تركيبات النانو الدهنية للمستخلصات النباتية في الكبسولات الصلبة المملوءة بالسائل (LFHC) كإستراتيجية لإيصال الجزيئات المحبة للدهون إلى الجهاز العصبي المركزي: مراجعة نقدية لمبادئ الحركية الدوائية، وآليات النقل عبر الحاجز الدموي الدماغي، والتأثيرات على دعم نظام الكاتيكولامينات المنشط للذهن
الملخص
يمثل الحاجز الدموي الدماغي (BBB) عقبة حاسمة في علاج أمراض الجهاز العصبي المركزي (CNS)، حيث ينظم تدفق المواد إلى الدماغ ويحافظ على التوازن الداخلي لـ CNS، مع تعرض العديد من المركبات لمرور محدود عبره.[1–3] ومن الناحية العملية، يحد BBB من التعرض الدماغي للعديد من المواد الكيميائية النباتية، لأسباب من بينها انتقائية الوصلات المحكمة، والتمثيل الغذائي السريع، والذوبان المنخفض، والتدفق الخارجي عبر الناقلات، مما يقلل من الترجمة السريرية ويبرر إستراتيجيات "التمكين" القائمة على ناقلات النانو الدهنية.[4, 5] وفي الوقت نفسه، تعاني العديد من المواد الكيميائية النباتية من مظهر حركية دوائية غير مواتٍ، وتُوصَف ناقلات النانو بأنها وسائط تزيد من التوافر الحيوي والاستقرار والإيصال، وتعمل كنقطة انطلاق لتصميم أنظمة فموية تعمل على استقرار وإذابة الحمولة المحبة للدهون.[6] تهدف هذه المراجعة إلى تقديم توليف نقدي للبيانات التي تشير إلى أن أشكال النانو الدهنية (مستحلبات النانو، و SEDDS/SNEDDS، و SLN/NLC، والليبوسومات، ومعقدات الفوسفوليبيد) يمكن أن تزيد من التعرض الجهازي و/أو الدماغي للمستخلصات النباتية، وإيضاح الحالات التي تظل فيها الأدلة غير مباشرة (زيادة في AUC البلازمي) وليست مباشرة (قياس التركيز في الدماغ أو في نماذج BBB).[7–9] وبشكل خاص، تجري مناقشة تقنية الكبسولات الصلبة المملوءة بالسائل (LFHC) كمنصة لإعطاء مخاليط الزيت والسطوح الفعالة والسطوح الفعالة المساعدة (SEDDS)، وهي مخاليط مستقرة يمكن إعطاؤها في كبسولات جيلاتينية صلبة أو رخوة، إلى جانب بيانات حول الحبيبات ذاتية الاستحلاب النانوي في كبسولات صلبة تزيد من إطلاق ونفاذية الدواء المحب للدهون في النماذج المعوية.[10, 11] وتجمع المراجعة أمثلة كمية على زيادة التوافر الحيوي (على سبيل المثال، مستحلب النانو لـ curcuminoid: التوافر الحيوي الإجمالي لـ curcuminoid بنسبة 46% مقابل 8.7% في التشتت؛ أو NLC لـ curcumin الفموي: زيادة بمقدار 11.93-fold في AUC الدماغي) وأمثلة على زيادة النفاذية في نماذج BBB (على سبيل المثال، زيادة بمقدار 1.8-fold في نفاذية resveratrol-SLN المعدل وظيفياً بـ ApoE عبر الطبقات الأحادية لـ hCMEC/D3).[12–14] وفي القسم الخاص بعلم الأدوية العصبي، يتم تسليط الضوء على "مفارقة الكاتيكولامينات": فالكاتيكولامينات عادة لا تعبر BBB الناضج (خارج المناطق المحيطة بالبطينات)، وبالتالي فإن "توازن الكاتيكولامينات" الذي تحققه المستخلصات النباتية الفموية يكون غير مباشر (تعديل الإشارات، والإنزيمات، والتغذية العصبية) وليس من خلال الإيصال المباشر لـ dopamine أو norepinephrine إلى الدماغ.[15] وتشير الاستنتاجات إلى أن النتائج الأكثر رسوخًا هي: (1) تحسين التعرض الجهازي بعد استخدام التركيبات الدهنية، (2) وجود أدلة قبل سريرية على زيادة التعرض الدماغي لمركبات مختارة (curcumin، و α-asarone، و andrographolide، و Ginkgo TTL)، و(3) ضرورة توخي الحذر عند إسقاط النتائج على المنتجات المنشطة للذهن، حيث تتعلق بعض البيانات بالإعطاء عن طريق الوريد أو النماذج المختبرية (in vitro)، وليس كبسولات LFHC الفموية لدى البشر.[13, 16–18]
الكلمات المفتاحية
تركز المراجعة على الحاجز الدموي الدماغي، ومستحلبات النانو، و SEDDS/SNEDDS، وجزيئات الدهون النانوية الصلبة (SLN/NLC)، والكبسولات الصلبة المملوءة بالسائل، والمركبات النباتية ذات التوافر الحيوي المحدود والوصول المحدود إلى الدماغ.[4, 7, 9, 19]
1. المقدمة
تتمثل العقبة الكبرى في علاج أمراض CNS في عبور الأدوية عبر BBB، والذي ينظم، باعتباره حاجزًا فيزيائيًا، تدفق المواد ويضمن الاستتباب الداخلي لـ CNS.[1, 2] وفي سياق المواد الكيميائية النباتية، تكون المشكلة مزدوجة: التوافر الجهازي المحدود والتعرض المحدود للدماغ، لأن BBB "عمليًا" يقيد معظم المواد الكيميائية النباتية الطبيعية بسبب انتقائية الوصلات الضيقة، والاستقلاب السريع، والذوبانية المنخفضة، والتدفق الخارجي عبر الناقلات.[4] وتؤكد الأدبيات المرجعية أن الخصائص الفريدة لـ BBB تحد بشكل كبير من وصول المواد الكيميائية النباتية إلى النسيج المستهدف، وبالتالي تحد من الترجمة السريرية، مما يوفر مبررًا مباشرًا لمنصات التوصيل النانوي التي تتيح "تحسين" التوصيل للمركبات غير المنفذة إلى الدماغ.[5]
إن القاسم المشترك للعديد من المستحضرات النباتية هو ملف الحركية الدوائية غير الملائم الذي يحد من النشاط الدوائي، ويُشار إلى تقنية النانو كأداة لتحسين التوصيل، والتوافر الحيوي، والتوافق الحيوي، واستقرار المواد الكيميائية النباتية.[6] وفي الوقت نفسه، تصف مراجعات الطب النانوي في مجال طب الأعصاب الناقلات الدهنية بأنها نهج يهدف إلى عبور BBB لتحسين علاجات الحالات العصبية وتقليل السمية بطريقة محاكاة حيوية، بما في ذلك المركبات ذات الأصل الطبيعي مثل resveratrol أو curcumin.[20]
وفي هذا السياق، تحظى المنصات الدهنية التي تحافظ على الحمولة في حالة ذائبة بعد الإعطاء عن طريق الفم وتُشكل مستحلبات دقيقة/نانوية في البيئة المعدية المعوية بجاذبية خاصة، حيث تحافظ SEDDS على الدواء في شكل ذائب، وتسهل تكوين مستحلبات مستقرة في الموقع المستهدف، وتزيد من الامتصاص.[8] ومن المهم أيضًا أن SEDDS تُوصف بأنها مخاليط من الزيت، والمادة الخافضة للتوتر السطحي، والمادة الخافضة للتوتر السطحي المصاحبة مع مادة نشطة ذائبة، وهي مستقرة فيزيائيًا ويمكن إعطاؤها عن طريق الفم في كبسولات جيلاتينية صلبة أو رخوة، مما يوفر منطلقًا مباشرًا لمفهوم LFHC كشكل صيدلاني للمخاليط الدهنية السائلة في مجال المكملات الغذائية والممارسة الصيدلانية.[10]
2. الحاجز الدموي الدماغي
يُوصَف BBB بأنه حاجز فيزيائي ينظم دخول المواد إلى الدماغ ويضمن استقرار البيئة الداخلية لـ CNS، مما يجعل إيصال العلاجات إلى CNS أمراً في غاية الصعوبة.[1, 2] وفي سياق المواد الكيميائية النباتية، تشير المراجعات صراحةً إلى أن BBB يحدّ من مرور معظم جزيئات النباتات الأصلية من خلال انتقائية الموصلات المحكمة، والتمثيل الغذائي السريع، والذوبانية المنخفضة، والتدفق الخارجي عبر النواقل، وهو ما يمثل وصفاً تركيبياً للموانع الرئيسية على مستوى البطانة الدماغية والبيئة المحيطة بالأوعية.[4]
وتشير الأدلة التجريبية إلى أن سلامة الحاجز هي عملية ديناميكية يمكن إضعافها أو تقويتها اعتماداً على الالتهاب والعوامل الداخلية، حيث يؤدي نقص cortistatin إلى تهيئة البطانة الوعائية للضعف مع زيادة النفاذية وتفكك الموصلات المحكمة، في حين أن إعطاء cortistatin يعكس النفاذية المفرطة ويقلل من تسرب BBB في الجسم الحي (in vivo) في نموذج LPS.[21] ومن منظور آلي، من المهم أيضاً أنه في نموذج لتلف BBB البشري (in vitro co-culture)، تؤدي المؤثرات الضارة إلى زيادة "مخزون الحديد غير المستقر" (LIP) وتعطيل مسارات الإجهاد (HIF2α)، ويقوم مخلب الحديد (Desferal, DFO) بإنقاذ بقاء الخلايا البطانية، وهو ما يُفسر على أنه إشارة إلى أن مسارات الإجهاد الأيضي مرتبطة بسلامة الحاجز وقد توفر بعداً إضافياً في تصميم التدخلات التي تدعم التعرض المستقر للدماغ.[22]
مفارقة Catecholamine
يتمثل العائق الرئيسي للوعد بـ "توازن catecholamine الداخلي" في حقيقة أن catecholamines غير قادرة عموماً على اختراق BBB الناضج والدخول إلى الدماغ، باستثناء المواقع المحيطة بالبطينات حيث يغيب BBB أو يكون تالفاً.[15] وفي نموذج الفئران، تبيّن أيضاً أن BBB في مناطق الدماغ المختلفة يتشكل بالتتابع بعد الولادة، مع التكون المبكر للعناصر الفيزيائية والمقيدة للأيونات والتطور اللاحق للعناصر الإنزيمية، مما يؤكد أن النفاذية للجزيئات الشبيهة بـ catecholamine لا تعتمد فقط على خصائص الجزيء بل تعتمد أيضاً على حالة/مرحلة الحاجز.[15]
من ناحية أخرى، يمكن لـ dopamine نفسه تعديل خصائص الحاجز، حيث أنه تحت ظروف الإجهاد التأكسدي (H2O2)، يعمل dopamine والمحفز A68930 على تقليل النفاذية المفرطة للطبقة الأحادية، وحماية سلامة الموصلات المحكمة وتجمع الهيكل الخلوي للأكتين، ويرتبط هذا الميكانزم الوقائي بتثبيط الجسيم الالتهابي NLRP3، وليس بتثبيط ROS المباشر.[23] وبناءً على ذلك، في سياق منشطات الذهن، من المنطقي التمييز بين: (i) الإمداد المباشر لـ catecholamines إلى CNS (وهو غير فعال عادةً عبر BBB) و(ii) التعديل غير المباشر لبيئة CNS والبطانة الوعائية، مما قد يؤثر على "التوازن الداخلي" العصبي الالتهابي والعصبي التغذوي داخل الدماغ.[15, 23]
التعديل الدوائي للنفاذية
توجد أيضاً استراتيجيات لفتح BBB، مثل NEO100، والذي يُظهر في الدراسات قدرة على فتح BBB بشكل عكسي وغير سام في المختبر (in vitro) وفي الجسم الحي (in vivo) ويزيد من دخول العديد من العلاجات إلى الدماغ، مع ملاحظة تأثيره ميكانيكياً على مسارات نقل BBB المختلفة وانتقال بروتينات الموصلات المحكمة من الغشاء إلى السيتوبلازم في الخلايا البطانية للدماغ.[24] ومع ذلك، من منظور التركيبات النباتية، فإن مثل هذه الاستراتيجية تختلف نوعياً عن النهج القائم على الإذابة وزيادة التعرض الجهازي، ويتطلب تطبيقها في مجال المكملات الغذائية تقييماً صارماً للسلامة وتوازناً بين المخاطر والفوائد الناشئة عن الزيادات المؤقتة في نفاذية BBB.[24]
3. التحديات الحركية الدوائية للمواد الكيميائية النباتية المحبة للدهون
غالباً ما تُظهر المواد الكيميائية النباتية ترجمة سريرية محدودة في علم الأعصاب لأن BBB يحد من وصولها إلى الأنسجة المستهدفة، وتؤكد الأدبيات العلمية أن قطبية العديد من المواد الكيميائية النباتية و"حجمها الكبير" يعيقان عبورها عبر الحاجز الدموي الدماغي الانتقائي.[5, 25] وعلاوة على ذلك، لا تقتصر القيود على BBB فحسب: إذ تشير المراجعات إلى أن المواد الكيميائية النباتية تعاني من ضعف في الخصائص الحركية الدوائية مما يحد من نشاطها الدوائي، ويعد تحسين التوافر الحيوي والاستقرار غالباً شرطاً ضرورياً لتحقيق تأثيرات بيولوجية ملموسة.[6]
يُعد Curcumin مثالاً على مركب ذي خصائص مرغوبة (بما في ذلك النشاط المضاد للأكسدة والمضاد للالتهابات) ولكنه يمتلك في الوقت نفسه توافراً حيوياً منخفضاً عن طريق الفم بسبب عدم الاستقرار عند درجة الحموضة الفسيولوجية pH، وضعف الذوبان في الماء، والتمثيل الغذائي السريع، مما يحفز تطوير تركيبات تحسن من التعرض له.[26] وبالمثل، يواجه resveratrol قيوداً صياغية لأنه يظهر ضعفاً في الذوبان في الماء وعدم استقرار كيميائي (التحلل بفعل الأزمرة استجابةً لدرجة الحرارة، أو pH، أو UV، أو الإنزيمات)، مما يؤدي إلى انخفاض التوافر الحيوي والفوائد البيولوجية المحدودة.[27]
ومن الجدير بالذكر أنه حتى عندما تزيد التركيبة الدوائية من التعرض للبلازما، فإن تفسير التوافر الحيوي قد يكون معقداً بسبب مشكلات تحليلية، حيث تشير مراجعة علمية حول curcumin إلى أن "مستويات curcumin الحر والنشط بيولوجياً في البلازما لم تُحدد بعد"، على الرغم من وجود العديد من التركيبات النانوية والدهنية، مما يحد من إمكانية المقارنة بين الدراسات وترجمتها إلى تعرض "حقيقي" للشكل النشط.[28]
4. أنظمة الإيصال الدهنية
يتم تطوير الناقلات النانوية الدهنية لتحسين إيصال الأدوية عبر الـ BBB وزيادة التوافر الحيوي وخصوصية الاستهداف، وتسلط المراجعات العلمية الضوء على استخدام الناقلات الدهنية المحملة بالمركبات المستخلصة طبيعياً لتعزيز الإيصال إلى الدماغ والإمكانات العلاجية في الاضطرابات العصبية.[3, 20] وفي الوقت نفسه، تشير الدراسات إلى أن كبسلة المواد الكيميائية النباتية في ناقلات نانوية دهنية يحسن الاستقرار الفسيولوجي، ويعزز المرور عبر الـ BBB، ويزيد التراكم في أنسجة الدماغ مقارنة بالشكل الحر، مما يوفر فرضية عامة لـ "الكبسلة المحبة للدهون للمواد النباتية".[25, 29]
فئات الأنظمة الدهنية
تُعرَّف الـ SEDDS بأنها مخاليط من الزيوت، والمواد الخافضة للتوتر السطحي، والمواد المساعدة على خفض التوتر السطحي والتي تشكل، عند تخفيفها بالماء، مستحلبات دقيقة أو نانوية قادرة على حمل كميات كبيرة من الأدوية المحبة للدهون، وتشمل أهدافها الحد من الترسيب في موقع الامتصاص، وتعزيز النفاذية عبر الأغشية الممتصة، وتحسين استقرار الجزيئات القابلة للتغير ضد النشاط الإنزيمي.[30] وتوصف الـ SNEDDS بأنها أنظمة تتكون من دهون، ومواد خافضة للتوتر السطحي، ومذيبات مساعدة تشكل تلقائياً مستحلبات نانوية عند خلطها بالماء، ويمكن تصميمها في أشكال سائلة أو صلبة، وتحسن الامتصاص من خلال آليات مثل زيادة المساحة السطحية البينية، والحماية من التحلل، وتسهيل النقل اللمفاوي.[31] وتؤكد المراجعات أن الميزات المفيدة للـ SNEDDS تشمل تحسين الذوبانية، ومعدل الذوبان، والنفاذية، وتقليل التمثيل الغذائي في جدار الأمعاء، وتقليل دفق الـ P-gp، وتجاوز تأثير المرور الأول عن طريق تحفيز النقل اللمفاوي.[32]
توصف الجسيمات النانوية الدهنية (بما في ذلك الـ SLN والـ NLC) بأنها واحدة من الطرق الفعالة لـ "تجاوز" الـ BBB وتحسين التوافر الحيوي في الدماغ، حيث تخضع الـ SLN والـ NLC لدراسة مكثفة بشكل خاص في سياق الإيصال إلى الدماغ.[9] وفي حالة resveratrol، يُشار إلى أن "دور تكنولوجيا النانو" في طب الأعصاب ينشأ من الحاجة إلى حجب الخصائص الفيزيائية والكيميائية للأدوية لإطالة عمر نصفها وتمكين عبور الـ BBB، وغالباً ما يتم كبسلة resveratrol في الليبوزومات والجسيمات النانوية الدهنية، من بين أشكال أخرى.[27]
بالنسبة للمستحلبات النانوية، تشير الآراء إلى أن القطيرات نانوية الحجم تحسن النفاذية المعوية ونفاذية الـ BBB، مما يؤدي إلى زيادة نفاذ الدواء في الدورة الدموية الجهازية والدماغ، ويُقدر نطاق حجم القطيرات النموذجي للمستحلبات النانوية بـ 50–500 nm في مراجعة حول أنظمة الإيصال الغروانية للمواد النشطة بيولوجياً المحبة للدهون.[7, 33]
يلخص الجدول أدناه فئات مختارة من أنظمة إيصال الأدوية القائمة على الدهون من حيث تعريف التركيب، وأحجام الجسيمات/القطيرات النموذجية في البيانات المتاحة، والتطبيقات النموذجية المتعلقة بتحسين التعرض الجهازي أو الدماغي.
| فئة LBDDS | التركيب والسلوك عند التخفيف | الحجم النموذجي | الهدف التطبيقي النموذجي |
|---|---|---|---|
| Nanoemulsion | تُهدف القطيرات نانوية الحجم إلى تحسين النفاذية المعوية ونفاذية الـ BBB وزيادة التعرض في الدورة الدموية والدماغ.[7] | 50–500 nm في سياق أنظمة المستحلبات النانوية الغروانية للمواد المحبة للدهون (النطاق العام).[33] | زيادة التوافر الحيوي واستقرار المواد النشطة بيولوجياً المحبة للدهون (مثل D3) وتحسين التعرض الجهازي.[33] |
| SEDDS | مخاليط متجانسة الخواص من الزيت، والمادة الخافضة للتوتر السطحي، والمادة المساعدة على خفض التوتر السطحي التي تشكل مستحلبات دقيقة/نانوية عند التخفيف بالماء؛ وتشمل الأهداف الحد من الترسيب، وتحسين النفاذ، والاستقرار ضد الإنزيمات.[30] | غير محدد عددياً في التعريفات المذكورة؛ والنتيجة النهائية هي مستحلب دقيق/نانوي عند التخفيف.[30] | الحفاظ على الدواء في حالة ذائبة في سوائل الـ GI وتشكيل مستحلب مستقر يزيد من الامتصاص، بالإضافة إلى التطبيقات في الاضطرابات العصبية (حجة للقدرة على عبور الـ BBB).[8] |
| SNEDDS | التركيب: دهون، مواد خافضة للتوتر السطحي، مذيبات مساعدة؛ تشكل تلقائي للمستحلب النانوي في الماء؛ شكل سائل أو صلب؛ تشمل الآليات، من بين أمور أخرى، تسهيل النقل اللمفاوي والحماية من التحلل.[31] | لا يوجد رقم في التعريف؛ تشير بيانات SNEG (حبيبات SNEDDS) إلى قطيرات نانوية بحجم 85 nm تقريباً كمثال على تركيبة تشغيلية.[11] | تحسين التوافر الحيوي الفموي من خلال آليات متعددة العوامل (مثل تقليل دفق الـ P-gp وتجاوز تمثيل المرور الأول عبر الامتصاص اللمفاوي).[34] |
| SLN/NLC | تُوصَف بأنها طريقة فعالة لتحسين التوافر الحيوي في الدماغ من خلال تمكين عبور الـ BBB؛ وتخضع الـ SLN والـ NLC لدراسة مكثفة في الإيصال إلى الدماغ.[9] | مثال على curcumin NLC: حجم الجسيمات 165.9 nm في تركيبة محسنة.[35] | زيادة التعرض الجهازي و/أو الدماغي وتحسين ملف الـ PK؛ على سبيل المثال، بالنسبة لـ curcumin، تم الإبلاغ عن تحسين القدرة على عبور الـ BBB وزيادة الـ AUC في الدماغ مقارنة بالمعلق.[13] |
| Phospholipid complex and phytosome | تهدف معقدات الفوسفوليبيد والبوليفينول إلى تسهيل الانتقال من بيئة محبة للماء إلى البيئة الدهنية لغشاء الخلية وزيادة التركيزات في الدم؛ تم الإبلاغ عن زيادة بمقدار 2–6× في مستويات البوليفينول في الدم في مقارنات التوافر الحيوي.[36, 37] | لا يوجد حجم للجسيمات في الأوصاف المذكورة؛ هذا معقد جزيئي، وليس مستحلباً.[36] | زيادة ملحوظة في الامتصاص (على سبيل المثال، 29× لـ Meriva مقارنة بالخليط غير المركب) مع ملاحظة متزامنة بأنه يتم الكشف بشكل أساسي عن نواتج الأيض من الـ Phase II وقد تظل التركيزات أقل من المستويات المطلوبة للعديد من الأهداف المضادة للالتهابات في المختبر.[38] |
آليات زيادة التعرض الجهازي
يعد زيادة التعرض الجهازي "عقبة" رئيسية قبل المرور النهائي إلى الدماغ، وتشير مراجعة حول الكبسلة النانوية للمركبات الواقية للأعصاب إلى أن الامتصاص المعوي يمكن أن يثبط امتصاص المركبات الحرة والمنواة في الدم، وبالتالي يحد من تركيزها في الدماغ.[2] وبهذا المعنى، فإن آليات الامتصاص اللمفاوي تكتسب أهمية خاصة للمركبات المحبة للدهون، حيث يُوصف النقل اللمفاوي بأنه مسار امتصاص موازٍ للدهون ولعدد متزايد من الأدوية المحبة للدهون، حيث يمكن للجزيئات عند الامتصاص أن ترتبط بالبروتينات الدهنية للخلايا المعوية وتُفرز في الدورة اللمفاوية بدلاً من الدورة البابية، وبالتالي تتجاوز الكبد النشط استقلابياً وتقلل من تأثير المرور الأول.[39] وبالنسبة للمركبات شديدة المحبة للدهون، مثل الـ CBD، يُشار إلى أن إعادة التوجيه إلى الدورة اللمفاوية من خلال الارتباط بالدقائق الكيلوسية (في وجود الدهون الثلاثية طويلة السلسلة أو الأحماض الدهنية) يمكن أن يقلل من تمثيل المرور الأول، ويزيد من التوافر الحيوي، ويقلل من التباين في التعرض.[40]
من الناحية الآلية، يلعب هضم الدهون وتشكيل المذيلات المختلطة دوراً أيضاً في المستحلبات النانوية، حيث يتم في الأمعاء الدقيقة تحلل الدهون الثلاثية إلى أحماض دهنية حرة وأحاديات الأسيل جليسرول، والتي تشارك مع أملاح الصفراء والفوسفوليبيدات في تكوين مذيلات مختلطة تمكن من هجرة المركبات المحبة للدهون إلى اللب الكاره للماء للمذيلات واختراق الحواجز المخاطية، حيث يحدث الامتصاص عبر الإدخال الخلوي أو الانتشار السلبي.[41] وفي السياق نفسه، يتم التأكيد على أن الزيوت غير القابلة للهضم (مثل الزيوت العطرية/الأساسية، والزيوت المعدنية) لا تتحلل بواسطة الليباز، مما يمنع تكوين المذيلات المختلطة و"يحبس" المواد المحبة للدهون في قطيرات الزيت، مما يقلل من الإتاحة البيولوجية.[41] بالإضافة إلى ذلك، يُشار إلى أن الدهون الثلاثية طويلة السلسلة في الزيوت القابلة للهضم تكون أكثر عرضة لتشكيل المذيلات المختلطة مقارنة بالـ MCTs، وهو أمر مهم عند اختيار الطور الزيتي في تصميم التركيبات الدهنية لتحقيق أقصى قدر من الامتصاص.[41]
5. الكبسولات الصلبة المملوءة بالسوائل
تُوصَف أنظمة SEDDS بأنها مزيج مستقر فيزيائيًا وسهل التصنيع من الزيت، والمؤثر السطحي، والمؤثر السطحي المساعد، والتي يتم إعطاؤها عن طريق الفم في كبسولات جيلاتينية رخوة أو صلبة، مما يوفر أساسًا مباشرًا لاعتبار أشكال LFHC كحوامل لخلائط الدهون السائلة في جرعات أحادية.[10] وتشير المراجعات أيضًا إلى أن التركيبات الدهنية في الكبسولات تحسن بشكل كبير من ذوبانية ومعدل انحلال الأدوية ضعيفة الذوبان مقارنة بالتركيبات غير الدهنية، ويعتمد نجاح الامتصاص على حجم الجسيمات، والاستحلاب، وممعدل التشتت، وترسيب الدواء بعد التشتت، وهو ما ينعكس بشكل مباشر على تصميم حشوات الكبسولات السائلة وسلوكها عند التحرر في الجهاز الهضمي.[42]
أظهرت دراسة أجريت على الحبيبات ذاتية النانوية الاستحلاب (SNEGs) المعبأة في كبسولات جيلاتينية صلبة أن مثل هذا الشكل (SNEGs المغلفة) حقق تحررًا أكبر بمقدار 2- إلى 3-fold لجزيء محب للدهون (cilostazol) مقارنة بالقرص التقليدي والدواء النقي، مما يوضح إمكانات "تغليف" الأنظمة ذاتية النانوية الاستحلاب لتحسين التحرر.[11]
وأشارت الدراسة نفسها إلى أن كمية الدواء النافذة من SNEGs كانت ضعف تلك الناتجة عن معلق الأقراص في نموذج أمعاء الجرذان ex vivo (non-everted sac)، مما يدعم فرضية أن أنظمة LFHC/المغلفة يمكنها تحسين خطوة الامتصاص حتى قبل النظر في نفاذية BBB المستهدفة.[11]
6. الأدلة العلمية على نباتات طبية مختارة
Curcumin
في دراسة أُجريت على الجرذان، حقق مستحلب نانوي من الـ curcuminoids تم تحضيره باستخدام lecithin و Tween 80 والماء حجماً جسيمياً قدره 12.1 nm وكفاءة تغليف بلغت 98.8%. وكانت مؤشرات الحركية الدوائية (Tmax و Cmax و AUC) بعد الإعطاء عن طريق الفم أعلى بالنسبة للمستحلب النانوي مقارنة بالمعلق المشتت عند الجرعة نفسها، مما يقدم تأكيداً كمياً على تحسين التعرض الجهازي بواسطة المستحلب النانوي.[12] وفي الدراسة ذاتها، بلغت نسب الإتاحة الحيوية الفموية لـ BDMC و DMC و curcumin وإجمالي الـ curcuminoids في المستحلب النانوي مقارنة بالمعلق المشتت 34.39% مقابل 4.65%، و 39.93% مقابل 5.49%، و 47.82% مقابل 9.38%، و 46% مقابل 8.7% على التوالي، مما يشير إلى زيادة مضاعفة في الإتاحة الحيوية الفموية مع استخدام المستحلب النانوي.[12]
وفي نموذج حيواني على الفئران، أدى مستحلب نانوي فموي "عملي" من الـ curcumin (بتركيز يصل إلى 20%) إلى زيادة بمقدار 10 أضعاف (10-fold) في الـ AUC(0–24h) وزيادة بأكثر من >40 ضعفاً (>40-fold) في الـ Cmax مقارنة بمعلق curcumin في 1% methylcellulose، مما يوضح حجم التحسن المحتمل في التعرض للبلازما من خلال تركيبة المستحلب النانوي.[43] وفي نموذج للجرذان باستخدام الزيوت (SNO/LSO)، أدى الاستحلاب النانوي إلى زيادة النقل في الأكياس المعوية بنسبة 79% (SNO) و 437% (LSO) مقارنة بالإعطاء غير المستحلب. بالإضافة إلى ذلك، أُفيد بملاحظة "كمية صغيرة" من الـ curcumin في الدماغ والقلب بعد إعطاء الـ nanocurcumin، مما يوفر إشارة محدودة ولكنها مباشرة على التعرض النسيجي في الـ CNS بعد اتباع استراتيجية دهنية.[44]
وتأتي المزيد من الأدلة الكمية على زيادة التعرض للدماغ من الأبحاث التي أُجريت على الـ NLCs، حيث أدت حاملات الدهون ذات البنية النانوية (nanostructured lipid carriers) لـ curcumin، بعد الإعطاء داخل المعدة، إلى تسجيل قيمة Cmax أعلى في البلازما (564.94 ± 14.98 ng/mL مقابل 279.43 ± 7.21 ng/mL)، وقيمة Tmax أقصر (0.5 ± 0.01 h مقابل 1.0 ± 0.12 h)، وقيمة AUC0–∞ أعلى (820.36 ± 25.11 mg×h/L مقابل 344.11 ± 10.01 mg×h/L) مقارنة بالمعلق، مما يشير إلى تحسن التعرض الجهازي.[13] وذكرت المادة ذاتها بشكل مباشر أن تركيبة الـ NLC حسّنت من قدرة الـ curcumin على عبور الـ BBB، مع زيادة بمقدار 11.93 ضعفاً (11.93-fold) في الـ AUC للدماغ مقارنة بالمعلق، وهو ما يمثل أحد أقوى الأدلة المباشرة لصالح استخدام حاملات الدهون النانوية لزيادة التعرض للـ CNS عبر الطريق الفموي (نموذج حيواني).[13]
وتشير بيانات إضافية إلى أن التعديل السطحي للـ SLN (الـ chitosan المربعن، TMC-SLCN) قد وفر إطلاقاً مضبوطاً في سوائل الأمعاء المحاكاة، وإتاحة حيوية فموية وتوزعاً في الدماغ "أعلى بكثير" للـ curcumin مقارنة بالـ curcumin الحر والـ chitosan والـ SLCNs غير المغلفة، مما يربط بين آليات الاستقرار والإطلاق والتوزع في الـ CNS في حصيلة واحدة قبل سريرية.[45] وفي نموذج لسمك مخطط (zebrafish)، أدى مستحلب دقيق (microemulsion) من الـ curcumin في زيت الكركم، المصمم "لاستهداف الدماغ"، إلى تحسن بمقدار ضعفين (2-fold) في الحركية الدوائية (PK) للبلازما وتحسن بمقدار 1.87 ضعفاً (1.87-fold) في الحركية الدوائية (PK) للدماغ، إلى جانب تحسين الذاكرة المكانية وتقليل الإجهاد التأكسدي، مما يشير إلى أن تحسين التعرض للدماغ عبر الأنظمة الدهنية قد يرتبط بتأثيرات وظيفية قابلة للقياس في نموذج للتنكس العصبي.[46]
وفي البيانات السريرية (البشرية)، يمكن لتركيبات الـ curcumin الدهنية أن توفر امتصاصاً سريعاً وقابلاً للقياس، حيث سجلت دراسة على CRM-LF قيمة Tlag تقارب 0.18 h (12 min)، وقيمة Tmax تبلغ 0.60 ± 0.05 h، وقيمة Cmax تبلغ 183.35 ± 37.54 ng/mL، وقيمة AUC0–∞ تبلغ 321.12 ± 25.55 ng·h/mL عند جرعة قدرها 750 mg، مما يشير إلى مرحلة امتصاص سريعة وتعرض جهازي ملحوظ (دون قياس التعرض في الـ CNS).[47] وأظهرت دراسة على AQUATURM® زيادة بأكثر من >7 أضعاف (>7-fold) في الـ AUC0–12h وحافظت على مستويات قابلة للكشف من الـ curcumin لمدة 12 h كاملة (بينما انخفض المستحضر المقارن إلى ما دون حد الكشف الكمي بعد 4 h لدى معظم المشاركين)، مما يمثل دليلاً سريرياً على إمكانية إطالة التعرض الجهازي بواسطة التركيبة (على الرغم من أن هذه التركيبة "ذوابة في الماء" وليست مستحلباً نانوياً دهنياً كلاسيكياً).[48]
وتمثل تركيبات الفوسفوليبيدات (phytosome) نموذجاً متميزاً، حيث أظهرت دراسة تبادلية (crossover) على البشر أن Meriva (وهي تركيبة lecithin لمزيج من الـ curcuminoids) قد أدت إلى امتصاص إجمالي للـ curcuminoid أعلى بنحو ~29 ضعفاً (~29-fold) مقارنة بالمزيج غير المركب. ومع ذلك، لم تكن سوى مستقلبات المرحلة الثانية (phase II metabolites) هي القابلة للكشف، وكانت تركيزات البلازما لا تزال أقل بكثير من تلك المطلوبة لتثبيط معظم الأهداف المضادة للالتهابات للـ curcumin، مما يحد من المبالغة في تفسير "الزيادة المضاعفة في الإتاحة الحيوية" كتحسن تلقائي في التأثير على الـ CNS.[38]
Resveratrol
يتطلب Resveratrol استراتيجيات صياغة وتركيب لأن ضعف ذوبانه وعدم استقراره الكيميائي يحدان من إتاحته الحيوية وفوائده البيولوجية. وتشير المراجعات المنهجية إلى وجود اتجاه نحو تغليف الـ resveratrol واستهدافه للدماغ، وتبرر دور تكنولوجيا النانو في تمكين عبور الـ BBB من خلال حجب الخصائص الفيزيائية والكيميائية وتمديد عمر النصف.[27] وفي نموذج مخبري (in vitro) للـ BBB، أدى إضفاء الطابع الوظيفي (functionalization) على الـ SLNs باستخدام apolipoprotein E إلى زيادة النفاذية عبر الطبقات أحادية الخلايا hCMEC/D3، مع نفاذية أعلى بمقدار 1.8 ضعف (1.8-fold) لـ SLN-ApoE مقارنة بالجسيمات غير المعدلة وظيفياً، مما يوفر دليلاً مباشراً على تحسن النقل عبر نموذج الـ BBB من خلال "ربط اللجين" (ligandation) للناقل النانوي الدهني.[14]
وفي الدراسات الحية (in vivo)، دعمت الـ SLNs المحملة بالـ resveratrol في نموذج للجرذان يحمل خصائص مرض ألزهايمر فرضية تحسين "الاستهداف العصبي"، حيث أدى استخدام SLN/resveratrol إلى زيادة تعبير HSP70 بمقدار أربعة أضعاف (fourfold) وخفض مستويات IL-1β، كما أظهرت الاختبارات السلوكية تحسناً في ذاكرة التجنب السلبي (passive avoidance memory) في هذا النموذج، مما يشير إلى أن الناقل الدهني قد يعزز التأثير الوظيفي للـ resveratrol في الـ CNS (على الرغم من أن الجزء المقتبس نفسه لا يذكر تركيزات مباشرة في الدماغ).[49] وفي نموذج آخر (Aβ1–42 i.c.v.)، مكنت الكبسولات النانوية ذات اللب الدهني (lipid-core nanocapsules) الـ resveratrol من "إنقاذ" الخلايا من التأثيرات الضارة لـ Aβ1–42، وربط المؤلفون ذلك بـ "زيادة قوية" في تركيز الـ resveratrol في أنسجة الدماغ تم تحقيقها بواسطة الكبسولات النانوية، مما يمثل تفسيراً لآلية الفعالية بناءً على التعرض للدماغ.[50]
وتشير استراتيجيات الليبوزومات الأكثر استهدافاً إلى حدوث تأثيرات "نقل" و"تغذية عصبية" متزامنة، حيث أدى ليبوزوم resveratrol محمل بـ ربيطة ANG في التجارب الخلوية إلى زيادة قدرة الـ resveratrol على عبور الـ BBB والتقاطه من قبل الخلايا العصبية، كما أدى في نموذج شيخوخة الفئران إلى تحسين الوظيفة الإدراكية عن طريق تقليل الإجهاد التأكسدي والالتهاب في الدماغ وزيادة مستويات BDNF.[51] وبذلك تجمع هذه البيانات في تدخل واحد بين: (أولاً) التعزيز التكنولوجي لعبور الـ BBB، (ثانياً) تحسين المؤشرات الحيوية للالتهاب/الإجهاد التأكسدي، و(ثالثاً) زيادة عامل التغذية العصبية، وهو أمر بالغ الأهمية لسياق "التخليق العصبي" واللدونة العصبية، على الرغم من أن الأدلة تأتي من نموذج حيواني ومنصة ليبوزومية محددة، وليس من الـ LFHC الفموي.[51]
Bacopa monnieri
في حالة Bacopa monnieri، يُشار إلى أن bacoside A يتميز بذوبان منخفض في الماء و"قيود في عبور الـ BBB"، مما يحد من إتاحته الحيوية وفعاليته السريرية في الأمراض التنكسية العصبية، مما يوفر مبرراً لاستخدام استراتيجيات ناقلة مثل النيوزومات (niosomes).[52] وتضمنت دراسة لتركيبة نيوزومية لجزء غني بـ bacoside A يُعرف بـ (Fort-BAF) تقييماً حياً (in vivo) للخصائص المعززة للإدراك مقارنة بالجزء غير المهيأ، وخلص المؤلفون إلى أن النيوزومات يمكن أن تحسن بشكل كبير من استقرار Fort-BAF وإتاحته الحيوية، مما يشير إلى أن الأنظمة الحويصلية قد تدعم التوصيل الموجه نحو الـ CNS.[52]
وفي مجال أنظمة الاستحلاب النانوي الذاتي، تبيّن أنه لزيادة ذوبان وإتاحة الـ bacosides ضعيفة الذوبان، تم استخدام أنظمة SNEDDS مع زيوت/عوامل خافضة للتوتر السطحي/عوامل مساعدة خافضة للتوتر السطحي متنوعة، وتم تقييم "تركيبة محبة للدهون مبتكرة" لمعرفة مدى اختراقها للدماغ وملفها الحركي الدوائي في الجرذان، مما يربط Bacopa مباشرة بنموذج الأنظمة النانوية الدهنية للتعرض للـ CNS (على الرغم من أن المقطع المقتبس لا يحتوي على أرقام للحركية الدوائية PK).[53] وفيما يتعلق بآليات تحسين الإدراك (nootropic)، تشير مراجعة علمية إلى أن Bacopa تعمل، من بين أمور أخرى، عن طريق تعديل أنظمة النواقل العصبية، بما في ذلك noradrenaline و dopamine، مما يوفر ارتباطاً مباشراً بسياق "توازن الكاتيكولامينات" مع تجنب الحاجة إلى تزويد الكاتيكولامينات المباشر عبر الـ BBB.[15, 54]
Withania somnifera
فيما يتعلق بالتخليق العصبي، تشير مراجعة إلى أن الدراسات قبل السريرية توحي بأن الـ withanolides يمكن أن تعزز التخليق العصبي، وتحمي من الأمراض التنكسية العصبية، وتقلل من الإجهاد التأكسدي والالتهاب، وأن التقدم في طرق التوصيل (الليبوزومية والمستحلبات النانوية) يحسن من إتاحتها الحيوية.[55] وعلى المستوى الخلوي، تبيّن أن جسيمات MPEG-PCL النانوية التي تحتوي على مستخلص Withania somnifera (المعروف بـ WSE) يتم التقاطها بفعالية بواسطة خلايا U251 وتوفر حماية أكبر ضد التلف التأكسدي (95.1%) مقارنة بـ PCL مع WSE (56.4%) و WSE الحر (39.0%)، مما يدعم الفرضية القائلة بأن التغليف يزيد من فعالية العمل في ظروف الإجهاد التأكسدي (في غياب القياس المباشر لعبور الـ BBB).[56]
Ginkgo biloba
في دراسة أُجريت على الجرذان، بعد إعطاء جرعة فموية واحدة قدرها 600 mg/kg من المستخلص المعياري EGb 761®, تم إثبات وجود تركيزات ملحوظة من ginkgolide A (GA) و ginkgolide B (GB) و bilobalide (Bb) في البلازما والـ CNS، حيث ارتفعت تركيزات الدماغ بسرعة إلى 55 ng/g (GA) و 40 ng/g (GB) و 98 ng/g (Bb)، مما يقدم دليلاً مباشراً على أن تريلاكتونات التربين (terpene trilactones) المختارة تخترق الـ CNS عبر الطريق الفموي في نموذج حيواني.[18] وفي مراجعة علمية، ذُكر أن مستويات ملحوظة من الـ TTLs وفلافونيدات Ginkgo biloba تعبر الـ BBB وتدخل إلى الـ CNS للجرذان بعد إعطاء مستخلص GBE فموياً، مما يدعم عمومية هذه الملاحظة، على الرغم من عدم تحديد مؤشرات الحركية الدوائية (PK).[57]
وفي الوقت نفسه، تشير نماذج النقل المخبرية (in vitro) إلى وجود قيود على الامتصاص والتدفق الخارجي (efflux)، حيث لوحظ انخفاض النفاذية في الاتجاه الامتصاصي (Papp 0.2–0.3×10−6 cm/s) وتدفق أعلى بكثير في الاتجاه الإفرازي (Papp 2.9–3.6×10−6 cm/s) في نموذج MDR-MDCK. وهذا يتوافق مع تثبيط صافي الامتصاص بواسطة آليات التدفق الخارجي (efflux)، ويشير إلى أن التركيبات الدهنية التي تقلل من التدفق الخارجي أو تحسن الذوبان قد تكون مفيدة في هذا السياق.[32, 58] وعلى العكس من ذلك، في نموذج حيواني، أدى الإعطاء المشترك لمستخلص Ginkgo biloba مع خليط من مستخلص السمسم وزيت الكركم إلى زيادة تركيز ginkgolide A في أدمغة الفئران مقارنة بـ GBE بمفرده، مما يشير إلى أن التركيبات المشتركة الزيتية قد تزيد من تعرض الدماغ للـ TTLs.[59]
α-Asarone
في الدراسات الحيوانية، وفرت الجسيمات النانوية الدهنية (A-LNPs) إطلاقاً "ممتداً ومستمراً" لـ α-asarone، وبعد الإعطاء عن طريق الوريد، لوحظت مستويات أعلى بكثير من α-asarone في البلازما وأجزاء متني الدماغ (brain parenchyma) مقارنة بـ α-asarone الحر، مما يؤكد قدرة الـ A-LNPs على الحفاظ على التركيزات العلاجية في البلازما والنقل عبر الـ BBB في الوقت نفسه.[16] وهذه النتيجة مهمة لأطروحة "استقرار ملف التعرض"، ولكن تجدر الإشارة إلى أنها تأتي من الإعطاء عن طريق الوريد وبالتالي لا تثبت بشكل مباشر فعالية الـ LFHCs الفموية في هذه فئة من المركبات.[16]
Andrographolide
يوصف Andrographolide بأنه مركب ذو إتاحة حيوية منخفضة، وذوبان ضعيف في الماء، وعدم استقرار كيميائي وأيضي عالٍ، مما يبرر صياغته في جسيمات نانوية دهنية.[17] وفي الدراسات المخبرية (in vitro)، تبيّن أن الجسيمات النانوية حسّنت نفاذية andrographolide مقارنة بالشكل الحر، وبعد الإعطاء عن طريق الوريد، تم الكشف عن الـ SLNs الفلورية في متني الدماغ (brain parenchyma) خارج السرير الوعائي، مما يؤكد قدرة هذا الناقل و/أو حمولته على "تجاوز الـ BBB" في نموذج حيواني.[17]
Cannabidiol
في الدراسات التي أُجريت على الفئران ونموذج مخبري (in vitro) للـ BBB، حققت الكبسولات النانوية الدهنية (LNCs) "المزينة بالـ cannabinoids" أعلى قدرة على استهداف الدماغ للأحجام الأصغر، وتجاوز تعزيز استهداف الدماغ بعد اقتران CBD بالـ LNCs بمقدار ستة أضعاف (six-fold) التعزيز الملاحظ لاستراتيجية "G-Technology" السريرية.[60] وتسلط هذه النتيجة الضوء على أهمية حجم الناقل وتصميم التعديل الوظيفي للسطح للنقل عبر الـ BBB والتوزع في الدماغ، على الرغم من أن هذه المنصة متخصصة وليست مكافئة لـ SEDDS الفموية الكلاسيكية في الـ LFHC.[60]
7. آليات زيادة اختراق الدماغ
تشير الدراسات المرجعية إلى أن قطيرات nanoemulsion ذات المقياس النانوي يمكن أن تحسن نفاذية الأمعاء وحاجز الـ BBB، مما يزيد من نفاذية الدواء في الدورة الدموية الجهازية والدماغ، مما يشير إلى وجود تأثير متزامن على مرحلتي الامتصاص والتوزيع في الـ CNS.[7] وفي الوقت نفسه، تؤكد المراجعات أن إيصال الـ phytochemical بواسطة الجسيمات النانوية الدهنية يحسن الاستقرار الفسيولوجي، ويعزز عبور الـ BBB، ويزيد من التراكم في أنسجة الدماغ، مما يوفر إطاراً آلياً عاماً بغض النظر عن الكيمياء الخاصة بالحمولة.[29]
بالنسبة للأنظمة الموجهة نحو الـ BBB، تشير الأدلة المخبرية إلى وجود دور للناقلات والارتباط بالربيطات، حيث تم تصميم nanoemulsion معدل وظيفياً بـ glucosylceramide (GlcCer) للاستفادة من الامتصاص المعتمد على ناقل الغلوكوز (GLUT)، وقد لُوحظت كمياً زيادة بمقدار 1.6-fold في الامتصاص العصبي وتحسن بمقدار 1.4-fold في النقل عبر الخلايا البطانية مقارنة بالمجموعات الضابطة غير الموجهة.[61] وبالمثل، أدى التعديل الوظيفي لـ SLNs باستخدام apolipoprotein E إلى زيادة نفاذية resveratrol عبر الطبقات أحادية الخلايا hCMEC/D3 بمقدار 1.8-fold، وهو ما يتماشى مع مفهوم أن التعديل الوظيفي السطحي يمكن أن يعزز النقل عبر الخلايا البطانية في نماذج الـ BBB.[14]
بالنسبة لأنظمة المستحلب النانوي ذاتي الاستحلاب، تعد آلية الحفاظ على الدواء في شكل ذائب وتكوين مستحلب مستقر في موقع الامتصاص أمراً حاسماً، حيث تحافظ أنظمة SEDDS على الدواء ذائباً في سوائل الجهاز الهضمي وتسهل تكوين مستحلبات مستقرة تعزز الامتصاص، وهو شرط ضروري لتحقيق تعرض جهازي كافٍ للتوزيع في الـ CNS.[8] وفي سياق الـ SNEDDS، يتم التأكيد على الزيادة متعددة الآليات في التوافر الحيوي، بما في ذلك تقليل الأيض داخل الخلايا المعوية (CYP P450)، وتقليل تدفق الـ P-gp، وتجاوز تأثير المرور الأول عبر الامتصاص اللمفاوي، مما يشكل آلية منطقية لـ "تمهيد" منحنى التعرض الجهازي للمركبات المحبة للدهون.[34]
أخيراً، من منظور التعرض للدماغ، من المهم التمييز بين "التوافر الحيوي الجهازي" و"التوافر الحيوي في الدماغ"، لأنه حتى عندما يرفع النظام الدهني تركيزات البلازما، فإن الـ BBB يظل يقيد معظم الـ phytochemicals الأصلية من خلال الوصلات الضيقة والتدفق الخارجي، وبالتالي، فإن زيادة الـ AUC في البلازما تعد شرطاً ضرورياً ولكنه غير كافٍ للتعرض الفعال للدماغ.[2, 4]
8. الـ Catecholamines وتكون الخلايا العصبية (Neurogenesis)
في السردية المتعلقة بالمنشطات الذهنية (nootropics)، غالباً ما تُعرض المركبات النباتية على أنها تدعم "توازن الـ catecholamines" واللدونة العصبية (neuroplasticity)، ولكن هناك قصوراً أساسياً يكمن في أن الـ catecholamines عموماً لا تخترق الـ BBB الناضج خارج المناطق المحيطة بالبطينات (periventricular regions)، مما يستدعي فهم "التوازن" (homeostasis) كأثر غير مباشر داخل الـ CNS (مثل تعديل النقل العصبي، والالتهاب العصبي، والتغذية العصبية)، بدلاً من كونه إمداداً مباشراً من الـ dopamine أو الـ noradrenaline إلى الدماغ بعد الإعطاء عن طريق الفم.[15]
من منظور آليات الـ BBB والإجهاد التأكسدي، يمكن للـ dopamine حماية الحاجز من النفاذية المفرطة الناجمة عن الـ H2O2 عن طريق الحفاظ على سلامة الوصلات الضيقة والـ cytoskeleton وتثبيط الجسيم الالتهابي NLRP3، مما يشير إلى أن إشارات الـ catecholamine يمكن أن تؤثر على البيئة المجهرية للـ BBB وربما تؤثر بشكل غير مباشر على توزيع المركبات إلى الـ CNS في ظل الظروف المرضية.[23]
فيما يتعلق بالنباتات الطبية، تشير مراجعة لآليات عمل Bacopa monnieri إلى أن هذا النبات يمكنه تعديل أنظمة النواقل العصبية، بما في ذلك الـ noradrenaline والـ dopamine، مما يوفر رابطاً مباشراً بنظام الـ catecholaminergic، حتى وإن لم يحسم السؤال حول مدى اعتماد هذه التأثيرات على اختراق الـ bacosides أو نواتج استقلابها (metabolites) للـ BBB.[54]
وفي مجال الـ neurogenesis، تتوفر بيانات قبل سريرية حول الـ withanolides، حيث تشير مراجعة إلى أنها يمكن أن تعزز الـ neurogenesis وتؤدي تأثيرات واقية للأعصاب، كما أن تحسين التوافر الحيوي مدعوم بالتقدم في صياغات الـ liposomal والـ nanoemulsion.[55] علاوة على ذلك، في نموذج Ts65Dn (متلازمة داون)، أدى العلاج بـ polydatin من P3 إلى P15 إلى استعادة كاملة للـ neurogenesis، وعدد الخلايا العصبية، وتطور الـ dendrites، كما لوحظ عند العلاج حتى سن المراهقة (~P50) استعادة كاملة للذاكرة المعتمدة على الـ hippocampus دون آثار ضارة على وزن الجسم والدماغ، مما يمنح إشارة قوية داعمة للـ neurogenesis وللإدراك لبوليفينول (polyphenol) محدد (دون ارتباط مباشر بالصياغة النانوية).[62]
وعلى العكس من ذلك، في حالة الـ resveratrol، يجمع نظام الـ liposomal المستهدف للدماغ (ANG-RES-LIP) بين القدرة المتزايدة على عبور الـ BBB والـ neuronal uptake وبين تحسين الوظيفة الإدراكية وزيادة الـ BDNF في دماغ الفئران، وهو ما يتوافق مع الفرضية القائلة بأن تحسين التوصيل إلى الـ CNS يمكن أن يعزز المحاور التغذوية العصبية (neurotrophic axes) الهامة لللدونة (plasticity).[51]
9. القيود
إن الأدلة التي تدعم تحسين إيصال النواقل النانوية الدهنية إلى CNS متباينة، حيث تتعلق الكثير من البيانات بنماذج in vitro (مثل النفاذية عبر hCMEC/D3) أو بالإعطاء عن طريق الوريد، مما يحد من الاستقراء المباشر للمنتجات المغذية العلاجية الفموية في الكبسولات.[14, 16] وحتى عند توفر بيانات فموية تُظهر زيادة في AUC في البلازما، فإن BBB قد يظل عائقاً أمام النفاذ عبر الوصلات الضيقة، والتمثيل الغذائي، والتدفق الخارجي، مما يعني أن زيادة التعرض المنهجي لا تضمن بالضرورة الوصول إلى الدماغ، ويجب استخلاص الاستنتاجات بحذر.[2, 4]
وفي مجال curcumin، تظهر مخاطر التفسير بوضوح أيضاً، فبالرغم من زيادة الامتصاص بمقدار 29-fold بعد الصياغة باستخدام الفسفوليبيدات (Meriva)، لم يتم الكشف إلا عن نواتج الاستقلاب من phase II فقط، وظلت تركيزات البلازما أقل من المستويات المطلوبة لتثبيط العديد من الأهداف المضادة للالتهابات في مختبرات in vitro، مما يقوض السردية المبسطة القائلة بأن "التوافر الحيوي الأعلى يعني تأثيراً بيولوجياً أقوى".[38] بالإضافة إلى ذلك، تشير مراجعة لـ curcumin إلى مشكلة عدم التحديد الكمي لمستويات curcumin الحر والنشط بيولوجياً في البلازما، مما يُعقد المقارنات بين الصيغ الصيدلانية المختلفة (nanoemulsions، وmicelles، وliposomes، وغيرها) ويجعل من الصعب استنتاج الجزء المتاح فعلياً للتوزع في CNS.[28]
وفيما يتعلق بـ "المعززات الحيوية" (مثل piperine)، تقدم الدراسات المنشورة صوراً متباينة: فمن ناحية، تشير التقارير إلى أن piperine يمكنه النفاذ بفعالية والتوزع المتجانس في الدماغ، حيث تبلغ نسب AUC0→∞ بين الدماغ والبلازما 0.95 (الإجمالي) و1.10 (غير المرتبط)، مما يدعم إمكانية وصوله لـ CNS.[63] ومن ناحية أخرى، تشير إحدى المراجعات إلى أن التقارير السابقة وثقت خصائص PK ضعيفة لـ piperine، بما في ذلك نفاذية BBB، مما يستدعي توخي الحذر والتحقق تبعاً للجرعة، والصيغة الصيدلانية، وطرق التحليل المستخدمة.[64] بالإضافة إلى ذلك، تسلط مراجعة لسلامة piperine الضوء على المخاطر والقيود (ضعف الذوبانية في الماء، والسمية المعتمدة على الجرعة، والمخاوف المتعلقة بالجهاز التناسلي والكبد، والتفاعلات الدوائية-الدوائية الهامة المحتملة الناتجة عن تثبيط CYP3A4 وP-gp)، وهو أمر بالغ الأهمية عند التفكير في استخدامه في تركيبات "nootropic" الذكية التي تزيد من التعرض لمواد متعددة في وقت واحد.[65]
وبالإشارة إلى تقنية LFHC، تجدر الإشارة إلى أن الأدلة المستشهد بها لكبسلة SNEDDS تتعلق بحبيبات SNEGs في الكبسولات الصلبة، وتُظهر زيادة في التحرر والنفاذية في النماذج المعوية، ولكنها لا تشكل بعد دليلاً على زيادة وصولها للدماغ أو حدوث تحسن سريري في الوظائف الإدراكية لمكونات نباتية معينة في شكل LFHC.[11]
10. اتجاهات البحوث المستقبلية
بما أن BBB يحد من مرور معظم المواد الكيميائية النباتية الطبيعية من خلال انتقائية الموصلات الضيقة، والتمثيل الغذائي، وانخفاض الذوبانية، والتدفق الخارجي عبر الناقلات، فيجب على البحوث المستقبلية أن تجمع بين تطوير الصيغ والقياسات المباشرة للتعرض الدماغي وتقييم آليات النقل، بدلاً من الاعتماد فقط على زيادة AUC في البلازما.[4] وتُظهر البيانات المتعلقة بالأنظمة المستهدِفة لـ GLUT (GlcCer) وعمليات إكساب الوظائف لـ ApoE أو الربيطة (ANG) أن إكساب الأسطح للوظائف يمكن أن يحسن النقل في نماذج BBB و/أو التأثيرات المعرفية وBDNF، مما يبرر إجراء المزيد من العمل على الناقلات النانوية "المستهدِفة للربائط" للمواد النباتية عالية الألفة للدهون و/أو تلك ذات النفاذية المحدودة عبر BBB.[14, 51, 61]
بالتوازي مع ذلك، ينبغي لتطوير LFHC أن يأخذ في الاعتبار معايير التشتت وخطر الترسيب بعد التخفيف في الجهاز الهضمي، حيث يعتمد نجاح الامتصاص من الصيغة الدهنية على الجسيمات/المستحلب، ومعدل التشتت، والترسيب، وهو ما يشكل مجموعة قابلة للاختبار من سمات الجودة الحرجة (CQA/CPP) في تطوير المنتجات (حتى لو لم تكن معايير إنتاج الكبسلة المحددة مغطاة في المصادر المستشهد بها).[42] وبما أن SNEDDS يمكن أن تزيد من التوافر الحيوي عن طريق تقليل التدفق الخارجي لـ P-gp وتجاوز التمثيل الغذائي للمرور الأول من خلال الامتصاص اللمفاوي، فإن الاتجاه العقلاني هو تصميم صيغ تزيد من "التحويل اللمفاوي" للمواد النباتية المحبة للدهون، على غرار المناقشات حول CBD والكيلوميكرونات، ثم التحقق مما إذا كان التعرض الجهازي المتزايد يترجم إلى تعرض في CNS.[34, 40]
تُناقش طرق الإعطاء البديلة (مثل الإعطاء عن طريق الأنف) في سياق SEDDS، حيث يمكن للتجويف الأنفي أن يسمح بإيصال مباشر جزئي إلى الدماغ، متجاوزاً BBB، ويتجنب في الوقت نفسه تأثير المرور الأول الكبدي، مما قد يزيد من التوافر الحيوي الجهازي للمركبات عالية التمثيل الغذائي، كما أن الجمع بين مزايا SEDDS والطريق الأنفي يمكن أن يزيد من استهداف الدماغ والتوافر الحيوي.[30, 66] وعلى الرغم من أن هذا يمثل نموذجاً مختلفاً عن LFHC الفموي، إلا أنه يمكن أن يكون بمثابة نقطة مرجعية لبرامج البحوث المستقبلية في "الأداء المعرفي" عندما يكون الهدف هو زيادة التعرض الدماغي إلى أقصى حد مع الحد من تباين الامتصاص في GI.[30, 66]
11. الاستنتاجات
تدعم الأدلة المستمدة من المراجعات والدراسات قبل السريرية فرضية أن الناقلات النانوية الدهنية (nanoemulsions، وSEDDS/SNEDDS، وSLN/NLC، وliposomes) يمكنها زيادة استقرار المواد الكيميائية النباتية وتوافرها الحيوي، وتعزيز عبورها عبر الـ BBB وتراكمها في الدماغ مقارنة بالأشكال الحرة، مما يوفر مسوغاً علمياً لتصميم "التغليف المحب للدهون للمستخلصات النباتية" في الـ nootropics.[6, 29] وتتضمن أقوى الأدلة على "التعرض الدماغي" في المواد المعروضة، من بين أمور أخرى، زيادة بمقدار 11.93 ضعفاً في الـ AUC الدماغي للـ curcumin NLC الفموي، والكشف عن SLN خارج الأوعية الدموية الدماغية للـ andrographolide بعد الحقن الوريدي (IV)، وتركيزات قابلة للقياس من GA/GB/Bb في الدماغ بعد تناول EGb 761® عن طريق الفم، مما يثبت أن مركبات نباتية أو طبيعية محبة للدهون محددة يمكنها تحقيق تعرض قابل للقياس في الـ CNS عند معالجة حاجز التوزيع والـ PK في تصميم التركيبة و/أو اختيار المركب.[13, 17, 18]
من الناحية التكنولوجية، تنبع الحجج المؤيدة لـ LFHC كشكل صيدلاني عملي من حقيقة أن SEDDS عبارة عن مخاليط يمكن إعطاؤها في كبسولات جيلاتينية صلبة أو رخوة، وتُظهر أمثلة SNEGs في الكبسولات الصلبة زيادة بمقدار 2–3 أضعاف في التحرر وزيادة بمقدار ضعفين في النفاذية في النماذج المعوية، مما يدعم الفرضية القائلة بأن الأنظمة ذاتية الاستحلاب النانوي المغلفة يمكن أن تحسن خطوة الامتصاص الفموي للجزيئات المحبة للدهون.[10, 11]
وفي الوقت نفسه، يجب صياغة مفهوم "توازن الكاتيكولامينات" بحذر، إذ إن الكاتيكولامينات عادة لا تعبر الـ BBB الناضج، وبالتالي فإن آليات العمل الحقيقية للمستخلصات النباتية وتركيباتها في الـ CNS ستكون غير مباشرة (على سبيل المثال، تعديل النقل العصبي أو التغذية العصبية، كما هو الحال في البيانات المتعلقة بـ Bacopa أو BDNF بعد استخدام liposomes الـ resveratrol الموجهة)، بدلاً من الاعتماد على التوصيل المباشر للـ dopamine أو norepinephrine إلى الدماغ.[15, 51, 54] وإن العمل المستقبلي، لكي يستحق تصنيف تقنية اختراق الـ BBB "صيدلانية" في مجال الـ nootropics، يجب أن يجمع بين:
- طرق PK صارمة (بما في ذلك التمييز بين الشكل الحر والمستقلبات)،
- قياسات مباشرة للتعرض في الـ CNS، و
- تصميم أنظمة دهنية مع التحكم في الترسيب/التشتت والارتباط المحتمل بالروابط (ligandation)، وهو ما يترتب مباشرة على الملاحظات المتعلقة بمحدودية تقدير الـ curcumin الحر، واعتماد الامتصاص على التشتت، وفوائد إضفاء الطابع الوظيفي (functionalization) في نماذج الـ BBB.[14, 28, 42]
