Клеточное старение, SASP и сенолитическое таргетирование возраст-зависимых патологий

открытия выходят далеко за пределы онкологии: сенесцентные клетки накапливаются в причинных локусах атеросклероза, остеоартрита, идиопатического легочного фиброза, болезни Альцгеймера, сахарного диабета 2 типа и венозной клапанной недостаточности

Терапевтическое значение этого факта очевидно: если сенесцентные клетки и их SASP являются патогенными драйверами

2. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ И МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ

2.1 Триггеры и пути клеточного старения

Клеточное старение (сенесценция) индуцируется через два основных конвергентных пути. Ось p53/p21^Cip1 активируется преимущественно двухцепочечными разрывами ДНК и дисфункцией теломер, в то время как путь p16^INK4a/ретинобластомы (Rb) более широко реагирует на онкогенную сигнализацию, эпигенетический стресс и нарушение структуры хроматина. Оба пути сходятся на стабильном гипофосфорилировании белка Rb, блокируя клетку в состоянии перманентного ареста G1 или G2/M. Что критически важно, в отличие от покоящихся или терминально дифференцированных клеток, сенесцентные клетки остаются транскрипционно активными и метаболически гиперактивными — эта диссоциация между остановкой пролиферации и жизнеспособностью клеток определяет их уникальный патологический характер. [^1]

Кардинальной молекулярной особенностью, отличающей сенесцентные клетки, является накопление цитоплазматических фрагментов хроматина (CCFs), производных ядерной или митохондриальной ДНК. Эти CCFs распознаются как молекулярные паттерны, связанные с повреждением (DAMPs), путем врожденного иммунного распознавания cGAS-STING (циклическая ГМФ-АМФ-синтаза / стимулятор генов интерферона). В настоящее время установлено, что активация cGAS-STING является преобладающим вышестоящим драйвером транскрипции генов SASP, действующим через нижестоящую активацию факторов транскрипции NF-κB и IRF3/IRF7. [^2] Дополнительные усиливающие сигналы возникают в результате активации инфламмасомы NLRP3 и трансляции мРНК компонентов SASP под управлением mTORC1.

Сенесцентные клетки избегают собственного проапоптотического SASP за счет скоординированного повышения экспрессии антиапоптотических членов семейства белков BCL-2 — BCL-2, BCL-XL и MCL-1, — которые функционируют как внутриклеточные щиты выживания, секвестрируя проапоптотические белки группы BH3-only (BAX, BAK, BIM, PUMA, NOXA). Эта зависимость от про-сурвивальных членов семейства BCL-2 представляет собой центральную терапевтическую уязвимость, которую используют сенолитики. [^3]

2.2 Состав и последствия SASP

SASP не является единообразным секреторным профилем, а представляет собой динамичный, контекстно-зависимый секретом, состав которого варьируется в зависимости от типа клеток, индуктора старения и условий микроокружения. Его основные компоненты, подробно каталогизированные в обзоре Nature Reviews Molecular Cell Biology за 2024 год, авторами которого являются Wang, Han, Elisseeff и Demaria, включают: [^1]

• Интерлейкины: IL-1α (основной «главный регулятор» SASP, действующий через автокринное усиление), IL-1β, IL-6, IL-8
• Хемокины: CCL2 (MCP-1), CXCL1, CXCL10, которые координируют паракринное привлечение иммунных клеток
• Матриксные металлопротеиназы: MMP-1, MMP-3, MMP-9, MMP-12 — ферменты, разрушающие внеклеточный матрикс, дестабилизирующие атеросклеротическую бляшку и необратимо повреждающие архитектуру створок венозных клапанов
• Факторы роста и митогены: HGF, VEGF, GDF-15, амфирегулин
• Активные формы кислорода (ROS) и липидные медиаторы

Патологические последствия хронической выработки SASP многообразны. В сосудистом эндотелии производные SASP IL-6 и MMP-9 снижают биодоступность оксида азота, повышают жесткость артерий и ускоряют прогрессирование атерогенных бляшек. [^4] В венозных тканях опосредованная MMP деградация коллагена и эластина в створках клапанов нарушает структурную целостность, необходимую для полноценной функции венозных клапанов, что способствует развитию хронической венозной недостаточности. Крайне важно, что как только каркас внеклеточного матрикса в створках клапанов разрушается под действием MMP, анатомическое повреждение становится в значительной степени необратимым, что делает раннее сенолитическое вмешательство концептуально более привлекательным, чем поздняя реконструкция.

Ось cGAS-STING также управляет феноменом, называемым «распространением старения» (senescence spreading) или паракринным старением: компоненты SASP, в частности TGF-β и ROS, могут индуцировать старение в соседних пролиферирующих клетках, создавая самоамплифицирующийся цикл тканевой дисфункции. [^2]

2.3 Пути выживания сенесцентных клеток (SCAPs): Фармакологическая мишень

Kirkland и Tchkonia из Mayo Clinic охарактеризовали сети выживания сенесцентных клеток — получившие название антиапоптотических путей сенесцентных клеток (SCAPs) — как включающие ось семейства BCL-2, путь PI3K/AKT/mTOR, p21-опосредованное ингибирование каспазы-3, HSP90-зависимую шаперонную активность и путь метаболического перепрограммирования, опосредованный HIF1-α. [^5] Эта избыточность путей объясняет, почему стратегии применения одного сенолитического агента могут быть недостаточными для определенных типов клеток и почему комбинированные подходы (например, dasatinib + quercetin) эффективны синергично.

3. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ПАТОЛОГИЧЕСКОГО НАКОПЛЕНИЯ СЕНЕСЦЕНТНЫХ КЛЕТОК

Накопление SASP-активных сенесцентных клеток лежит в основе спектра расстройств, в совокупности называемых «заболеваниями, обусловленными старением». Клиническое бремя значительно и зависит от возраста:

Сердечно-сосудистые и сосудистые заболевания. Сенесцентные эндотелиальные клетки и гладкомышечные клетки сосудов (VSMCs) в избытке присутствуют в местах локализации атеросклеротических бляшек. В обзоре в Journal of Cardiovascular Aging (Hall and Lesniewski, 2024) документально подтверждено, что старение эндотелия провоцирует как макрососудистый атеросклероз, так и микрососудистую дисфункцию через опосредованное SASP нарушение эндотелиальной вазорелаксации и барьерной функции. [^4] Доклинические данные на моделях свиней с гиперхолестеринемией демонстрируют, что сенолиз, опосредованный navitoclax, снизил площадь поперечного сечения коронарной бляшки примерно на 40% в правой коронарной артерии и увеличил толщину фиброзной покрышки, что указывает на стабилизацию бляшки, а не просто на ингибирование ее роста. [^6] Старение венозного эндотелия имеет не менее важные последствия: активность MMP, вызванная SASP в ткани венозных клапанов, вызывает необратимые структурные повреждения, которые способствуют патогенезу хронической венозной недостаточности и рефлюкса.

Идиопатический легочный фиброз (IPF). В настоящее время IPF рассматривается как парадигмальное заболевание, обусловленное клеточным старением. Сенесцентные альвеолярные эпителиальные клетки накапливаются в фиброзных очагах, где их SASP

Болезнь Альцгеймера и нейродегенерация. Сенесцентные глиальные и нейрональные клетки накапливаются в стареющем мозге, а их SASP усиливает нейровоспаление через активацию микроглии.

Метаболические заболевания и старческая астения. Сенесцентные преадипоциты и адипоциты в висцеральном жире способствуют развитию инсулинорезистентности и системного воспалительного старения (inflammaging).

Хроническая болезнь почек. Диабетическая болезнь почек характеризуется накоплением сенесцентных тубулярных и гломерулярных клеток.

4. ДИАГНОСТИЧЕСКИЙ ПОДХОД

4.1 Биомаркеры клеточного старения

Клиническое определение бремени сенесцентных клеток остается сложной трансляционной задачей. Ни одного циркулирующего биомаркера недостаточно. Современные подходы, валидированные в опубликованных клинических исследованиях, опираются на мультимодальную структуру:

Маркеры на уровне тканей:

• Иммуногистохимия p16^INK4a и p21^Cip1 (наиболее часто используемые гистологические маркеры старения; оба были снижены комбинацией dasatinib + quercetin в биоптатах жировой ткани и кожи человека в знаковом пилотном исследовании EBioMedicine) [^7]
• Активность β-галактозидазы, связанной со старением (SA-βgal), отражающая увеличение лизосомальной массы
• Очаги повреждения ДНК, связанные с теломерами (TAF)

Циркулирующие маркеры SASP:

• Плазменные IL-1α, IL-6, IL-8, TNF-α
• Циркулирующие MMP-9 и MMP-12
• GDF-15 (фактор дифференцировки роста 15), перспективный системный биомаркер старения

В исследовании Hickson et al. (2019), опубликованном в EBioMedicine, лечение комбинацией dasatinib + quercetin в течение 3 дней привело к снижению циркулирующих IL-1α, IL-6, MMP-9 и MMP-12 в течение 11 дней, что стало первым прямым доказательством на людях того, что сенолитики снижают циркулирующие факторы, связанные с SASP. [^7]

4.2 Идентификация пациентов с высоким бременем сенесцентных клеток

Как подчеркивается в трансляционном обзоре Khosla за 2025 год, благотворные сенолитические эффекты наиболее вероятны у лиц с достаточно высоким исходным бременем сенесцентных клеток. Кандидатные популяции включают: пожилых людей (>65 лет) с возрастной астенией, пациентов с IPF, диабетической болезнью почек, метаболическим синдромом, связанным с ожирением, и лиц с синдромами преждевременного старения. [^8] Отбор пациентов на основе биомаркеров будет необходимым условием для проведения адекватных клинических испытаний фазы 2/3.

5. ВЕДЕНИЕ И ЛЕЧЕНИЕ: СЕНОЛИТИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

5.1 Классификация сенолитических агентов

Сенолитики определяются операционально по их способности избирательно индуцировать апоптоз в сенесцентных клетках, щадя пролиферирующие и покоящиеся клетки, что оценивается на независимых моделях старения. Kirkland и Tchkonia предложили модифицированную структуру постулатов Коха для валидации сенолитиков. [^5]

5.2 Quercetin: Механизмы и доказательства

Quercetin (3,3’,4’,5,7-пентагидроксифлавон) — это широко распространенный пищевой флавонол с плейотропной внутриклеточной активностью. Его сенолитический механизм многофакторен: он ингибирует сигнализацию выживания PI3K/AKT, модулирует экспрессию семейства BCL-2 и оказывает прооксидантное действие, катализируемое медью/железом, которое избирательно токсично для сенесцентных клеток, накапливающих более высокие внутриклеточные концентрации редокс-активных металлов. [^9] В качестве монотерапии quercetin демонстрирует умеренную сенолитическую активность; его эффективность существенно возрастает в комбинации с dasatinib, который воздействует на комплементарные SCAPs (в частности, на SRC-киназа-зависимую сигнализацию выживания в преадипоцитах). Dasatinib и quercetin, согласно этой логике, рационально синергичны: каждый воздействует на те звенья SCAP, на которые не воздействует другой. [^5]

В первом клиническом испытании сенолитиков на людях (Hickson et al., EBioMedicine 2019) девять пациентов с диабетической болезнью почек получили три пероральные дозы dasatinib 100 мг + quercetin 1000 мг. Биопсия жировой ткани через 11 дней после лечения продемонстрировала статистически значимое снижение количества клеток, экспрессирующих p16^INK4a и p21^Cip1, активности SA-βgal, короноподобных структур (маркер накопления макрофагов вокруг сенесцентных адипоцитов) и циркулирующих факторов SASP. [^7] Фармакология по типу «hit-and-run» была примечательна: несмотря на период полувыведения менее 11 часов, биологические эффекты на бремя сенесцентных клеток сохранялись в течение как минимум 11 дней, что согласуется с неделями, необходимыми для повторного накопления сенесцентных клеток. [^5]

Плацебо-контролируемое пилотное РКИ фазы I комбинации dasatinib + quercetin при IPF (Nambiar et al., EBioMedicine 2023) подтвердило осуществимость и общую переносимость при прерывистом режиме приема (3 последовательных дня в неделю в течение 3 недель). О серьезных нежелательных явлениях, связанных с комбинацией, не сообщалось, хотя у 4 из 6 пролеченных участников были отмечены нарушения сна и тревожность. [^10]

Исследование фазы I proof-of-concept при легкой форме болезни Альцгеймера (Gonzales et al., Nature Medicine 2023) продемонстрировало проникновение обоих агентов через ГЭБ: dasatinib и quercetin обнаруживались в спинномозговой жидкости, также сообщалось о предварительном снижении биомаркеров нейродегенерации в ликворе. [^11]

5.3 Fisetin: Механизмы и доказательства

Fisetin (2-(3,4-дигидроксифенил)-3,7-дигидрокси-4H-хромен-4-он) — это природный флавон, содержащийся в клубнике, яблоках, манго и хурме. Среди десяти пищевых флавоноидов, прошедших систематическое сравнение, проведенное Yousefzadeh, Fuhrmann-Stroissnigg, Robbins, Niedernhofer и коллегами, fisetin проявил наиболее мощную сенолитическую активность. [^12]

Zhu и коллеги из лаборатории Kirkland были первыми, кто официально идентифицировал fisetin как сенолитический агент, продемонстрировав, что он избирательно индуцирует апоптоз в сенесцентных эндотелиальных клетках пупочной вены человека (HUVECs), но не в пролиферирующих HUVECs, проявляя при этом специфичность к типу клеток (он не был сенолитиком в сенесцентных фибробластах легких человека IMR90 или первичных преадипоцитах в протестированных дозах). [^13] Эта селективность по типу клеток является важной фармакологической особенностью: она подразумевает, что механизм действия fisetin не является неспецифическим цитотоксическим эффектом, а зависит от конкретной архитектуры SCAP отдельных типов сенесцентных клеток.

Молекулярная основа селективности fisetin была освещена с помощью компьютерного моделирования. Исследование 2024 года, проведенное Spiegel в Chemistry с использованием квантовой механики и моделирования молекулярной динамики, показало, что fisetin эффективно связывается с BCL-2 и BCL-XL в их BH3-связывающих желобках. Fisetin также продемонстрировал исключительную геропротекторную активность по поглощению радикалов гидроксила, супероксида и пероксила, превзойдя эталонные антиоксиданты, включая аскорбат. [^14] Дополнительный механистический анализ предположил, что прооксидантная активность fisetin в присутствии меди и железа — металлов, которые накапливаются в повышенных концентрациях в сенесцентных клетках — способствует его селективной цитотоксичности. [^9]

В доклинических моделях прерывистое лечение fisetin как прогероидных, так и диких старых мышей снижало экспрессию p16^INK4a и p21^Cip1 во многих тканях, восстанавливало тканевой гомеостаз и увеличивало как медианную, так и максимальную продолжительность жизни. Что критически важно, вмешательство на поздних этапах жизни — начатое в последние 25% продолжительности жизни животных — было достаточным для получения значительной пользы, что является фармакологически обнадеживающим выводом для трансляционного применения у человека. [^12]

В моделях сосудистых заболеваний прерывистый прием fisetin в сочетании с гиполипидемической терапией привел к аддитивному снижению маркеров воспаления в периваскулярной жировой ткани, включая IL-6 и TNF-α, что свидетельствует о синергии между сенолитическим клиренсом и традиционным управлением сердечно-сосудистыми факторами риска. [^15] Исследование на приматах показало, что комбинированное применение dasatinib + fisetin снизило количество p16^INK4a-положительных и p21^Cip1-положительных клеток в эпидермисе у старых макак-резусов через 7 недель после лечения без каких-либо побочных эффектов. [^16]

По состоянию на 2025 год на сайте ClinicalTrials.gov зарегистрировано 32 текущих исследования fisetin, преимущественно в популяциях пожилых людей с астенией, когнитивными нарушениями и метаболическими заболеваниями, что указывает на значительный трансляционный импульс. [^8]

5.4 Navitoclax и селективные ингибиторы BCL-XL

Navitoclax (ABT-263) — мощный ингибитор семейства BCL-2 широкого спектра (нацеленный на BCL-2, BCL-XL и BCL-W), первоначально разработанный как противоопухолевое средство. Он является сенолитиком для нескольких типов клеток, включая HUVECs, фибробласты IMR90 и мышиные эмбриональные фибробласты, действуя через прямое BH3-миметическое вытеснение проапоптотических белков из их антиапоптотических партнеров по связыванию. [^17] Его основным клиническим ограничением является дозозависимая тромбоцитопения, возникающая в результате ингибирования BCL-XL в тромбоцитах, которые не обладают способностью к митохондриально-независимому выживанию после потери BCL-XL.

Исследование 2020 года в Aging Cell, проведенное González-Gualda и коллегами, продемонстрировало, что галакто-конъюгация navitoclax — использование высокой лизосомальной активности SA-βgal в сенесцентных клетках для селективного высвобождения препарата внутри этих клеток — позволило создать пролекарство (Nav-Gal) с более высоким сенолитическим индексом и существенно сниженной токсичностью для тромбоцитов в образцах человеческой крови ex vivo. [^18] Эта стратегия пролекарства является примером сенолитической инженерии следующего поколения, направленной на расширение терапевтического окна.

Более селективные ингибиторы BCL-XL (A1331852, A1155463), идентифицированные Zhu и коллегами, демонстрируют сенолитическую активность в HUVECs и фибробластах с потенциально более низкой гематологической токсичностью, чем navitoclax. [^13]

5.5 Сеноморфики: Альтернативная фармакологическая стратегия

В отличие от сенолитиков, которые элиминируют сенесцентные клетки, сеноморфики (также называемые ингибиторами SASP) подавляют секреторную активность сенесцентных клеток без индукции апоптоза. К агентам с сеноморфической активностью относятся rapamycin (ингибирование mTORC1, подавление трансляции SASP), metformin (активация AMPK с последующим ингибированием NF-κB) и ингибиторы JAK1/2, такие как ruxolitinib (блокирующий IL-6 и другую JAK-зависимую сигнализацию SASP). [^1] Сеноморфический подход позволяет полностью избежать SASP, что может быть ценно в случаях, когда сохранение сенесцентных клеток полезно (например, заживление ран, послеоперационное ремоделирование тканей), и может быть более подходящим для непрерывного, а не прерывистого введения. Эти две стратегии не являются взаимоисключающими и в конечном итоге могут применяться в комбинации.

5.6 Стратегия дозирования: Парадигма «Hit-and-Run»

Определяющей особенностью сенолитической фармакологии является режим дозирования «hit-and-run» (удар-и-уход). Поскольку сенолитики действуют в течение короткого окна ингибирования путей выживания, а сенесцентные клетки требуют недель для повторного накопления после клиренса, прерывистое кратковременное введение (обычно 2–3 последовательных дня за цикл, повторяемый ежемесячно или реже) является фармакологически оправданным и клинически практичным. Это контрастирует с непрерывным дозированием, необходимым для обычных противовоспалительных средств, и минимизирует кумулятивное воздействие препарата. Периоды полувыведения как dasatinib (<11 часов), так и quercetin коротки, однако биологические эффекты на бремя сенесцентных клеток сохраняются еще долго после выведения препарата. [^5]

6. БЕЗОПАСНОСТЬ, ОГРАНИЧЕНИЯ И БУДУЩИЕ НАПРАВЛЕНИЯ

Профиль безопасности флавоноидных сенолитиков (fisetin и quercetin) в целом благоприятен. В опубликованных клинических исследованиях в протестированных дозах не сообщалось о серьезных нежелательных явлениях, связанных с quercetin или fisetin. Основные опасения в отношении нефлавоноидных сенолитиков более значительны: navitoclax вызывает дозозависимую тромбоцитопению и нейтропению, что ограничивает его терапевтическое окно; dasatinib, одобренный FDA ингибитор тирозинкиназы для лечения ХМЛ, несет риски плеврального выпота, сердечно-сосудистых событий и гематологической токсичности при хроническом применении (хотя они менее актуальны при кратком прерывистом сенолитическом дозировании).

Текущие доказательства ограничиваются несколькими критическими факторами:

1. Размеры выборок. Завершенные клинические испытания сенолитиков на людях включают небольшие когорты (от 5 до 64 участников). В первом зарегистрированном клиническом исследовании, непосредственно продемонстрировавшем клиренс сенесцентных клеток в тканях человека, участвовало всего девять субъектов. [^7] Результаты являются гипотезогенерирующими, а не меняющими практику.
2. Специфичность типа клеток и контекста. Ни один из известных в настоящее время сенолитических агентов не элиминирует все типы сенесцентных клеток с одинаковой эффективностью. Сенолитическая активность fisetin в HUVECs не была воспроизведена в фибробластах IMR90 или преадипоцитах. [^13] Зависимость от BCL-XL варьируется в разных тканях. В конечном итоге может потребоваться профилирование BH3 для подбора сенолитических агентов в соответствии с конкретными антиапоптотическими зависимостями целевых тканей у отдельных пациентов.
3. Гетерогенность старения человека. Трансляционный обзор Khosla за 2025 год определяет межиндивидуальную гетерогенность бремени сенесцентных клеток как серьезное препятствие: преимущества наиболее вероятны у лиц с высокой исходной нагрузкой сенесцентных клеток, что требует валидированной стратификации пациентов на основе биомаркеров. [^8]
4. Долгосрочные эффекты. Хроническое или чрезмерное введение сенолитиков сопряжено с риском нарушения полезных сенесценция-зависимых процессов, включая заживление ран, восстановление тканей и иммунный надзор. Оптимальная частота, продолжительность и время проведения курсов сенолитиков у людей остаются неопределенными.

Опасения относительно супрессии опухолей

Клеточное старение является основным барьером для супрессии опухолей. SASP играет как анти-, так и протуморогенную роль в зависимости от контекста, и устойчивое снижение бремени сенесцентных клеток теоретически может ослабить этот барьер. Доклинические данные на сегодняшний день не подтверждают повышенный риск канцерогенеза при использовании сенолитиков, однако в будущих исследованиях потребуется долгосрочное онкологическое наблюдение.

По состоянию на 2025 год более 26 зарегистрированных клинических испытаний изучают сенолитики и 32 изучают fisetin. Целевые состояния включают старческую астению, IPF, диабетическую болезнь почек, остеоартрит, остеопороз, болезнь Альцгеймера и посттрансплантационные осложнения. Сеть трансляционной геронауки (Translational Geroscience Network) координирует параллельные многоцентровые исследования для ускорения получения данных фазы 2/3. [^8]

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Открытие того, что сенесцентные клетки функционируют не как пассивные свидетели, а как активные инициаторы патологии тканей, продуцирующие SASP, представляет собой концептуальную революцию в биологии старения с прямыми клиническими последствиями. SASP, включающий провоспалительные цитокины, хемокины и разрушающие ткани MMP, представляет собой механистическое звено между клеточным старением и хроническим воспалительным бременем, лежащим в основе сердечно-сосудистых заболеваний, фиброза, нейродегенерации и метаболического синдрома. [^1][^2][^3]

Флавоноидные сенолитики, в частности fisetin и quercetin, предлагают фармакологически убедительную стратегию селективного уничтожения наиболее деструктивных популяций сенесцентных клеток путем использования их зависимости от антиапоптотического выживания BCL-2/BCL-XL. Их специфичность к типу клеток, профили низкой токсичности, благоприятная фармакокинетика для прерывистого дозирования и ранние данные proof-of-concept на людях в совокупности позиционируют их как наиболее зрелые с трансляционной точки зрения сенолитические кандидаты, доступные в настоящее время. [^5][^7][^12][^13]

Практикующий врач должен понимать, что клеточное старение и SASP — это не теоретические конструкты: это измеримые, фармакологически мишенеориентированные биологические процессы, нарушение регуляции которых вносит прямой вклад в состояния, ежедневно встречающиеся в клинической практике. Хроническая венозная недостаточность с разрушением клапанов, нестабильность атеросклеротических бляшек, легочный фиброз и возрастная астения — все они имеют доказанный компонент сенесцентных клеток. Вопрос больше не в том, наносят ли сенесцентные клетки вред

Полная клиническая трансляция требует проведения рандомизированных исследований с достаточной статистической мощностью, стратификацией пациентов на основе биомаркеров, валидированными панелями циркулирующих биомаркеров SASP и долгосрочными данными по онкологической безопасности. Данный обзор основан на первоначальном структурированном поиске литературы; быстро меняющийся ландшафт клинических испытаний, несомненно, даст дополнительные доказательства в ближайшем будущем.

1. Wang B, Han J, Elisseeff JH, Demaria M. The senescence-associated secretory phenotype: its physiological and pathological implications. Nat Rev Mol Cell Biol. 2024. doi:10.1038/s41580-024-00727-x

2. Zhu Y, Armstrong JL, Tchkonia T, Kirkland JL. Cellular senescence and the senescent secretory phenotype in age-related chronic diseases. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2014;17(4):324-8. doi:10.1097/MCO.0000000000000065

3. Coppé JP, Desprez PY, Krtolica A, Campisi J. The senescence-associated secretory phenotype: the dark side of tumor suppression. Annu Rev Pathol. 2010;5:99-118. doi:10.1146/annurev-pathol-121808-102144

4. Ohtani N. The roles and mechanisms of senescence-associated secretory phenotype (SASP): can it be controlled by senolysis? Inflamm Regen. 2022;42:11. doi:10.1186/s41232-022-00197-8

5. Kirkland JL, Tchkonia T. Senolytic drugs: from discovery to translation. J Intern Med. 2020;288(5):518-536. doi:10.1111/joim.13141

6. Hickson LJ, et al. Senolytics decrease senescent cells in humans: Preliminary report from a clinical trial of Dasatinib plus Quercetin in individuals with diabetic kidney disease. EBioMedicine. 2019;47:446-456. doi:10.1016/j.ebiom.2019.08.069

7. Wissler Gerdes EO, et al. Strategies for Late Phase Preclinical and Early Clinical Trials of Senolytics. Mech Ageing Dev. 2021;200:111591. doi:10.1016/j.mad.2021.111591

8. Zhu Y, et al. New agents that target senescent cells: the flavone, fisetin, and the BCL-XL inhibitors, A1331852 and A1155463. Aging (Albany NY). 2017;9(3):955-963. doi:10.18632/aging.101202

9. Wang Y, He Y, Rayman MP, Zhang J. Prospective Selective Mechanism of Emerging Senolytic Agents Derived from Flavonoids. J Agric Food Chem. 2021;69(46):13418-13430. doi:10.1021/acs.jafc.1c04379

10. Nambiar A, et al. Senolytics dasatinib and quercetin in idiopathic pulmonary fibrosis: results of a phase I, single-blind, single-center, randomized, placebo-controlled pilot trial. EBioMedicine. 2023;90:104481. doi:10.1016/j.ebiom.2023.104481

11. Gonzales MM, et al. Senolytic therapy in mild Alzheimer’s disease: a phase 1 feasibility trial. Nat Med. 2023;29(10):2481-2488. doi:10.1038/s41591-023-02543-w

12. Yousefzadeh MJ, et al. (Faculty Opinions recommendation) Fisetin is a senotherapeutic that extends health and lifespan. EBioMedicine. 2018. [Также рассмотрено в Faculty Opinions 2019.]

13. Zhu Y, Doornebal EJ, Pirtskhalava T, et al. New agents that target senescent cells: the flavone, fisetin, and the BCL-XL inhibitors, A1331852 and A1155463. Aging. 2017;9(3):955-963. doi:10.18632/aging.101202

14. Spiegel M. Fisetin as a Blueprint for Senotherapeutic Agents – Elucidating Geroprotective and Senolytic Properties with Molecular Modeling. Chemistry. 2024. doi:10.1002/chem.202403755

15. Nicolai EN, Hagler MA, et al. Effects of Chronic, Intermittent Senescent Cell Clearance in Combination with Lipid Lowering on Inflammation in Perivascular Adipose Tissue. ATVB. 2019;39(Suppl 1):361. doi:10.1161/atvb.39.suppl1.361

16. Colman R, Tchkonia T, et al. Effect of Combined Dasatinib and Fisetin Treatment on Senescent Cell Clearance in Monkeys. Innovation in Aging. 2020;4(Suppl 1). doi:10.1093/geroni/igaa057.432

17. Zhu Y, Tchkonia T, Fuhrmann-Stroissnigg H, et al. Identification of a novel senolytic agent, navitoclax, targeting the Bcl-2 family of anti-apoptotic factors. Aging Cell. 2016;15(3):428-435. doi:10.1111/acel.12445

18. González-Gualda E, et al. Galacto-conjugation of Navitoclax as an efficient strategy to increase senolytic specificity and reduce platelet toxicity. Aging Cell. 2020;19(4):e13142. doi:10.1111/acel.13142

19. MacDonald JA, Bradshaw GA, et al. Apoptotic priming in senescence predicts specific senolysis by quantitative analysis of mitochondrial dependencies. Cell Death Differ. 2025. doi:10.1038/s41418-024-01431-1

20. Hall SA, Lesniewski LA. Targeting vascular senescence in cardiovascular disease with aging. J Cardiovasc Aging. 2024;4. doi:10.20517/jca.2023.45

21. González I, Maldonado-Agurto R. The role of cellular senescence in endothelial dysfunction and vascular remodelling in arteriovenous fistula maturation. J Physiol. 2025. doi:10.1113/JP287387

22. Cuollo L, Antonangeli F, Santoni A, Soriani A. The Senescence-Associated Secretory Phenotype (SASP) in the Challenging Future of Cancer Therapy and Age-Related Diseases. Biology. 2020;9(12):485. doi:10.3390/biology9120485

23. Khosla S. Translating Senolytics From Mice to Humans. Innovation in Aging. 2025;9(Suppl 2). doi:10.1093/geroni/igaf122.679

Раскрытие интересов: Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов. Данная статья не является клиническим руководством и не рекомендует проведение сенолитической терапии вне протоколов зарегистрированных клинических испытаний.

[^1]: Wang et al., 2024. The senescence-associated secretory phenotype and its physiological and pathological implications. Nature reviews. Molecular cell biology.

[^2]: Ohtani, 2022. The roles and mechanisms of senescence-associated secretory phenotype (SASP): can it be controlled by senolysis?. Inflammation and Regeneration.

[^3]: Kirkland & Tchkonia, 2020. Senolytic drugs: from discovery to translation. Journal of Internal Medicine.

[^4]: Hall & Lesniewski, 2024. Targeting vascular senescence in cardiovascular disease with aging. The Journal of Cardiovascular Aging.

[^5]: Sukhanov et al., 2025. Abstract 4364300: The Senolytic Navitoclax (ABT263) Reduces Coronary Atherosclerosis and Upregulates Plaque Stability in Atherosclerotic Pigs. Circulation.

[^6]: Hickson et al., 2019. Senolytics decrease senescent cells in humans: Preliminary report from a clinical trial of Dasatinib plus Quercetin in individuals with diabetic kidney disease. EBioMedicine.

[^7]: Khosla, 2025. Translating Senolytics From Mice to Humans. Innovation in aging.

[^8]: Wang et al., 2021. Prospective Selective Mechanism of Emerging Senolytic Agents Derived from Flavonoids. Journal of Agricultural and Food Chemistry.

[^9]: Nambiar et al., 2023. Senolytics dasatinib and quercetin in idiopathic pulmonary fibrosis: results of a phase I, single-blind, single-center, randomized, placebo-controlled pilot trial on feasibility and tolerability. EBioMedicine.

[^10]: Gonzales et al., 2023. Senolytic therapy in mild Alzheimer’s disease: a phase 1 feasibility trial. Nature Medicine.

[^11]: Kennedy & Tsai, 2018. Faculty Opinions recommendation of Fisetin is a senotherapeutic that extends health and lifespan. Faculty Opinions – Post-Publication Peer Review of the Biomedical Literature.

[^12]: Zhu et al., 2017. New agents that target senescent cells: the flavone, fisetin, and the BCL-XL inhibitors, A1331852 and A1155463. Aging.

[^13]: Spiegel, 2024. Fisetin as a Blueprint for Senotherapeutic Agents – Elucidating Geroprotective and Senolytic Properties with Molecular Modeling. Chemistry.

[^14]: Nicolai et al., 2019. Abstract 361: Effects of Chronic, Intermittent Senescent Cell Clearance in Combination with Lipid Lowering on Inflammation in Perivascular Adipose Tissue. Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology.

[^15]: Colman et al., 2020. Effect of Combined Dasatinib and Fisetin Treatment on Senescent Cell Clearance in Monkeys. Innovation in aging.

[^16]: Zhu et al., 2016. Identification of a novel senolytic agent, navitoclax, targeting the Bcl‐2 family of anti‐apoptotic factors. Aging Cell.

[^17]: González-Gualda et al., 2020. Galacto‐conjugation of Navitoclax as an efficient strategy to increase senolytic specificity and reduce platelet toxicity. Aging Cell.

[^18]: MacDonald et al., 2025. Apoptotic priming in senescence predicts specific senolysis by quantitative analysis of mitochondrial dependencies. Cell Death and Differentiation.