Cellulär senescens, SASP och senolytisk målinriktning av åldersrelaterade patologier

upptäckten sträcker sig långt bortom onkologi: senescenta celler ackumuleras vid de kausala loci för ateroskleros, osteoartrit, idiopatisk lungfibros, Alzheimers sjukdom, typ 2-diabetes och venös klaffinsufficiens

Den terapeutiska implikationen är direkt: om senescenta celler och deras SASP är patogena drivkrafter

2. PATOFYSIOLOGI OCH MOLEKYLÄRA MEKANISMER

2.1 Utlösande faktorer och signalvägar för cellulär senescens

Senescens induceras via två huvudsakliga konvergenta signalvägar. p53/p21^Cip1-axeln aktiveras främst av dubbelsträngsbrott i DNA och telomerdysfunktion, medan p16^INK4a/retinoblastom (Rb)-vägen svarar mer brett på onkogen signalering, epigenetisk stress och kromatinstörningar. Båda vägarna konvergerar i stabil hypofosforylering av Rb-proteinet, vilket låser cellen i permanent G1- eller G2/M-arrest. Till skillnad från quiescenta eller terminalt differentierade celler förblir senescenta celler transkriptionellt aktiva och metaboliskt hyperaktiva – en dissociation mellan proliferativ arrest och cellulär viabilitet som definierar deras unika patologiska karaktär. [^1]

Ett centralt molekylärt särdrag som skiljer senescenta celler är ackumuleringen av cytoplasmatiska kromatifragment (CCFs) härrörande från nukleärt eller mitokondriellt DNA. Dessa CCFs identifieras som skadeassocierade molekylära mönster (DAMPs) av cGAS-STING (cyclic GMP-AMP synthase / stimulator of interferon genes), en väg för det medfödda immunförsvaret. Aktivering av cGAS-STING förstås nu vara den dominerande uppströms drivkraften för transkription av SASP-gener, verkande via nedströms aktivering av transkriptionsfaktorerna NF-κB och IRF3/IRF7. [^2] Ytterligare förstärkande signaler uppstår från aktivering av NLRP3-inflammasomen och från mTORC1-driven translation av mRNA för SASP-komponenter.

Senescenta celler undgår sin egen pro-apoptotiska SASP genom koordinerad uppreglering av anti-apoptotiska medlemmar i BCL-2-proteinfamiljen — BCL-2, BCL-XL och MCL-1 — vilka fungerar som intracellulära överlevnadssköldar genom att sekvestrera pro-apoptotiska BH3-only-proteiner (BAX, BAK, BIM, PUMA, NOXA). Detta beroende av pro-överlevnadsmedlemmar i BCL-2-familjen representerar den centrala terapeutiska sårbarhet som senolytika utnyttjar. [^3]

2.2 Sammansättning och konsekvenser av SASP

SASP är inte en enhetlig sekretorisk profil utan ett dynamiskt, kontextberoende sekretom vars sammansättning varierar beroende på celltyp, senescensinducerare och mikromiljöförhållanden. Dess kärnkomponenter, omfattande katalogiserade i en översikt i Nature Reviews Molecular Cell Biology 2024 av Wang, Han, Elisseeff och Demaria, inkluderar: [^1]

• Interleukiner: IL-1α (en primär "huvudregulator" för SASP som verkar via autokrin förstärkning), IL-1β, IL-6, IL-8
• Kemokiner: CCL2 (MCP-1), CXCL1, CXCL10, vilka orkestrerar parakrin immunrekrytering
• Matrixmetalloproteinaser: MMP-1, MMP-3, MMP-9, MMP-12 — enzymer som bryter ned extracellulärt matrix, destabiliserar aterosklerotiska plack och irreversibelt skadar arkitekturen i venklaffarnas flikar
• Tillväxtfaktorer och mitogener: HGF, VEGF, GDF-15, amfiregulin
• Reaktiva syreföreningar (ROS) och lipidmedierade faktorer

De patologiska konsekvenserna av kronisk SASP-exponering är mångfacetterade. I vaskulärt endotel försämrar SASP-deriverat IL-6 och MMP-9 biotillgängligheten av kväveoxid, ökar artärstyvhet och accelererar aterogen plackprogression. [^4] I venös vävnad orsakar MMP-medierad nedbrytning av kollagen och elastin i klaff-flikarna en förstörd strukturell integritet, vilket är en förutsättning för fungerande venklaffar, och bidrar därmed till kronisk venös insufficiens. Det är avgörande att när det extracellulära matrixstället i klaff-flikarna väl har brutits ned av MMP-aktivitet, är den anatomiska skadan i hög grad irreversibel – vilket gör tidig senolytisk intervention konceptuellt mer attraktiv än sen reparation.

cGAS-STING-axeln driver även ett fenomen kallat "senescensspridning" eller parakrin senescens: SASP-komponenter, särskilt TGF-β och ROS, kan inducera senescens i närliggande prolifererande celler, vilket skapar en självförstärkande cykel av vävnadsdysfunktion. [^2]

2.3 Överlevnadsvägar för senescenta celler (SCAPs): Det farmakologiska målet

Kirkland och Tchkonia vid Mayo Clinic karakteriserade de pro-överlevnadsnätverk som finns i senescenta celler — benämnda senescent cell anti-apoptotic pathways (SCAPs) — vilka omfattar BCL-2-familjens axel, PI3K/AKT/mTOR-vägen, p21-medierad hämning av kaspas-3, HSP90-beroende chaperonaktivitet och den HIF1-α-medierade metabola omprogrammeringsvägen. [^5] Denna redundans mellan flera signalvägar förklarar varför senolytiska strategier med enstaka substanser kan vara otillräckliga för vissa celltyper och varför kombinationsmetoder (t.ex. dasatinib + quercetin) är synergistiskt effektiva.

3. KLINISKA MANIFESTATIONER AV PATOLOGISK ACKUMULERING AV SENESCENTA CELLER

Ackumuleringen av SASP-aktiva senescenta celler ligger till grund för ett spektrum av tillstånd som kollektivt kallas "senescensdrivna sjukdomar." Den kliniska bördan är betydande och åldersberoende:

Kardiovaskulär och vaskulär sjukdom. Senescenta endotelceller och vaskulära glatta muskelceller (VSMCs) är anrikade vid aterosklerotiska plackställen. En översikt i Journal of Cardiovascular Aging (Hall och Lesniewski, 2024) dokumenterar att endotelsenescens driver både makrovaskulär ateroskleros och mikrovaskulär dysfunktion via SASP-medierad försämring av endotelial vasorelaxation och barriärfunktion. [^4] Prekliniska data från hyperkolesterolemiska grismodeller visar att navitoclax-medierad senolys minskade tvärsnittsarean av koronarplack med cirka 40% i höger kranskärl och ökade tjockleken på den fibrösa kåpan — vilket tyder på plackstabilisering, inte enbart tillväxthämning. [^6] Venös endotelsenescens är lika betydelsefull: SASP-driven MMP-aktivitet i venklaffvävnad ger irreversibla strukturella skador som bidrar till patogenesen vid kronisk venös insufficiens och reflux.

Idiopatisk lungfibros (IPF). IPF förstås nu som en paradigmatisk senescensdriven sjukdom. Senescenta alveolära epitelceller ackumuleras i fibrotiska foci, där deras SASP

Alzheimers sjukdom och neurodegeneration. Senescenta glia- och nervceller ackumuleras i den åldrande hjärnan, och deras SASP förstärker neuroinflammation via mikrogliaaktivering.

Metabol sjukdom och skörhet (frailty). Senescenta preadipocyter och adipocyter i visceralt fett bidrar till insulinresistens och systemisk inflammaging.

Kronisk njursjukdom. Diabetisk njursjukdom kännetecknas av ackumulering av senescenta tubulära och glomerulära celler.

4. DIAGNOSTISKT TILLVÄGAGÅNGSSÄTT

4.1 Biomarkörer för cellulär senescens

Den kliniska detekteringen av bördan av senescenta celler förblir en betydande translationell utmaning. Ingen enskild cirkulerande biomarkör är tillräcklig. Nuvarande tillvägagångssätt, validerade i publicerade kliniska prövningar, vilar på ett multimodalt ramverk:

Markörer på vävnadsnivå:

• p16^INK4a- och p21^Cip1-immunhistokemi (de vanligast använda histologiska senescensmarkörerna; båda reducerades av dasatinib + quercetin i biopsier från mänsklig fettvävnad och hud i den banbrytande EBioMedicine-pilotstudien) [^7]
• Senescensassocierad β-galaktosidasaktivitet (SA-βgal), vilket återspeglar expanderad lysosomal massa
• Telomerassocierade DNA-skadefoci (TAF)

Cirkulerande SASP-markörer:

• Plasma-IL-1α, IL-6, IL-8, TNF-α
• Cirkulerande MMP-9 och MMP-12
• GDF-15 (growth differentiation factor 15), en framväxande systemisk senescensbiomarkör

I studien av Hickson et al. (2019) i EBioMedicine reducerade behandling med dasatinib + quercetin under 3 dagar cirkulerande IL-1α, IL-6, MMP-9 och MMP-12 inom 11 dagar, vilket gav de första direkta bevisen på människa att senolytika minskar SASP-associerade cirkulerande faktorer. [^7]

4.2 Identifiering av patienter med hög börda av senescenta celler

Som betonas i en translationell översikt från 2025 av Khosla, är gynnsamma senolytiska effekter mest sannolika hos individer med tillräckligt förhöjd baseline-börda av senescenta celler. Kandidatpopulationer inkluderar: äldre vuxna (>65 år) med åldersrelaterad skörhet, patienter med IPF, diabetisk njursjukdom, fetmaassocierat metabolt syndrom och individer med prematura åldrandesyndrom. [^8] Biomarkörstratifierat patienturval kommer att vara en förutsättning för adekvat dimensionerade fas 2/3-studier.

5. HANTERING OCH BEHANDLING: SENOLYTISK FARMAKOLOGI

5.1 Klassificering av senolytiska medel

Senolytika definieras operationellt genom sin förmåga att selektivt inducera apoptos i senescenta celler samtidigt som de skonar prolifererande och quiescenta celler, utvärderat i oberoende senescensmodeller. Kirkland och Tchkonia föreslog ett modifierat ramverk baserat på Kochs postulat för senolytisk validering. [^5]

Substans	Klass	Primärt mål	Senolytisk celltypsspecificitet
Quercetin	Flavonol	PI3K, BCL-2, redox	HUVECs, preadipocyter, fibroblaster
Fisetin	Flavonol	BCL-2, BCL-XL, redox	HUVECs, adipocyter (celltypsbegränsad)
Dasatinib	Tyrosinkinashämmare	SRC, BCR-ABL, PI3K/AKT	Preadipocyter
Navitoclax (ABT-263)	BH3-mimetikum	BCL-XL, BCL-2, BCL-W	HUVECs, fibroblaster
A1331852 / A1155463	BCL-XL-selektiv hämmare	BCL-XL	HUVECs, fibroblaster

5.2 Quercetin: Mekanismer och evidens

Quercetin (3,3’,4’,5,7-pentahydroxyflavon) är en brett förekommande dietär flavonol med pleiotropa intracellulära aktiviteter. Dess senolytiska mekanism är multifaktoriell: den hämmar PI3K/AKT-överlevnadssignalering, modulerar uttrycket av BCL-2-familjen och utövar koppar/järn-katalyserade pro-oxidativa effekter som är selektivt toxiska för senescenta celler, vilka ackumulerar högre intracellulära koncentrationer av redoxaktiva metaller. [^9] Som monoterapi uppvisar quercetin måttlig senolytisk aktivitet; dess potens ökar avsevärt i kombination med dasatinib, som riktar sig mot komplementära SCAPs (specifikt SRC-kinasberoende överlevnadssignalering i preadipocyter). Dasatinib och quercetin är enligt detta resonemang rationellt synergistiska: var och en riktar sig mot delar av SCAP som den andra inte påverkar. [^5]

I den första senolytiska studien på människa (Hickson et al., EBioMedicine 2019) fick nio patienter med diabetisk njursjukdom tre orala doser av dasatinib 100 mg + quercetin 1000 mg. Biopsier av fettvävnad 11 dagar efter behandling visade statistiskt signifikanta minskningar av p16^INK4a- och p21^Cip1-uttryckande celler, SA-βgal-aktivitet, crown-like structures (en markör för makrofagackumulering kring senescenta adipocyter) och cirkulerande SASP-faktorer. [^7] Denna "hit-and-run"-farmakologi var anmärkningsvärd: trots elimineringshalveringstider på under 11 timmar kvarstod de biologiska effekterna på bördan av senescenta celler i minst 11 dagar, vilket är förenligt med de veckor som krävs för att senescenta celler ska återackumuleras. [^5]

En placebokontrollerad fas I-pilotstudie (RCT) av dasatinib + quercetin vid IPF (Nambiar et al., EBioMedicine 2023) bekräftade genomförbarhet och allmän tolerabilitet med en intermittent behandlingsregim (3 på varandra följande dagar/vecka i 3 veckor). Inga allvarliga biverkningar relaterade till kombinationen rapporterades, även om sömnstörningar och ångest noterades hos 4/6 behandlade deltagare. [^10]

En fas I proof-of-concept-studie vid mild Alzheimers sjukdom (Gonzales et al., Nature Medicine 2023) visade CNS-penetrans för båda medlen, då dasatinib och quercetin kunde detekteras i cerebrospinalvätska, och rapporterade preliminära minskningar av biomarkörer för neurodegeneration i cerebrospinalvätska. [^11]

5.3 Fisetin: Mekanismer och evidens

Fisetin (2-(3,4-dihydroxifenyl)-3,7-dihydroxi-4H-kromen-4-on) är en naturligt förekommande flavon som finns i jordgubbar, äpplen, mango och persimoner. Bland tio dietära flavonoider som screenades i en systematisk jämförelse av Yousefzadeh, Fuhrmann-Stroissnigg, Robbins, Niedernhofer och kollegor, uppvisade fisetin den mest potenta senolytiska aktiviteten. [^12]

Zhu och kollegor vid Kirklands laboratorium var de första som formellt identifierade fisetin som ett senolytiskt medel genom att visa att det selektivt inducerar apoptos i senescenta humana endotelceller från navelsträngsven (HUVECs) men inte i prolifererande HUVECs, samtidigt som det uppvisade celltypsspecificitet (det var inte senolytiskt i senescenta IMR90-lungfibroblaster från människa eller primära preadipocyter vid de testade doserna). [^13] Denna celltypsselektivitet är en farmakologiskt viktig egenskap: den innebär att fisetins mekanism inte är en ospecifik cytotoxisk effekt utan beror på den specifika SCAP-arkitekturen hos enskilda senescenta celltyper.

Den molekylära grunden för fisetins selektivitet har belysts genom datormodellering. En studie från 2024 av Spiegel i Chemistry, som använde kvantmekanik och molekylärdynamiska simuleringar, visade att fisetin binder effektivt till BCL-2 och BCL-XL vid deras BH3-bindningsfickor. Fisetin uppvisade också exceptionell geroprotektiv radikalfångande aktivitet mot hydroxyl-, superoxid- och peroxylradikaler, vilket överträffade referensantioxidanter inklusive askorbat. [^14] En komplementär mekanistisk analys föreslog att fisetins pro-oxidativa aktivitet i närvaro av koppar och järn — metaller som ackumuleras i förhöjda koncentrationer i senescenta celler — bidrar till dess selektiva cytotoxicitet. [^9]

I prekliniska modeller minskade intermittent fisetinbehandling av både progeroida och vilda åldrade möss uttrycket av p16^INK4a och p21^Cip1 i flera vävnader, återställde vävnadshomeostas och förlängde både median- och maximal livslängd. Det var avgörande att intervention sent i livet — påbörjad under de sista 25% av djurens livslängd — var tillräcklig för att ge betydande fördelar, ett farmakologiskt uppmuntrande fynd för translationell tillämpning på människa. [^12]

I modeller för vaskulär sjukdom gav intermittent fisetin kombinerat med lipidsänkande behandling additiva minskningar av inflammatoriska markörer i perivaskulär fettvävnad, inklusive IL-6 och TNF-α, vilket tyder på synergi mellan senolytisk eliminering och konventionell hantering av kardiovaskulära riskfaktorer. [^15] En primatstudie visade att kombinerat dasatinib + fisetin minskade epidermala p16^INK4a-positiva och p21^Cip1-positiva celler hos äldre rhesusapor 7 veckor efter behandling utan några negativa utfall. [^16]

Från och med 2025 listar ClinicalTrials.gov 32 pågående registrerade studier om fisetin, främst i åldrande populationer med skörhet, kognitiv nedsättning och metabol sjukdom — en indikation på betydande translationell fart. [^8]

5.4 Navitoclax och BCL-XL–selektiva hämmare

Navitoclax (ABT-263) är en potent pan-BCL-2-familjehämmare (som riktar sig mot BCL-2, BCL-XL och BCL-W) ursprungligen utvecklad som ett anticancer-medel. Det är senolytiskt i flera celltyper inklusive HUVECs, IMR90-fibroblaster och murina embryonala fibroblaster, verkande genom direkt BH3-mimetisk undanträngning av pro-apoptotiska proteiner från deras anti-apoptotiska bindningspartners. [^17] Dess främsta kliniska begränsning är dosberoende trombocytopeni till följd av BCL-XL-hämning i trombocyter, vilka saknar förmåga till mitokondrieoberoende överlevnad efter förlust av BCL-XL.

En studie i Aging Cell 2020 av González-Gualda och kollegor visade att galakto-konjugering av navitoclax — genom att utnyttja den höga lysosomala SA-βgal-aktiviteten i senescenta celler för att frigöra läkemedlet selektivt inuti dessa celler — skapade en prodrug (Nav-Gal) med ett högre senolytiskt index och avsevärt minskad trombocyttoxicitet i ex vivo-prover av humant blod. [^18] Denna prodrug-strategi exemplifierar nästa generations senolytiska utveckling som syftar till att förbättra terapeutiska fönster.

Mer selektiva BCL-XL-hämmare (A1331852, A1155463) identifierade av Zhu och kollegor uppvisar senolytisk aktivitet i HUVECs och fibroblaster med potentiellt lägre hematologisk toxicitet än navitoclax. [^13]

5.5 Senomorfika: En alternativ farmakologisk strategi

Till skillnad från senolytika, som eliminerar senescenta celler, undertrycker senomorfika (även kallade SASP-hämmare) de sekretoriska utsignalerna från senescenta celler utan att inducera apoptos. Medel med senomorf aktivitet inkluderar rapamycin (mTORC1-hämning, vilket undertrycker SASP-translation), metformin (AMPK-aktivering med nedströms NF-κB-hämning) och JAK1/2-hämmare såsom ruxolitinib (blockerar IL-6 och annan JAK-beroende SASP-signalering). [^1] Den senomorfiska ansatsen undviker SASP helt, vilket kan vara värdefullt när bevarande av senescenta celler är fördelaktigt (t.ex. sårläkning, postkirurgisk vävnadsremodellering), och kan vara mer lämplig för kontinuerlig snarare än intermittent administrering. De två strategierna är inte ömsesidigt uteslutande och kan slutligen komma att tillämpas i kombination.

5.6 Doseringsstrategi: "Hit-and-Run"-paradigmet

Ett definierande särdrag för senolytisk farmakologi är "hit-and-run"-doseringsregimen. Eftersom senolytika verkar under ett kort fönster av hämning av överlevnadsvägar, och eftersom senescenta celler kräver veckor för att återackumuleras efter eliminering, är intermittent korttidsbehandling (vanligtvis 2–3 på varandra följande dagar per cykel, upprepat månatligen eller mer sällan) farmakologiskt motiverat och kliniskt praktiskt. Detta står i kontrast till den kontinuerliga dosering som krävs för konventionella antiinflammatoriska medel och minimerar kumulativ läkemedelsexponering. Elimineringshalveringstiderna för både dasatinib (<11 timmar) och quercetin är korta, men de biologiska effekterna på bördan av senescenta celler kvarstår långt efter att läkemedlet eliminerats. [^5]

6. SÄKERHET, BEGRÄNSNINGAR OCH FRAMTIDA RIKTNINGAR

Säkerhetsprofilen för flavonoid-senolytika (fisetin och quercetin) är i stort sett gynnsam. Inga allvarliga biverkningar som kan tillskrivas quercetin eller fisetin har rapporterats i publicerade kliniska prövningar vid de doser som testats. De främsta orosmomenten med icke-flavonoid-senolytika är mer betydande: navitoclax ger dosberoende trombocytopeni och neutropeni, vilket begränsar dess terapeutiska fönster; dasatinib, en FDA-godkänd tyrosinkinashämmare för KML, medför risker för pleurautgjutning, kardiovaskulära händelser och hematologisk toxicitet vid kronisk användning (även om dessa är mindre relevanta vid kortvarig intermittent senolytisk dosering).

Flera kritiska begränsningar omgärdar nuvarande evidens:

1. Urvalsstorlekar. Genomförda senolytiska prövningar på människa involverar små kohorter (intervall: 5–64 deltagare). Den första registrerade kliniska studien som direkt visade eliminering av senescenta celler i mänsklig vävnad inkluderade endast nio försökspersoner. [^7] Resultaten är hypotesgenererande, inte praxisändrande.
2. Celltyps- och kontextspecificitet. Inget nu känt senolytiskt medel eliminerar alla typer av senescenta celler med samma effektivitet. Fisetins senolytiska aktivitet i HUVECs kunde inte replikeras i IMR90-fibroblaster eller preadipocyter. [^13] BCL-XL-beroende varierar mellan olika vävnader. BH3-profilering kan slutligen krävas för att matcha senolytiska medel till de specifika anti-apoptotiska beroendena i målvänader hos enskilda patienter.
3. Heterogenitet i mänsklig senescens. Den translationella översikten från 2025 av Khosla identifierar interindividuell heterogenitet i bördan av senescenta celler som ett stort hinder: fördelar är mest sannolika hos dem med hög initial börda av senescenta celler, vilket kräver validerad biomarkörbaserad patientstratifiering. [^8]
4. Långsiktiga effekter. Kronisk eller överdriven senolytisk administrering riskerar att försämra gynnsamma senescensberoende processer inklusive sårläkning, vävnadsreparation och immunövervakning. Den optimala frekvensen, varaktigheten och tidpunkten för senolytiska kurer hos människa förblir odefinierad.

Orosmoment kring tumörsuppression

Senescens är en primär tumörsupprimerande barriär. SASP har både anti- och pro-tumorigeniska roller beroende på kontext, och en ihållande minskning av bördan av senescenta celler skulle teoretiskt kunna försvaga denna barriär. Preklinisk evidens hittills stöder inte en ökad risk för tumörutveckling från senolytika, men långsiktig onkologisk övervakning kommer att krävas i framtida studier.

Från och med 2025 undersöker över 26 registrerade kliniska prövningar senolytika och 32 undersöker fisetin. Måltillstånd inkluderar skörhet, IPF, diabetisk njursjukdom, osteoartrit, osteoporos, Alzheimers sjukdom och komplikationer efter transplantation. Translational Geroscience Network koordinerar parallella multicenterstudier för att påskynda genereringen av fas 2/3-data. [^8]

SLUTSATS

Upptäckten att senescenta celler inte fungerar som passiva åskådare utan som aktiva, SASP-producerande anstiftare av vävnadspatologi representerar en konceptuell revolution inom åldrandebiologi med direkta kliniska implikationer. SASP — som omfattar proinflammatoriska cytokiner, kemokiner och vävnadsförstörande MMP:er — utgör en mekanistisk länk mellan cellulärt åldrande och den kroniska inflammatoriska börda som ligger till grund för kardiovaskulär sjukdom, fibros, neurodegeneration och metabolt syndrom. [^1][^2][^3]

Flavonoid-senolytika, särskilt fisetin och quercetin, erbjuder en farmakologiskt övertygande strategi för att selektivt eliminera de mest vävnadsförstörande senescenta cellpopulationerna genom att utnyttja deras beroende av anti-apoptotisk överlevnad via BCL-2/BCL-XL. Deras celltypsspecificitet, låga toxicitetsprofiler, gynnsamma farmakokinetik för intermittent dosering och tidiga proof-of-concept-data på människa positionerar dem kollektivt som de mest translationellt mogna senolytiska kandidaterna som finns tillgängliga för närvarande. [^5][^7][^12][^13]

Den praktiserande läkaren bör förstå att cellulär senescens och SASP inte är teoretiska konstruktioner: de är mätbara, farmakologiskt påverkbara biologiska processer vars dysreglering bidrar direkt till tillstånd som möts dagligen i klinisk praxis. Kronisk venös insufficiens med klaffdestruktion, instabilitet i aterosklerotiska plack, lungfibros och åldersrelaterad skörhet har alla en påvisbar komponent av senescenta celler. Frågan är inte längre om senescenta celler orsakar skada

Fullständig klinisk translation kräver adekvat dimensionerade randomiserade studier med biomarkörstratifierat patienturval, validerade paneler för cirkulerande SASP-biomarkörer och långsiktiga onkologiska säkerhetsdata. Denna översikt är baserad på en initial strukturerad litteratursökning; det snabbt framväxande landskapet för kliniska prövningar kommer otvivelaktigt att ge ytterligare evidens inom den närmaste framtiden.

1. Wang B, Han J, Elisseeff JH, Demaria M. Den senescensassocierade sekretoriska fenotypen: dess fysiologiska och patologiska implikationer. Nat Rev Mol Cell Biol. 2024. doi:10.1038/s41580-024-00727-x

2. Zhu Y, Armstrong JL, Tchkonia T, Kirkland JL. Cellulär senescens och den senescenta sekretoriska fenotypen vid åldersrelaterade kroniska sjukdomar. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2014;17(4):324-8. doi:10.1097/MCO.0000000000000065

3. Coppé JP, Desprez PY, Krtolica A, Campisi J. Den senescensassocierade sekretoriska fenotypen: den mörka sidan av tumörsuppression. Annu Rev Pathol. 2010;5:99-118. doi:10.1146/annurev-pathol-121808-102144

4. Ohtani N. Roller och mekanismer för den senescensassocierade sekretoriska fenotypen (SASP): kan den kontrolleras genom senolys? Inflamm Regen. 2022;42:11. doi:10.1186/s41232-022-00197-8

5. Kirkland JL, Tchkonia T. Senolytiska läkemedel: från upptäckt till translation. J Intern Med. 2020;288(5):518-536. doi:10.1111/joim.13141

6. Hickson LJ, et al. Senolytika minskar senescenta celler hos människor: Preliminär rapport från en klinisk prövning av Dasatinib plus Quercetin hos individer med diabetisk njursjukdom. EBioMedicine. 2019;47:446-456. doi:10.1016/j.ebiom.2019.08.069

7. Wissler Gerdes EO, et al. Strategier för senprekliniska och tidiga kliniska prövningar av senolytika. Mech Ageing Dev. 2021;200:111591. doi:10.1016/j.mad.2021.111591

8. Zhu Y, et al. Nya medel som riktar sig mot senescenta celler: flavonen, fisetin, och BCL-XL-hämmarna, A1331852 och A1155463. Aging (Albany NY). 2017;9(3):955-963. doi:10.18632/aging.101202

9. Wang Y, He Y, Rayman MP, Zhang J. Prospektiv selektiv mekanism för framväxande senolytiska medel härrörande från flavonoider. J Agric Food Chem. 2021;69(46):13418-13430. doi:10.1021/acs.jafc.1c04379

10. Nambiar A, et al. Senolytika dasatinib och quercetin vid idiopatisk lungfibros: resultat av en randomiserad, enkelblind, enkelcenter, placebokontrollerad pilotstudie i fas I. EBioMedicine. 2023;90:104481. doi:10.1016/j.ebiom.2023.104481

11. Gonzales MM, et al. Senolytisk terapi vid mild Alzheimers sjukdom: en genomförbarhetsstudie i fas 1. Nat Med. 2023;29(10):2481-2488. doi:10.1038/s41591-023-02543-w

12. Yousefzadeh MJ, et al. (Faculty Opinions rekommendation) Fisetin är ett senoterapeutikum som förlänger hälsa och livslängd. EBioMedicine. 2018. [Även recenserad i Faculty Opinions 2019.]

13. Zhu Y, Doornebal EJ, Pirtskhalava T, et al. Nya medel som riktar sig mot senescenta celler: flavonen, fisetin, och BCL-XL-hämmarna, A1331852 och A1155463. Aging. 2017;9(3):955-963. doi:10.18632/aging.101202

14. Spiegel M. Fisetin som en ritning för senoterapeutiska medel – belysning av geroprotektiva och senolytiska egenskaper med molekylär modellering. Chemistry. 2024. doi:10.1002/chem.202403755

15. Nicolai EN, Hagler MA, et al. Effekter av kronisk, intermittent eliminering av senescenta celler i kombination med lipidsänkning på inflammation i perivaskulär fettvävnad. ATVB. 2019;39(Suppl 1):361. doi:10.1161/atvb.39.suppl1.361

16. Colman R, Tchkonia T, et al. Effekt av kombinerad behandling med Dasatinib och Fisetin på eliminering av senescenta celler hos apor. Innovation in Aging. 2020;4(Suppl 1). doi:10.1093/geroni/igaa057.432

17. Zhu Y, Tchkonia T, Fuhrmann-Stroissnigg H, et al. Identifiering av ett nytt senolytiskt medel, navitoclax, som riktar sig mot Bcl-2-familjen av anti-apoptotiska faktorer. Aging Cell. 2016;15(3):428-435. doi:10.1111/acel.12445

18. González-Gualda E, et al. Galakto-konjugering av Navitoclax som en effektiv strategi för att öka senolytisk specificitet och minska trombocyttoxicitet. Aging Cell. 2020;19(4):e13142. doi:10.1111/acel.13142

19. MacDonald JA, Bradshaw GA, et al. Apoptotisk priming vid senescens förutsäger specifik senolys genom kvantitativ analys av mitokondriella beroenden. Cell Death Differ. 2025. doi:10.1038/s41418-024-01431-1

20. Hall SA, Lesniewski LA. Inriktning på vaskulär senescens vid kardiovaskulär sjukdom vid åldrande. J Cardiovasc Aging. 2024;4. doi:10.20517/jca.2023.45

21. González I, Maldonado-Agurto R. Rollen av cellulär senescens vid endoteldysfunktion och vaskulär remodellering vid mognad av arteriovenösa fistlar. J Physiol. 2025. doi:10.1113/JP287387

22. Cuollo L, Antonangeli F, Santoni A, Soriani A. Den senescensassocierade sekretoriska fenotypen (SASP) i den utmanande framtiden för cancerterapi och åldersrelaterade sjukdomar. Biology. 2020;9(12):485. doi:10.3390/biology9120485

23. Khosla S. Translation av senolytika från möss till människor. Innovation in Aging. 2025;9(Suppl 2). doi:10.1093/geroni/igaf122.679

Information om intressekonflikter: Författaren förklarar inga intressekonflikter. Denna artikel utgör inte klinisk vägledning och rekommenderar inte senolytisk terapi utanför registrerade kliniska prövningsprotokoll.

[^1]: Wang et al., 2024. Den senescensassocierade sekretoriska fenotypen och dess fysiologiska och patologiska implikationer. Nature reviews. Molecular cell biology.

[^2]: Ohtani, 2022. Roller och mekanismer för den senescensassocierade sekretoriska fenotypen (SASP): kan den kontrolleras genom senolys?. Inflammation and Regeneration.

[^3]: Kirkland & Tchkonia, 2020. Senolytiska läkemedel: från upptäckt till translation. Journal of Internal Medicine.

[^4]: Hall & Lesniewski, 2024. Inriktning på vaskulär senescens vid kardiovaskulär sjukdom vid åldrande. The Journal of Cardiovascular Aging.

[^5]: Sukhanov et al., 2025. Abstract 4364300: Det senolytiska medlet Navitoclax (ABT263) minskar koronar ateroskleros och uppreglerar plackstabilitet hos aterosklerotiska grisar. Circulation.

[^6]: Hickson et al., 2019. Senolytika minskar senescenta celler hos människor: Preliminär rapport från en klinisk prövning av Dasatinib plus Quercetin hos individer med diabetisk njursjukdom. EBioMedicine.

[^7]: Khosla, 2025. Translation av senolytika från möss till människor. Innovation in aging.

[^8]: Wang et al., 2021. Prospektiv selektiv mekanism för framväxande senolytiska medel härrörande från flavonoider. Journal of Agricultural and Food Chemistry.

[^9]: Nambiar et al., 2023. Senolytika dasatinib och quercetin vid idiopatisk lungfibros: resultat av en randomiserad, enkelblind, enkelcenter, placebokontrollerad pilotstudie i fas I avseende genomförbarhet och tolerabilitet. EBioMedicine.

[^10]: Gonzales et al., 2023. Senolytisk terapi vid mild Alzheimers sjukdom: en genomförbarhetsstudie i fas 1. Nature Medicine.

[^11]: Kennedy & Tsai, 2018. Faculty Opinions rekommendation av Fisetin är ett senoterapeutikum som förlänger hälsa och livslängd. Faculty Opinions – Post-Publication Peer Review of the Biomedical Literature.

[^12]: Zhu et al., 2017. Nya medel som riktar sig mot senescenta celler: flavonen, fisetin, och BCL-XL-hämmarna, A1331852 och A1155463. Aging.

[^13]: Spiegel, 2024. Fisetin som en ritning för senoterapeutiska medel – belysning av geroprotektiva och senolytiska egenskaper med molekylär modellering. Chemistry.

[^14]: Nicolai et al., 2019. Abstract 361: Effekter av kronisk, intermittent eliminering av senescenta celler i kombination med lipidsänkning på inflammation i perivaskulär fettvävnad. Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology.

[^15]: Colman et al., 2020. Effekt av kombinerad behandling med Dasatinib och Fisetin på eliminering av senescenta celler hos apor. Innovation in aging.

[^16]: Zhu et al., 2016. Identifiering av ett nytt senolytiskt medel, navitoclax, som riktar sig mot Bcl-2-familjen av anti-apoptotiska faktorer. Aging Cell.

[^17]: González-Gualda et al., 2020. Galakto-konjugering av Navitoclax som en effektiv strategi för att öka senolytisk specificitet och minska trombocyttoxicitet. Aging Cell.

[^18]: MacDonald et al., 2025. Apoptotisk priming vid senescens förutsäger specifik senolys genom kvantitativ analys av mitokondriella beroenden. Cell Death and Differentiation.