台提供了直接的理论依据，该平台能够“优化”不透性化合物向脑部的递送。[5]
许多植物药的共同特征是不良的药代动力学特征，这限制了其药理活性，而纳米技术被指出是改善植物化学物递送、生物利用度、生物相容性和稳定性的有力工具。[6] 同时，神经病学领域的纳米医学综述将脂质载体描述为一种旨在跨越BBB的方法，以仿生方式改善神经系统疾病的治疗并最大限度地降低毒性，包括针对天然来源的化合物（如 resveratrol 或 curcumin）。[20]
在此背景下，能够在口服给药后使所载药物保持增溶状态并在胃肠道环境中形成微/纳米乳的脂质平台极具吸引力，因为 SEDDS 能使药物保持溶解状态，促进靶部位稳定乳液的形成，并提高吸收率。[8] 同样重要的是，SEDDS 被描述为油、表面活性剂和助表面活性剂与已溶解活性物质的混合物，它们具有物理稳定性，且可通过软明胶囊或硬明胶囊进行口服给药，这为 LFHC 概念（作为膳食补充和制药实践中液体脂质混合物的剂型）提供了直接前提。[10]
2. 血脑屏障
BBB被描述为调节物质进入大脑并确保CNS稳态的物理屏障，这使得向CNS递送治疗药物变得尤为困难。[1, 2] 在植物化学物质领域，文献综述明确指出，BBB通过紧密连接选择性、快速代谢、低溶解度和转运体外排限制了大多数天然植物分子，这是对脑内皮细胞和血管周围环境水平上主要屏障的综合性描述。[4]
实验证据表明，屏障完整性是动态的，可因炎症和内源性因素而减弱或增强：cortistatin缺乏易导致内皮减弱，伴随通透性增加和紧密连接破坏；而在LPS模型中，体内给予cortistatin可逆转高通透性并减少BBB渗漏。[21] 从机制角度来看，同样重要的是，在人类BBB损伤模型（体外共培养）中，损伤会增加“不稳定性铁池”（LIP）并破坏应激通路（HIF2α），而铁螯合剂（Desferal，DFO）可挽救内皮细胞存活，这被解释为代谢应激通路与屏障完整性相偶联的信号，并可能为设计支持稳定脑暴露的干预措施提供额外的维度。[22]
catecholamine 悖论
“catecholamine 稳态”应用前景的一个关键限制在于，catecholamine 通常无法穿透发育成熟的BBB并进入大脑，但BBB缺失或有缺陷的脑室周围区域除外。[15] 在大鼠模型中，研究还表明不同脑区的BBB在出生后是顺次形成的，早期形成物理和离子限制性屏障成分，后期发育出酶促屏障成分，这强调了对 catecholamine 样分子的通透性不仅取决于分子本身的性质，还取决于屏障所处的生物学状态/阶段。[15]
另一方面，dopamine 本身可以调节屏障属性。在氧化应激（H2O2）条件下，dopamine 和激动剂 A68930 可降低单层细胞的高通透性，保护紧密连接的完整性和肌动蛋白细胞骨架的组装，且其保护机制与抑制 NLRP3 炎症小体有关，而非直接抑制 ROS。[23] 因此，在促智药（nootropic）背景下，合理区分以下两点至关重要：(i) 直接向CNS输送 catecholamine（通常因BBB屏障而无效）以及 (ii) 间接调节CNS环境和内皮，从而影响脑内的神经炎症和神经营养“稳态”。[15, 23]
通透性的药理学调节
此外，也存在开启BBB的策略，例如NEO100，研究表明其在体外和体内均可逆且无毒地开启BBB，并增加多种疗法的大脑进入量。从机制上，可观察到其对多种BBB转运途径的影响，以及脑内皮细胞中紧密连接蛋白从细胞膜向细胞质的转位。[24] 然而，从植物制剂的角度来看，这种策略与基于增溶和增加全身暴露的方法在性质上截然不同，其在膳食补充剂领域的应用将需要严格的安全评估，以及对因BBB通透性暂时增加而带来的风险与收益的权衡。[24]
3. 亲脂性植物化学物的药代动力学挑战
由于 BBB 限制了植物化学物进入靶组织，其在神经科学领域的临床转化往往受限。文献强调，许多植物化学物的极性和“大分子尺寸”阻碍了其穿过选择性血脑屏障。[5, 25] 此外，局限性不仅限于 BBB：文献综述指出，植物化学物的药代动力学特征较差，从而限制了其药理活性，而提高生物利用度和稳定性通常是实现可测量的生物学效应的必要条件。[6]
姜黄素是一个典型代表，它具有理想的性质（包括抗氧化和抗炎活性），但由于在生理 pH 下的不稳定性、低水溶性和快速代谢，其口服生物利用度较低，这促使了旨在提高暴露量的制剂开发。[26] 同样，白藜芦醇也存在制剂局限性，因为它水溶性差且化学性质不稳定（在温度、pH、UV 或酶的作用下因异构化而降解），导致生物利用度低且生物学获益有限。[27]
值得注意的是，即使某种配方增加了血浆暴露量，对生物利用度的解读也可能因分析问题而变得复杂。正如一项针对姜黄素的综述所指出，尽管存在许多纳米/脂质制剂，但“血浆中游离的、具有生物活性的姜黄素水平尚未测定”，这限制了研究之间的可比性，以及向活性形式“真实”暴露量的转化。[28]
4. 脂质递送系统
脂质纳米载体正被开发用于改善跨BBB的药物递送，并提高生物利用度和靶向特异性。文献综述强调了载有天然来源化合物的脂质载体在增强脑部递送和治疗神经系统疾病潜力方面的应用。[3, 20] 同时，文献表明，与游离形式相比，将植物化学物质包裹在脂质纳米载体中可以提高生理稳定性、促进其通过BBB，并增加其在脑组织中的积累，这为“植物药的亲脂性包裹”提供了普遍的前提。[25, 29]
脂质系统的分类
SEDDS被定义为油、表面活性剂和助表面活性剂的混合物，在用水稀释后，可形成能够携带大量亲脂性药物的微乳或纳米乳，其目的包括限制吸收部位的沉淀、增强跨吸收膜的渗透，以及提高易变分子对酶活性的稳定性。[30] SNEDDS被描述为由脂质、表面活性剂和共溶剂组成的系统，与水混合后自发形成纳米乳，可设计为液体或固体形式，并通过增加界面面积、防止降解和促进淋巴运输等机制改善吸收。[31] 文献综述强调，SNEDDS的优势特征包括提高溶解度、溶出速率和渗透性，减少肠壁代谢，减少 P-gp 外排，以及通过刺激淋巴运输绕过首过效应。[32]
脂质纳米颗粒（包括 SLN 和 NLC）被描述为“绕过”BBB并提高脑部生物利用度的有效方法之一，其中 SLN 和 NLC 在脑部递送领域的研究尤为深入。[9] 对于 resveratrol，研究指出，纳米技术在神经学中的“作用”源于屏蔽药物的理化性质以延长其半衰期并使其能够跨越 BBB 的需求，resveratrol 通常被包裹在脂质体和脂质纳米颗粒等载体中。[27]
对于纳米乳，有论点认为纳米级液滴可改善肠道和 BBB 的渗透性，从而增加药物在体循环和脑部的渗透，在一篇关于亲脂性生物活性物质胶体递送系统的综述中，纳米乳的典型液滴尺寸范围被定为 50–500 nm。[7, 33]
下表从组成定义、可用数据中的典型颗粒/液滴尺寸以及与改善全身或脑部暴露相关的示范性应用方面，综合分析了选定的脂质类药物递送系统。
| LBDDS 类别 | 组成及稀释后的行为 | 典型尺寸 | 示范性应用目标 |
|---|---|---|---|
| 纳米乳 | 纳米级液滴旨在改善肠道和 BBB 的渗透性，并增加在循环系统和脑部中的暴露。[7] | 亲脂性物质胶体纳米乳系统背景下为 50–500 nm（一般范围）。[33] | 提高亲脂性生物活性物质（例如 D3）的生物利用度和稳定性，并改善全身暴露。[33] |
| SEDDS | 油、表面活性剂和助表面活性剂的各向同性混合物，用水稀释后形成微乳/纳米乳；目标包括限制沉淀、改善渗透以及对酶的稳定性。[30] | 在引用的定义中未具体给出数值；最终结果是稀释后形成微乳/纳米乳。[30] | 使药物在 GI 液中保持增溶状态并形成稳定的乳液以增加吸收，以及在神经系统疾病中的应用（支持跨越 BBB 能力的论点）。[8] |
| SNEDDS | 组成：脂质、表面活性剂、共溶剂；在水中自发形成纳米乳；液体或固体形式；机制包括促进淋巴运输和防止降解等。[31] | 定义中无具体数值；SNEG（SNEDDS 颗粒）数据表明，约 85 nm 的纳米液滴是可行制剂的一个示例。[11] | 通过多因素机制改善口服生物利用度（例如减少 P-gp 外排并通过淋巴吸收绕过首过代谢）。[34] |
| SLN/NLC | 被描述为通过促使其通过 BBB 来提高脑部生物利用度的有效方法；SLN 和 NLC 在脑部递送中得到了深入研究。[9] | curcumin NLC 示例：优化制剂中的粒径为 165.9 nm。[35] | 增加全身和/或脑部暴露并改善 PK 曲线；例如，与悬浮液相比，curcumin 提高了跨越 BBB 的能力并增加了脑部 AUC。[13] |
| 磷脂复合物和 phytosome | 磷脂-多酚复合物旨在促进从亲水环境向细胞膜脂质环境的过渡并增加血液浓度；在生物利用度比较中，据报道多酚血流水平增加了 2–6×。[36, 37] | 引用的描述中未提及粒径；这是一种分子复合物，而不是乳液。[36] | 吸收显著增加（例如，与未制剂化的混合物相比，Meriva 增加了 29×），同时观察到主要检测到的是 Phase II 代谢物，其浓度可能仍低于许多体外抗炎靶标所需的水平。[38] |
提高全身暴露的机制
提高全身暴露是最终进入脑部前的关键“瓶颈”，一篇关于神经保护化合物纳米包裹的综述指出，胃肠道吸收会抑制游离和纳米包裹化合物进入血液，从而限制脑部浓度。[2] 从这个意义上说，淋巴吸收机制对于亲脂性化合物尤为重要，因为淋巴运输被描述为脂质和越来越多亲脂性药物的平行吸收途径。在吸收时，分子可以与肠上皮细胞脂蛋白结合，并分泌到淋巴循环而非门静脉循环中，从而绕过具有代谢活性的肝脏并减少首过效应。[39] 对于高亲脂性化合物（如 CBD），研究表明，通过与乳糜微粒结合（在长链甘油三酯或脂肪酸存在下）将其重新定向到淋巴循环可以减少首过代谢，提高生物利用度并减少暴露的变异性。[40]
从机制上讲，在纳米乳中，脂质消化和混合胶束的形成也起着重要作用。因为在小肠中，甘油三酯被水解为游离脂肪酸和单甘油酯，它们与胆汁盐和磷脂共同形成混合胶束，使亲脂性化合物能够迁移到胶束的疏水核心中并穿透粘膜屏障，在粘膜屏障处通过胞吞作用或被动扩散发生吸收。[41] 同样地，文章强调，不可消化的油（例如香精/精油、矿物油）不会被脂肪酶降解，这会抑制混合胶束的形成，并将亲脂性物质“困”在油滴中，从而降低生物可利用性。[41] 此外，研究表明，可消化油中的长链甘油三酯比 MCTs 更容易形成混合胶束，这在设计脂质配方以实现最大吸收而选择油相时具有重要意义。[41]
5. 充液硬胶囊
SEDDS被描述为易于制造、物理稳定的油、表面活性剂和共表面活性剂混合物，通过软明胶或硬明胶胶囊口服给药，这为将LFHC剂型视为单剂量液体脂质混合物的载体提供了直接前提。[10]文献综述还指出，与非脂质制剂相比，胶囊中的脂质制剂能显著提高难溶性药物的溶解度和溶出速率，且吸收成功与否取决于粒径、乳化、分散速率以及分散后的药物沉淀，这直接关系到液体胶囊填充物的设计及其在胃肠道释放时的行为。[42]
一项关于填充入硬明胶胶囊的自纳米乳化颗粒（SNEGs）的研究表明，此类剂型（胶囊化SNEGs）与传统片剂和纯药相比，其亲脂性分子（cilostazol）的释放量提高了2至3倍，这说明了“胶囊化”自纳米乳化系统以改善释放的潜力。[11]同一文献指出，在离体（非外翻囊）大鼠肠道模型中，从SNEGs渗透的药物量是片剂悬浮液的2倍，从而支持了以下论点：甚至在考虑靶向BBB渗透之前，LFHC/胶囊化系统就能改善吸收步骤。[11]
6. 特定植物成分的证据
Curcumin
在一项大鼠研究中，使用卵磷脂、Tween 80和水制备的 curcuminoid 纳米乳剂达到了 12.1 nm 的粒径和 98.8% 的包封率。口服给药后，相同剂量下纳米乳剂的药代动力学参数（Tmax、Cmax 和 AUC）高于分散剂，这为纳米乳剂改善全身暴露提供了定量证实。[12] 在同一项研究中，纳米乳剂与分散剂相比，BDMC、DMC、curcumin 以及总 curcuminoids 的口服生物利用度分别为 34.39% vs 4.65%、39.93% vs 5.49%、47.82% vs 9.38% 和 46% vs 8.7%，表明使用纳米乳剂可使口服生物利用度提高数倍。[12]
在小鼠模型中，口服“实用型” curcumin 纳米乳剂（高达 20%）与含有 1% methylcellulose 的 curcumin 悬浮液相比，导致 AUC(0–24h) 增加了 10 倍，Cmax 增加了 >40 倍，证明了纳米乳剂配方在改善血浆暴露方面可能达到的幅度。[43] 在使用油脂（SNO/LSO）的大鼠模型中，与非乳化给药相比，纳米乳化使肠外翻囊中的转运量分别增加了 79%（SNO）和 437%（LSO）。此外，据报道，在给予 nanocurcumin 后，在脑和心脏中观察到了“少量”的 curcumin，这为脂质策略后 CNS 中的组织暴露提供了有限但直接的信号。[44]
更多关于脑部暴露增加的定量证据来自对 NLCs 的研究：在灌胃给药后，与悬浮液相比，curcumin 的纳米结构脂质载体产生了更高的血浆 Cmax（564.94 ± 14.98 ng/mL vs 279.43 ± 7.21 ng/mL）、更短的 Tmax（0.5 ± 0.01 h vs 1.0 ± 0.12 h）和更高的 AUC0–∞（820.36 ± 25.11 mg×h/L vs 344.11 ± 10.01 mg×h/L），表明系统暴露得到改善。[13] 同一文献直接指出，NLC 配方提高了 curcumin 跨越 BBB 的能力，与悬浮液相比，脑部 AUC 增加了 11.93倍，这是支持通过口服途径利用脂质纳米载体实现 CNS 暴露最直接的论据之一（动物模型）。[13]
其他数据表明，SLN 的表面改性（季铵化壳聚糖，TMC-SLCN）在模拟肠液中提供了控释作用，且与游离 curcumin、壳聚糖和未包覆的 SLCNs 相比，表现出“显著更高”的口服生物利用度和脑部分布，将稳定性、释放和 CNS 分布机制联系在单一的临床前结果中。[45] 在斑马鱼模型中，一种专为“脑靶向”设计的姜黄油中 curcumin 微乳液导致血浆 PK 提高了 2 倍，脑部 PK 提高了 1.87 倍，同时改善了空间记忆并减轻了氧化应激，这表明通过脂质系统改善脑部暴露可能与神经退行性模型中可测量的功能效应相关。[46]
在临床数据（人体）中，脂质 curcumin 配方可以提供快速且可测量的吸收，正如一项 CRM-LF 研究报道，在 750 mg 剂量下，Tlag 约为 0.18 h（12 min），Tmax 为 0.60 ± 0.05 h，Cmax 为 183.35 ± 37.54 ng/mL，AUC0–∞ 为 321.12 ± 25.55 ng·h/mL，表明存在快速吸收相和显着的全身暴露（未进行 CNS 测量）。[47] 一项 AQUATURM® 研究表明，AUC0–12h 增加了 >7 倍，并在整整 12 h 内维持了可检测的 curcumin 水平（而对照制剂在大多数受试者中 4 h 后即低于定量下限），这为该配方延长全身暴露的可能性提供了临床证据（尽管这是一种“水溶性”配方，而非经典的脂质纳米乳剂）。[48]
磷脂配方（phytosome）代表了一种独特的范式，因为一项人体交叉研究表明，Meriva（一种 curcuminoid 混合物的卵磷脂配方）导致的总 curcuminoid 吸收比未配方混合物高约 29 倍。然而，仅能检测到 II 期代谢物，且血浆浓度仍显著低于抑制 curcumin 大多数抗炎靶点所需的浓度，这限制了将“数倍的生物利用度增加”过度解读为 CNS 效应的自动改善。[38]
Resveratrol
Resveratrol 需要配方策略，因为其溶解度差和化学不稳定限制了其生物利用度和生物学益处。综述表明，对 resveratrol 进行包封和脑靶向是一种趋势，并证实了纳米技术通过掩蔽理化性质和延长半衰期来促使其跨越 BBB 的作用。[27] 在体外 BBB 模型中，用 apolipoprotein E 对 SLNs 进行功能化增加了其对 hCMEC/D3 单层细胞的通透性，SLN-ApoE 的通透性比未功能化的提高了 1.8 倍，这通过脂质纳米载体的“配体化”提供了改善跨 BBB 模型转运的直接证据。[14]
在体内研究中，在具有阿尔茨海默病特征的大鼠模型中，载有 resveratrol 的 SLNs 支持了改善“神经靶向”的假设，因为 SLN/resveratrol 使 HSP70 表达增加了四倍，并降低了 IL-1β，且行为学测试显示该模型中的被动回避记忆得到改善，这表明脂质载体可能增强 resveratrol 在 CNS 中的功能效应（尽管引用的段落本身并未报告脑部直接浓度）。[49] 在另一个模型（Aβ1–42 i.c.v.）中，脂质核心纳米胶囊使 resveratrol 能够“挽救” Aβ1–42 的有害影响，作者将此归因于纳米胶囊实现的脑组织 resveratrol 浓度的“强劲增加”，这代表了基于脑部暴露对疗效机制的阐释。[50]
更具靶向性的脂质体策略报告了同时具有“转运”和“神经营养”作用：在细胞实验中，带有 ANG 配体的 resveratrol 脂质体提高了 resveratrol 跨越 BBB 的能力和神经元的摄取，并在小鼠衰老模型中，通过减轻脑内氧化应激和炎症并增加 BDNF，改善了认知功能。[51] 因此，这些数据在单一干预中结合了：（i）跨越 BBB 的技术性增强，（ii）炎症/氧化应激生物标志物的改善，以及（iii）神经营养因子的增加，这对于“神经发生”和可塑性的论述具有重要意义，尽管该证据来自动物模型和特定的脂质体平台，而非口服 LFHC。[51]
Bacopa monnieri
在 Bacopa monnieri 的案例中，研究指出 bacoside A 具有低水溶性和“BBB 限制”，这限制了其在神经退行性疾病中的生物利用度和临床疗效，为类脂质体（niosomes）等载体策略提供了合理性。[52] 一项关于富含 bacoside A 组分（Fort-BAF）的类脂质体制剂研究，包括了与该组分相比的促认知特性的体内评估，作者得出结论，类脂质体可以显著提高 Fort-BAF 的稳定性和生物利用度，这表明囊泡系统可能支持靶向 CNS 的输送。[52]
在自纳米乳化系统领域，研究表明，为了提高难溶性 bacosides 的溶解度和生物利用度，使用了含有各种油脂/表面活性剂/助表面活性剂的 SNEDDS，并对一种“新型亲脂性配方”在大鼠中的脑穿透和药代动力学特征进行了评估，直接将 Bacopa 与用于 CNS 暴露的脂质纳米系统范式联系起来（尽管引用的段落不包含 PK 数据）。[53] 在益智机制方面，一篇综述指出，Bacopa 主要是通过调节神经递质系统（包括去甲肾上腺素和多巴胺）起作用，这直接联系到“儿茶酚胺稳态”的论述，同时无需跨越 BBB 直接供应儿茶酚胺。[15, 54]
Withania somnifera
关于神经发生，一篇综述指出，临床前研究表明 withanolides 可以促进神经发生、预防神经退行性疾病，并减轻氧化应激和炎症，而递送方法（脂质体和纳米乳剂）的进展提高了其生物利用度。[55] 在细胞水平上，研究表明，含有 Withania somnifera 提取物（WSE）的 MPEG-PCL 纳米颗粒能被 U251 细胞有效摄取，并提供比载有 WSE 的 PCL（56.4%）和游离 WSE（39.0%）更高的氧化损伤保护（95.1%），支持了在氧化应激条件下包封可提高作用效果的假设（在缺乏 BBB 跨越直接测量的情况下）。[56]
Ginkgo biloba
在一项大鼠研究中，单次口服 600 mg/kg 标准提取物 EGb 761® 后，在血浆和 CNS 中证实存在显著浓度的 ginkgolide A（GA）、ginkgolide B（GB）和 bilobalide（Bb），脑中浓度迅速升至 55 ng/g（GA）、40 ng/g（GB）和 98 ng/g（Bb），提供了在动物模型中选定的 terpene trilactones 通过口服途径穿透 CNS 的直接证据。[18] 在一篇综述中，指出在口服给药 GBE 后，显著水平的 TTLs 和 Ginkgo biloba 黄酮类化合物跨越 BBB 并进入大鼠的 CNS，支持了该观察结果的普遍性，尽管未指明 PK 参数。[57]
同时，体外转运模型表明存在吸收和外排限制，因为在 MDR-MDCK 模型中观察到吸收方向的低通透性（Papp 0.2–0.3×10−6 cm/s），而分泌方向的通量显著更高（Papp 2.9–3.6×10−6 cm/s）。这与外排机制对净吸收的抑制相一致，表明减少外排或改善增溶作用的脂质配方在此背景下可能是有用的。[32, 58] 相反，在动物模型中，将 Ginkgo biloba 提取物与芝麻提取物和姜黄油的混合物联合给药，与单独使用 GBE 相比，增加了小鼠脑中的 ginkgolide A 浓度，表明油脂共配方可能会增加 TTLs 的脑部暴露。[59]
α-Asarone
在动物研究中，脂质纳米颗粒（A-LNPs）提供了 α-asarone 的“延长且持续”的释放，并且在静脉给药后，与游离 α-asarone 相比，在血浆和脑实质组分中观察到显著更高水平的 α-asarone，证实了 A-LNPs 维持治疗性血浆浓度并同时跨 BBB 转运的能力。[16] 这一结果对于“稳定暴露特征”的论题很重要，但必须强调的是，它来自静脉给药，因此并不能直接证明口服 LFHCs 在此类化合物中的有效性。[16]
Andrographolide
Andrographolide 被描述为一种具有低生物利用度、差水溶性以及高化学和代谢不稳定的化合物，这证明了其在脂质纳米颗粒中配方的合理性。[17] 在体外研究中，表明与游离形式相比，纳米颗粒提高了 andrographolide 的通透性，且在静脉给药后，在血管床外的脑实质中检测到荧光 SLNs，证实了该载体和/或其装载物在动物模型中“克服 BBB”的能力。[17]
Cannabidiol
在小鼠研究和体外 BBB 模型中，“大麻素修饰的”脂质纳米胶囊（LNCs）在最小粒径下实现了最高的脑靶向能力，且 CBD 与 LNCs 结合后脑靶向性的增强效果比临床“G-Technology”策略观察到的增强效果高出六倍。[60] 这一结果突出了载体尺寸和表面功能化设计对于 BBB 转运和脑分布的重要性，尽管该平台是专门化的，且不等同于 LFHC 中经典的口服 SEDDS。[60]
7. 提高脑部渗透性的机制
文献综述表明，纳米级纳米乳液滴能够改善肠道和 BBB 通透性，提高药物在体循环和脑部的渗透性，这表明其对吸收和 CNS 分布阶段具有同时产生影响的作用。[7]同时，文献综述强调，通过脂质纳米颗粒递送植物化学物质可提高生理稳定性，促进跨越 BBB，并增加在脑组织中的蓄积，从而提供了一个普适的机制框架，而不受具体装载药物化学性质的影响。[29]
对于靶向 BBB 的系统，体外证据表明转运体和配体化发挥了作用，例如，利用 glucosylceramide (GlcCer) 功能化的纳米乳旨在利用葡萄糖转运体依赖性（GLUT）摄取，与未修饰的对照组相比，定量观察到神经元摄取增加了 1.6-fold，内皮转运改善了 1.4-fold。[61]类似地，利用 apolipoprotein E 对 SLNs 进行功能化修饰，使 resveratrol 跨 hCMEC/D3 单层细胞的通透性提高了 1.8-fold，这与表面功能化可增强 BBB 模型中跨内皮转运的观点一致。[14]
对于自纳米乳化系统，将药物维持在增溶状态以及在吸收部位形成稳定乳液的机制至关重要，因为 SEDDS 能使药物保持溶解在胃肠液中，并促进稳定乳液的形成以增强吸收，这是实现足够的体循环暴露以进行 CNS 分布的必要条件。[8]在 SNEDDS 的背景下，强调了多机制提高生物利用度，包括减少肠上皮细胞内代谢（CYP P450）、减少 P-gp 外排以及通过淋巴吸收规避首过效应，这构成了“平缓”亲脂性化合物体循环暴露特征的合理机制。[34]
最后，从脑部暴露的角度来看，区分“体循环生物利用度”和“脑生物利用度”至关重要，因为即使脂质系统提高了血浆浓度，BBB 仍通过紧密连接和外排限制大多数天然植物化学物质，因此，血浆 AUC 的增加是有效脑部暴露的必要非充分条件。[2, 4]
8. 儿茶酚胺与神经发生
在促智领域的描述中，植物化合物通常被呈现为支持“儿茶酚胺稳态”和神经可塑性，但一个根本性的局限在于，儿茶酚胺通常无法穿透脑室周围区域以外的成熟 BBB，这就需要将“稳态”理解为 CNS 内的一种间接效应（例如，调节神经递质传递、神经炎症、神经营养），而不是口服给药后直接向大脑供应多巴胺或去甲肾上腺素。[15]
从 BBB 机制和氧化应激的角度来看，多巴胺可以通过维持紧密连接的完整性和细胞骨架、以及抑制 NLRP3 炎症小体，保护屏障免受 H2O2 诱导的高通透性影响，这表明儿茶酚胺信号传导可以影响 BBB 微环境，并在病理条件下潜在地间接影响化合物向 CNS 的分布。[23]
在植物药方面，一项关于 Bacopa monnieri 机制的综述指出，该植物可以调节包括去甲肾上腺素和多巴胺在内的神经递质系统，从而提供与儿茶酚胺能系统的直接联系，尽管这并未解决这些效应在多大程度上取决于 bacosides 或其代谢物对 BBB 的穿透这一问题。[54]
在神经发生领域，存在关于 withanolides 的前临床数据，一项综述指出它们可以促进神经发生并发挥神经保护作用，而脂质体和纳米乳剂配方的进展支持了其生物利用度的提高。[55] 此外，在 Ts65Dn 模型（唐氏综合征）中，从 P3 至 P15 进行 polydatin 治疗可使神经发生、神经元数量和树突发育完全恢复，且持续治疗至青春期（~P50）可观察到依赖于海马体的记忆完全恢复，而对身体和脑重无不良影响，这为选定的多酚提供了一个强有力的促神经发生和促认知信号（与纳米制剂无直接联系）。[62]
相反，在 resveratrol 的情况下，一种脑靶向脂质体系统（ANG-RES-LIP）将增强的跨 BBB 能力和神经元摄取与改善小鼠大脑中的认知功能和增加 BDNF 结合在一起，这与以下假设相一致：改善 CNS 递送可以增强对可塑性至关重要的神经营养轴。[51]
9. 局限性
脂质纳米载体改善 CNS 递送的证据参差不齐，因为许多数据涉及体外模型（例如穿过 hCMEC/D3 的渗透性）或静脉给药，这限制了将其直接推导至胶囊型口服营养保健品。[14, 16] 即使获得了具有血浆 AUC 增加的口服数据，BBB 仍会通过紧密连接、代谢和外排来限制渗透，这意味着全身暴露的增加并不等同于脑部暴露，因此必须谨慎得出结论。[2, 4]
在姜黄素领域，解读风险也显而易见，因为尽管采用磷脂配方 (Meriva) 后吸收量增加了 29 倍，但仅检测到 II 相代谢物，且血浆浓度仍低于体外抑制许多抗炎靶点所需的浓度，这动摇了“生物利用度更高，生物学效应更强”的简单说法。[38] 此外，一项关于姜黄素的综述指出，血浆中游离、具有生物活性的姜黄素水平未进行定量，这使不同配方（纳米乳剂、胶束、脂质体等）之间的比较变得复杂，并且难以推断真正可用于 CNS 分布的比例。[28]
关于“生物增强剂”（例如胡椒碱），文献呈现出截然不同的观点：一方面，有报道称胡椒碱能有效渗透并均匀分布于脑部，其脑-血浆 AUC0→∞ 比值分别为 0.95（总）和 1.10（游离），支持其在 CNS 暴露方面的潜力。[63] 另一方面，一项综述指出，较早的报道记录了胡椒碱较差的 PK 属性（包括 BBB 渗透性），这表明需要根据剂量、配方和分析方法进行谨慎评估和验证。[64] 此外，对胡椒碱的一项安全性审查强调了风险和局限性（水溶性差、剂量依赖性毒性、生殖和肝脏安全性问题，以及由 CYP3A4 和 P-gp 抑制引起潜在的显著药物相互作用），在考虑将其用于同时增加多种物质暴露的“智能”促智配方时，这一点尤为重要。[65]
关于 LFHC 技术，需要指出的是，所引用的 SNEDDS 包封证据仅适用于硬胶囊中的 SNEGs 颗粒，并显示出在肠道模型中的释放和渗透有所增加，但尚不构成 LFHC 形式的特定植物药在脑部暴露增加或认知功能临床改善方面的证据。[11]
10. 未来研究方向
由于 BBB 通过紧密连接选择性、代谢、低溶解度和转运体外排限制了大多数天然植物化学物质，未来的研究应将制剂开发与脑部暴露的直接测量以及转运机制评估结合起来，而不是仅仅依赖于血浆 AUC 的增加。[4]针对 GLUT 靶向系统 (GlcCer) 以及 ApoE 或配体 (ANG) 功能化的数据表明，表面功能化可以改善 BBB 模型中的转运和/或认知效果和 BDNF，这为针对高度亲脂性植物药和/或 BBB 穿透力有限的植物药的“配体靶向”纳米载体的进一步研究提供了合理依据。[14, 51, 61]
与此同时，LFHC 的开发应考虑分散参数以及在胃肠道中稀释后沉淀的风险，因为脂质制剂吸收的成功与否取决于颗粒/乳化、分散速率和沉淀，这构成了产品开发中一组可测试的关键质量属性 (CQA/CPP)（即使引用的文献中未涵盖具体的包封生产参数）。[42]由于 SNEDDS 可以通过减少 P-gp 外排并通过淋巴吸收绕过首过代谢来提高生物利用度，因此一个合理的方向是设计能够最大限度促进亲脂性植物药“淋巴分流”的制剂，类似于关于 CBD 和乳糜微粒的讨论，然后验证增加的全身暴露是否能转化为 CNS 暴露。[34, 40]
替代给药途径（例如鼻腔给药）在 SEDDS 的背景下进行了讨论，因为鼻腔可以实现部分直接递送至脑部、绕过 BBB，同时避免肝脏首过效应（这可以提高高代谢化合物的全身生物利用度），且结合 SEDDS 和鼻腔途径的优势可以提高脑部靶向性和生物利用度。[30, 66]尽管这与口服 LFHC 是不同的范式，但当目标是在限制 GI 吸收变异性的同时最大限度地增加脑部暴露时，它可以作为“认知表现”未来研究计划的参考点。[30, 66]
11. 结论
文献综述与临床前证据支持以下论点：与游离形式相比，脂质纳米载体（纳米乳剂、SEDDS/SNEDDS、SLN/NLC、脂质体）可以提高植物化学成分的稳定性和生物利用度，并促进其跨越 BBB 以及在脑部的蓄积，从而为在促智药中设计“植物药的亲脂性包裹”提供了科学依据。[6, 29] 在所呈现的材料中，支持“脑部暴露”的最有力证据包括：口服 curcumin NLC 后脑部 AUC 增加了 11.93 倍；IV 给药 andrographolide 后在脑血管外检测到 SLN；以及口服 EGb 761® 后在脑部检测到可测量浓度的 GA/GB/Bb。这表明，当在配方设计和/或化合物选择中解决分布屏障和 PK 问题时，选定的植物或天然亲脂性化合物可以实现可测量的 CNS 暴露。[13, 17, 18]
从技术角度来看，将 LFHC 作为实用剂型的论据源于以下事实：SEDDS 是可以装入软明胶胶囊或硬明胶胶囊中给药的混合物，而硬胶囊中 SNEGs 的实例表明，在肠道模型中其释放度提高了 2–3 倍，渗透性提高了 2 倍，这支持了以下假设：包裹型自纳米乳化系统可以改善亲脂性分子的口服吸收步骤。[10, 11]
与此同时，对“儿茶酚胺稳态”的表述应保持谨慎，因为儿茶酚胺通常不能跨越发育成熟的 BBB，因此植物药及其制剂在 CNS 中的实际作用机制将是间接的（例如调制神经递质传递或神经营养，如靶向 resveratrol 脂质体后的 Bacopa 或 BDNF 数据所示），而不是基于向脑部直接递送 dopamine 或 norepinephrine。[15, 51, 54] 未来的研究，若要在促智药领域确立其作为“制药级” BBB 穿透技术的地位，应当结合：
- 严格的 PK 方法（包括区分游离形式和代谢物），
- 直接的 CNS 暴露测定，以及
- 具有沉淀/分散控制和潜在配体化设计的脂质系统，这直接源于对游离 curcumin 测定局限性、吸收对分散的依赖性以及 BBB 模型中功能化益处的观察。[14, 28, 42]
