Cellulaire veroudering, SASP en senolytische targeting van leeftijdsgerelateerde pathologieën

ontdekkingen reiken veel verder dan oncologie: senescente cellen accumuleren op de causale loci van atherosclerose, osteoartritis, idiopathische longfibrose, de ziekte van Alzheimer, type 2 diabetes en veneuze klepinsufficiëntie

De therapeutische implicatie is direct: indien senescente cellen en hun SASP pathogene drijfveren zijn

2. PATHOFYSIOLOGIE EN MOLECULAR MECHANISMEN

2.1 Triggers en pathways van cellulaire senescentie

Senescentie wordt geïnduceerd via twee belangrijke convergente pathways. De p53/p21^Cip1-as wordt primair geactiveerd door DNA-dubbelstrengsbreuken en telomeerdysfunctie, terwijl de p16^INK4a/retinoblastoma (Rb)-pathway breder reageert op oncogene signalering, epigenetische stress en chromatinedisruptie. Beide pathways convergeren naar stabiele hypofosforylering van het Rb-proteïne, waardoor de cel wordt vastgezet in een permanent G1- of G2/M-arrest. Cruciaal is dat senescente cellen, in tegenstelling tot quiescente of terminaal gedifferentieerde cellen, transcriptioneel actief en metabool hyperactief blijven — een dissociatie tussen proliferatief arrest en cellulaire viabiliteit die hun unieke pathologische karakter definieert. [^1]

Een kardinaal moleculair kenmerk dat senescente cellen onderscheidt, is de accumulatie van cytoplasmatische chromatinefragmenten (CCFs) afkomstig van nucleair of mitochondriaal DNA. Deze CCFs worden erkend als damage-associated molecular patterns (DAMPs) door de cGAS-STING (cyclic GMP-AMP synthase / stimulator of interferon genes) innate immuunsensor-pathway. Activatie van cGAS-STING wordt nu begrepen als de dominante upstream drijfveer van SASP-gentranscriptie, opererend via downstream activatie van NF-κB en IRF3/IRF7 transcriptiefactoren. [^2] Additionele versterkende signalen ontstaan door activatie van het NLRP3-inflammasoom en door mTORC1-gestuurde translatie van SASP-component mRNA's.

Senescente cellen ontwijken hun eigen pro-apoptotische SASP door gecoördineerde upregulatie van anti-apoptotische leden van de BCL-2 proteïnefamilie — BCL-2, BCL-XL en MCL-1 — die fungeren als intracellulaire overlevingsschilden door pro-apoptotische BH3-only proteïnen (BAX, BAK, BIM, PUMA, NOXA) te sequesteren. Deze afhankelijkheid van pro-survival BCL-2 familieleden vertegenwoordigt de centrale therapeutische kwetsbaarheid die senolytica exploiteren. [^3]

2.2 Compositie en consequenties van het SASP

Het SASP is geen uniform secretoir profiel, maar een dynamisch, contextafhankelijk secretoom waarvan de samenstelling varieert per celtype, senescentie-inductor en micro-omgevingscondities. De kerncomponenten, uitgebreid gecatalogiseerd in een Nature Reviews Molecular Cell Biology review uit 2024 door Wang, Han, Elisseeff en Demaria, omvatten: [^1]

• Interleukinen: IL-1α (een primaire SASP "masterregulator" die via autocriene amplificatie werkt), IL-1β, IL-6, IL-8
• Chemokinen: CCL2 (MCP-1), CXCL1, CXCL10, die paracriene immuunrekrutering orkestreren
• Matrix-metalloproteïnasen: MMP-1, MMP-3, MMP-9, MMP-12 — enzymen die de extracellulaire matrix degraderen, atherosclerotische plaques destabiliseren en de architectuur van veneuze klepbladen onherstelbaar beschadigen
• Groeifactoren en mitogenen: HGF, VEGF, GDF-15, amfireguline
• Reactieve zuurstofcomponenten (ROS) en lipidemedioren

De pathologische gevolgen van chronische SASP-productie zijn veelzijdig. In het vasculair endotheel verminderen uit SASP afkomstige IL-6 en MMP-9 de biobeschikbaarheid van stikstofmonoxide, verhogen ze de arteriële stijfheid en versnellen ze de progressie van atherogene plaques. [^4] In veneuze weefsels verstoort de door MMP gemedieerde degradatie van collageen en elastine in klepbladen de structurele integriteit die vereist is voor een competente veneuze klepfunctie, wat bijdraagt aan chronische veneuze insufficiëntie. Cruciaal is dat zodra de extracellulaire matrix-scaffolding in klepbladen is aangetast door MMP-activiteit, de anatomische schade grotendeels onomkeerbaar is — wat vroege senolytische interventie conceptueel aantrekkelijker maakt dan laat herstel.

De cGAS-STING-as stuurt ook een fenomeen aan dat "senescence spreading" of paracriene senescentie wordt genoemd: SASP-componenten, in het bijzonder TGF-β en ROS, kunnen senescentie induceren in aangrenzende prolifererende cellen, waardoor een zelfversterkende cyclus van weefseldysfunctie ontstaat. [^2]

2.3 Senescent Cell Survival Pathways (SCAPs): Het farmacologische doelwit

Kirkland en Tchkonia van de Mayo Clinic karakteriseerden de pro-survival netwerken van senescente cellen — aangeduid als senescent cell anti-apoptotic pathways (SCAPs) — als bestaande uit de BCL-2 familieroute, de PI3K/AKT/mTOR-pathway, p21-gemedieerde inhibitie van caspase-3, HSP90-afhankelijke chaperonne-activiteit en de HIF1-α-gemedieerde metabole herprogrammeringsroute. [^5] Deze redundantie via meerdere pathways verklaart waarom senolytische strategieën met een enkel middel onvoldoende kunnen zijn voor bepaalde celtypen en waarom combinatiebenaderingen (bijv. dasatinib + quercetin) synergistisch effectief zijn.

3. KLINISCHE MANIFESTATIES VAN PATHOLOGISCHE ACCUMULATIE VAN SENESCENTE CELLEN

De accumulatie van SASP-actieve senescente cellen ligt ten grondslag aan een spectrum van aandoeningen die collectief "senescentie-gedreven ziekten" worden genoemd. De klinische last is aanzienlijk en leeftijdsafhankelijk:

Cardiovasculaire en vasculaire ziekten. Senescente endotheelcellen en vasculaire gladde spiercellen (VSMCs) zijn verrijkt op locaties met atherosclerotische plaques. Een review in het Journal of Cardiovascular Aging (Hall en Lesniewski, 2024) documenteert dat endotheliale senescentie zowel macrovasculaire atherosclerose als microvasculaire dysfunctie aanstuurt via SASP-gemedieerde verslechtering van endotheliale vasorelaxatie en barrièrefunctie. [^4] Preklinische data van hypercholesterolemische varkensmodellen tonen aan dat navitoclax-gemedieerde senolyse de dwarsdoorsnede van coronaire plaques met ongeveer 40% verminderde in de rechter kransslagader en de dikte van de fibreuze kap verhoogde — wat duidt op plaquestabilisatie en niet enkel op groeiremming. [^6] Veneuze endotheliale senescentie is evenzeer van belang: SASP-gestuurde MMP-activiteit in veneus klepweefsel veroorzaakt onomkeerbare structurele schade die bijdraagt aan de pathogenese van chronische veneuze insufficiëntie en reflux.

Idiopathische longfibrose (IPF). IPF wordt nu begrepen als een paradigmatische senescentie-gedreven ziekte. Senescente alveolaire epitheelcellen accumuleren in fibrotische haarden, waar hun SASP

De ziekte van Alzheimer en neurodegeneratie. Senescente glia- en neuronale cellen accumuleren in het verouderende brein, en hun SASP versterkt neuro-inflammatie via microgliële activatie.

Metabole ziekten en fragiliteit. Senescente preadipocyten en adipocyten in visceraal vet dragen bij aan insulineresistentie en systemische inflammaging.

Chronische nierziekte. Diabetische nierziekte wordt gekenmerkt door accumulatie van senescente tubulaire en glomerulaire cellen.

4. DIAGNOSTISCHE BENADERING

4.1 Biomarkers van cellulaire senescentie

De klinische detectie van de belasting door senescente cellen blijft een aanzienlijke translationele uitdaging. Geen enkele circulerende biomarker is afdoende. Huidige benaderingen, gevalideerd in gepubliceerde klinische trials, steunen op een multimodaal kader:

Weefselmarkers:

• p16^INK4a en p21^Cip1 immunohistochemie (de meest gebruikte histologische senescentiemarkers; beide werden verlaagd door dasatinib + quercetin in humane vet- en huidbiopten in de baanbrekende EBioMedicine pilotstudie) [^7]
• Senescence-associated β-galactosidase (SA-βgal) activiteit, een reflectie van uitgebreide lysosomale massa
• Telomere-associated DNA damage foci (TAF)

Circulerende SASP-markers:

• Plasma IL-1α, IL-6, IL-8, TNF-α
• Circulerend MMP-9 en MMP-12
• GDF-15 (growth differentiation factor 15), een opkomende systemische senescentie-biomarker

In de EBioMedicine-trial van Hickson et al. (2019) verminderde behandeling met dasatinib + quercetin gedurende 3 dagen de circulerende IL-1α, IL-6, MMP-9 en MMP-12 binnen 11 dagen, wat het eerste directe humane bewijs leverde dat senolytica SASP-geassocieerde circulerende factoren verlagen. [^7]

4.2 Identificatie van patiënten met een hoge belasting aan senescente cellen

Zoals benadrukt in een translationele review uit 2025 door Khosla, zijn gunstige senolytische effecten het meest waarschijnlijk bij individuen met een voldoende verhoogde baseline-belasting aan senescente cellen. Kandidaat-populaties omvatten: ouderen (>65 jaar) met leeftijdsgerelateerde fragiliteit, patiënten met IPF, diabetische nierziekte, obesitas-geassocieerd metabool syndroom en individuen met premature verouderingssyndromen. [^8] Patiëntselectie gestratificeerd op basis van biomarkers zal een voorwaarde zijn voor fase 2/3 trials met voldoende statistische power.

5. MANAGEMENT EN BEHANDELING: SENOLYTISCHE FARMACOLOGIE

5.1 Classificatie van senolytische middelen

Senolytica worden operationeel gedefinieerd door hun vermogen om selectief apoptose te induceren in senescente cellen terwijl prolifererende en quiescente cellen worden gespaard, beoordeeld in onafhankelijke senescentiemodellen. Kirkland en Tchkonia stelden een aangepast kader van de postulaten van Koch voor voor senolytische validatie. [^5]

Middel	Klasse	Primair doelwit	Senolytische celtype-specificiteit
Quercetin	Flavonol	PI3K, BCL-2, redox	HUVECs, preadipocyten, fibroblasten
Fisetin	Flavonol	BCL-2, BCL-XL, redox	HUVECs, adipocyten (celtype-beperkt)
Dasatinib	Tyrosinekinaseremmer	SRC, BCR-ABL, PI3K/AKT	Preadipocyten
Navitoclax (ABT-263)	BH3-mimeticum	BCL-XL, BCL-2, BCL-W	HUVECs, fibroblasten
A1331852 / A1155463	BCL-XL-selectieve remmer	BCL-XL	HUVECs, fibroblasten

5.2 Quercetin: Mechanismen en bewijs

Quercetin (3,3’,4’,5,7-pentahydroxyflavon) is een breed voorkomend dieetflavonol met pleiotrope intracellulaire activiteiten. Het senolytische mechanisme is multifactorieel: het remt PI3K/AKT-overlevingssignalering, moduleert de expressie van de BCL-2 familie en oefent door koper/ijzer gekatalyseerde pro-oxidatieve effecten uit die selectief toxisch zijn voor senescente cellen, die hogere intracellulaire concentraties van redox-actieve metalen accumuleren. [^9] Als monotherapie vertoont quercetin een bescheiden senolytische activiteit; de potentie neemt aanzienlijk toe in combinatie met dasatinib, dat zich richt op complementaire SCAPs (specifiek SRC-kinase-afhankelijke overlevingssignalering in preadipocyten). Dasatinib en quercetin zijn om deze reden rationeel synergistisch: elk richt zich op SCAP-armen die de ander ongemoeid laat. [^5]

In de eerste humane senolytische trial (Hickson et al., EBioMedicine 2019) ontvingen negen patiënten met diabetische nierziekte drie orale doses dasatinib 100 mg + quercetin 1000 mg. Vetweefselbiopten op 11 dagen na de behandeling toonden statistisch significante reducties aan in p16^INK4a- en p21^Cip1-expressieve cellen, SA-βgal activiteit, crown-like structures (een marker voor macrofaagaccumulatie rond senescente adipocyten) en circulerende SASP-factoren. [^7] De "hit-and-run" farmacologie was opmerkelijk: ondanks eliminatiehalfwaardetijden van minder dan 11 uur hielden de biologische effecten op de belasting door senescente cellen ten minste 11 dagen aan, wat consistent is met de weken die nodig zijn voor de heraccumulatie van senescente cellen. [^5]

Een fase I placebogecontroleerde pilot-RCT van dasatinib + quercetin bij IPF (Nambiar et al., EBioMedicine 2023) bevestigde de haalbaarheid en algemene verdraagbaarheid met een intermitterend regime (3 opeenvolgende dagen/week gedurende 3 weken). Er werden geen ernstige bijwerkingen gerapporteerd die gerelateerd waren aan de combinatie, hoewel slaapstoornissen en angst werden genoteerd bij 4/6 behandelde deelnemers. [^10]

Een fase I proof-of-concept trial bij milde ziekte van Alzheimer (Gonzales et al., Nature Medicine 2023) toonde CNS-penetratie aan van beide middelen, waarbij dasatinib en quercetin detecteerbaar waren in cerebrospinale vloeistof, en rapporteerde preliminaire reducties in biomarkers voor neurodegeneratie in de cerebrospinale vloeistof. [^11]

5.3 Fisetin: Mechanismen en bewijs

Fisetin (2-(3,4-dihydroxyfenyl)-3,7-dihydroxy-4H-chromen-4-on) is een natuurlijk voorkomend flavon dat wordt gevonden in aardbeien, appels, mango's en kaki's. Van de tien dieetflavonoïden gescreend in een systematische vergelijking door Yousefzadeh, Fuhrmann-Stroissnigg, Robbins, Niedernhofer en collega's, vertoonde fisetin de meest krachtige senolytische activiteit. [^12]

Zhu en collega's van het Kirkland-laboratorium waren de eersten die fisetin formeel identificeerden als een senolytisch middel, waarbij ze aantoonden dat het selectief apoptose induceert in senescente humane navelstreng-endotheelcellen (HUVECs), maar niet in prolifererende HUVECs, terwijl het celtype-specificiteit vertoonde (het was niet senolytisch in senescente IMR90 humane longfibroblasten of primaire preadipocyten bij de geteste doses). [^13] Deze celtype-selectiviteit is een farmacologisch belangrijk kenmerk: het impliceert dat het mechanisme van fisetin geen aspecifiek cytotoxisch effect is, maar afhangt van de specifieke SCAP-architectuur van individuele senescente celtypen.

De moleculaire basis van de selectiviteit van fisetin is verduidelijkt door computationele modellering. Een studie uit 2024 door Spiegel in Chemistry, gebruikmakend van kwantummechanica en moleculaire dynamica-simulaties, toonde aan dat fisetin effectief bindt aan BCL-2 en BCL-XL bij hun BH3-bindingsgroeven. Fisetin vertoonde ook uitzonderlijke geroprotectieve radicaalvangen-activiteit tegen hydroxyl-, superoxide- en peroxylradicalen, waarmee het referentie-antioxidanten, waaronder ascorbaat, overtreft. [^14] Een complementaire mechanistische analyse stelde voor dat de pro-oxidatieve activiteit van fisetin in de aanwezigheid van koper en ijzer — metalen die in verhoogde concentraties accumuleren in senescente cellen — bijdraagt aan de selectieve cytotoxiciteit ervan. [^9]

In preklinische modellen verminderde intermitterende fisetin-behandeling bij zowel progeroïde als wild-type verouderde muizen de p16^INK4a- en p21^Cip1-expressie in meerdere weefsels, herstelde het de weefselhomeostase en verlengde het zowel de mediane als de maximale levensduur. Cruciaal was dat interventie op late leeftijd — gestart in de laatste 25% van de levensduur van de dieren — voldoende was om significant voordeel op te leveren, een farmacologisch bemoedigende bevinding voor translationele humane toepassing. [^12]

In modellen voor vasculaire ziekten produceerde intermitterende fisetin gecombineerd met lipidenverlaging additieve reducties in inflammatoire markers van perivasculair vetweefsel, waaronder IL-6 en TNF-α, wat duidt op synergie tussen senolytische klaring en conventioneel management van cardiovasculaire risicofactoren. [^15] Een studie bij primaten toonde aan dat gecombineerd dasatinib + fisetin de epidermale p16^INK4a-positieve en p21^Cip1-positieve cellen verminderde bij oudere rhesusapen op 7 weken na de behandeling, zonder nadelige gevolgen. [^16]

Vanaf 2025 vermeldt ClinicalTrials.gov 32 lopende geregistreerde studies naar fisetin, voornamelijk in verouderende populaties met fragiliteit, cognitieve stoornissen en metabole ziekten — een indicatie van aanzienlijk translationeel momentum. [^8]

5.4 Navitoclax en BCL-XL–selectieve remmers

Navitoclax (ABT-263) is een krachtige pan-BCL-2 familie-inhibitor (gericht op BCL-2, BCL-XL en BCL-W), oorspronkelijk ontwikkeld als antikankermiddel. Het is senolytisch in meerdere celtypen, waaronder HUVECs, IMR90 fibroblasten en muriene embryonale fibroblasten, opererend via directe BH3-mimetische verdringing van pro-apoptotische proteïnen van hun anti-apoptotische bindingspartners. [^17] De belangrijkste klinische beperking is dosisafhankelijke trombocytopenie als gevolg van BCL-XL-inhibitie in bloedplaatjes, die het vermogen missen voor mitochondria-onafhankelijke overleving na verlies van BCL-XL.

Een studie uit 2020 in Aging Cell door González-Gualda en collega's toonde aan dat galacto-conjugatie van navitoclax — gebruikmakend van de hoge lysosomale SA-βgal activiteit in senescente cellen om het medicijn selectief binnen die cellen vrij te geven — een prodrug (Nav-Gal) opleverde met een hogere senolytische index en aanzienlijk verminderde toxiciteit voor bloedplaatjes in ex vivo humane bloedmonsters. [^18] Deze prodrug-strategie is een voorbeeld van de volgende generatie senolytische engineering gericht op het verbeteren van therapeutische vensters.

Meer selectieve BCL-XL-remmers (A1331852, A1155463), geïdentificeerd door Zhu en collega's, vertonen senolytische activiteit in HUVECs en fibroblasten met potentieel lagere hematologische toxiciteit dan navitoclax. [^13]

5.5 Senomorphica: Een alternatieve farmacologische strategie

Onderscheiden van senolytica, die senescente cellen elimineren, onderdrukken senomorphica (ook wel SASP-remmers genoemd) de secretoire output van senescente cellen zonder apoptose te induceren. Middelen met senomorphe activiteit omvatten rapamycine (mTORC1-inhibitie, onderdrukking van SASP-translatie), metformine (AMPK-activatie met downstream NF-κB-inhibitie) en JAK1/2-remmers zoals ruxolitinib (blokkering van IL-6 en andere JAK-afhankelijke SASP-signalering). [^1] De senomorphe benadering vermijdt het SASP volledig, wat potentieel waardevol is wanneer het behoud van senescente cellen gunstig is (bijv. wondgenezing, post-chirurgische weefselremodellering), en kan geschikter zijn voor continue in plaats van intermitterende toediening. De twee strategieën sluiten elkaar niet uit en kunnen uiteindelijk in combinatie worden toegepast.

5.6 Doseerstrategie: Het "hit-and-run"-paradigma

Een kenmerkend aspect van senolytische farmacologie is het "hit-and-run" doseerregime. Omdat senolytica werken gedurende een kort venster van inhibitie van de pro-survival pathway, en omdat senescente cellen weken nodig hebben om na klaring weer te accumuleren, is intermitterende kortdurende toediening (doorgaans 2–3 opeenvolgende dagen per cyclus, maandelijks herhaald of minder frequent) farmacologisch gerechtvaardigd en klinisch praktisch. Dit staat in contrast met de continue dosering die vereist is voor conventionele ontstekingsremmers en minimaliseert cumulatieve blootstelling aan het medicijn. De eliminatiehalfwaardetijden van zowel dasatinib (<11 uur) als quercetin zijn kort, maar de biologische effecten op de belasting door senescente cellen houden aan tot ver na de klaring van het medicijn. [^5]

6. VEILIGHEID, BEPERKINGEN EN TOEKOMSTIGE RICHTINGEN

Het veiligheidsprofiel van flavonoïde senolytica (fisetin en quercetin) is over het algemeen gunstig. In gepubliceerde klinische trials zijn bij de geteste doses geen ernstige bijwerkingen gerapporteerd die aan quercetin of fisetin kunnen worden toegeschreven. De belangrijkste zorgen bij niet-flavonoïde senolytica zijn significanter: navitoclax veroorzaakt dosisafhankelijke trombocytopenie en neutropenie, wat het therapeutische venster beperkt; dasatinib, een door de FDA goedgekeurde tyrosinekinaseremmer voor CML, brengt risico's met zich mee op pleurale effusie, cardiovasculaire gebeurtenissen en hematologische toxiciteit bij chronisch gebruik (hoewel deze minder relevant zijn bij kortstondige intermitterende senolytische dosering).

Verschillende kritische beperkingen begrenzen het huidige bewijs:

1. Steekproefomvang. Voltooide humane senolytische trials omvatten kleine cohorten (bereik: 5–64 deelnemers). De eerste geregistreerde klinische studie die direct de klaring van senescente cellen in humane weefsels aantoont, omvatte slechts negen proefpersonen. [^7] Resultaten zijn hypothese-genererend, niet praktijk-veranderend.
2. Celtype- en contextspecificiteit. Geen enkel momenteel bekend senolytisch middel elimineert alle senescente celtypen met gelijke effectiviteit. De senolytische activiteit van fisetin in HUVECs werd niet gereproduceerd in IMR90 fibroblasten of preadipocyten. [^13] BCL-XL-afhankelijkheid varieert per weefsel. BH3-profilering kan uiteindelijk nodig zijn om senolytische middelen af te stemmen op de specifieke anti-apoptotische afhankelijkheden van doelweefsels bij individuele patiënten.
3. Heterogeniteit van humane senescentie. De translationele review uit 2025 door Khosla identificeert inter-individuele heterogeniteit in de belasting door senescente cellen als een groot obstakel: voordelen zijn het meest waarschijnlijk bij degenen met een hoge baseline-belasting, wat gevalideerde op biomarkers gebaseerde patiëntstratificatie vereist. [^8]
4. Lange-termijneffecten. Chronische of overmatige senolytische toediening riskeert het belemmeren van gunstige senescentie-afhankelijke processen, waaronder wondgenezing, weefselherstel en immuunbewaking. De optimale frequentie, duur en timing van senolytische kuren bij mensen blijven ongedefinieerd.

Zorgen omtrent tumorsuppressie

Senescentie is een primaire tumorsuppressieve barrière. Het SASP heeft zowel anti- als pro-tumorogene rollen, afhankelijk van de context, en een aanhoudende reductie van de belasting door senescente cellen zou theoretisch deze barrière kunnen verzwakken. Preklinisch bewijs tot nu toe ondersteunt geen verhoogd risico op tumorigenese door senolytica, maar in toekomstige trials zal lange-termijn oncologische bewaking vereist zijn.

Vanaf 2025 onderzoeken meer dan 26 geregistreerde klinische trials senolytica en 32 onderzoeken fisetin. Doelaandoeningen omvatten fragiliteit, IPF, diabetische nierziekte, osteoartritis, osteoporose, de ziekte van Alzheimer en post-transplantatiecomplicaties. Het Translational Geroscience Network coördineert parallelle trials op meerdere locaties om de generatie van fase 2/3 data te versnellen. [^8]

CONCLUSIE

De ontdekking dat senescente cellen niet fungeren als passieve omstanders maar als actieve, SASP-producerende aanstichters van weefselpathologie, vertegenwoordigt een conceptuele revolutie in de verouderingsbiologie met directe klinische implicaties. Het SASP — bestaande uit pro-inflammatoire cytokinen, chemokinen en weefselvernietigende MMP's — vormt een mechanistische schakel tussen cellulaire veroudering en de chronische inflammatoire last die ten grondslag ligt aan cardiovasculaire ziekten, fibrose, neurodegeneratie en het metabool syndroom. [^1][^2][^3]

Flavonöide senolytica, in het bijzonder fisetin en quercetin, bieden een farmacologisch overtuigende strategie om selectief de meest weefselvernietigende senescente celpopulaties te elimineren door gebruik te maken van hun afhankelijkheid van BCL-2/BCL-XL anti-apoptotische overleving. Hun celtype-specificiteit, lage toxiciteitsprofielen, gunstige farmacokinetiek voor intermitterende dosering en vroege humane proof-of-concept data positioneren hen gezamenlijk als de meest translationeel rijpe senolytische kandidaten die momenteel beschikbaar zijn. [^5][^7][^12][^13]

De praktiserend arts moet begrijpen dat cellulaire senescentie en het SASP geen theoretische constructen zijn: het zijn meetbare, farmacologisch beïnvloedbare biologische processen waarvan de disregulatie direct bijdraagt aan aandoeningen die dagelijks in de klinische praktijk worden aangetroffen. Chronische veneuze insufficiëntie met klepdestructie, atherosclerotische plaque-instabiliteit, longfibrose en leeftijdsgerelateerde fragiliteit dragen allemaal een aantoonbare component van senescente cellen in zich. De vraag is niet langer of senescente cellen schade veroorzaken

Volledige klinische translatie vereist gerandomiseerde trials met voldoende power, patiëntselectie op basis van biomarker-stratificatie, gevalideerde circulerende SASP-biomarkerpanels en lange-termijn oncologische veiligheidsgegevens. Deze review is gebaseerd op een initiële gestructureerde literatuurzoektocht; het snel evoluerende landschap van klinische trials zal op korte termijn ongetwijfeld aanvullend bewijs opleveren.

1. Wang B, Han J, Elisseeff JH, Demaria M. The senescence-associated secretory phenotype: its physiological and pathological implications. Nat Rev Mol Cell Biol. 2024. doi:10.1038/s41580-024-00727-x

2. Zhu Y, Armstrong JL, Tchkonia T, Kirkland JL. Cellular senescence and the senescent secretory phenotype in age-related chronic diseases. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2014;17(4):324-8. doi:10.1097/MCO.0000000000000065

3. Copp\u00e9 JP, Desprez PY, Krtolica A, Campisi J. The senescence-associated secretory phenotype: the dark side of tumor suppression. Annu Rev Pathol. 2010;5:99-118. doi:10.1146/annurev-pathol-121808-102144

4. Ohtani N. The roles and mechanisms of senescence-associated secretory phenotype (SASP): can it be controlled by senolysis? Inflamm Regen. 2022;42:11. doi:10.1186/s41232-022-00197-8

5. Kirkland JL, Tchkonia T. Senolytic drugs: from discovery to translation. J Intern Med. 2020;288(5):518-536. doi:10.1111/joim.13141

6. Hickson LJ, et al. Senolytics decrease senescent cells in humans: Preliminary report from a clinical trial of Dasatinib plus Quercetin in individuals with diabetic kidney disease. EBioMedicine. 2019;47:446-456. doi:10.1016/j.ebiom.2019.08.069

7. Wissler Gerdes EO, et al. Strategies for Late Phase Preclinical and Early Clinical Trials of Senolytics. Mech Ageing Dev. 2021;200:111591. doi:10.1016/j.mad.2021.111591

8. Zhu Y, et al. New agents that target senescent cells: the flavone, fisetin, and the BCL-XL inhibitors, A1331852 and A1155463. Aging (Albany NY). 2017;9(3):955-963. doi:10.18632/aging.101202

9. Wang Y, He Y, Rayman MP, Zhang J. Prospective Selective Mechanism of Emerging Senolytic Agents Derived from Flavonoids. J Agric Food Chem. 2021;69(46):13418-13430. doi:10.1021/acs.jafc.1c04379

10. Nambiar A, et al. Senolytics dasatinib and quercetin in idiopathic pulmonary fibrosis: results of a phase I, single-blind, single-center, randomized, placebo-controlled pilot trial. EBioMedicine. 2023;90:104481. doi:10.1016/j.ebiom.2023.104481

11. Gonzales MM, et al. Senolytic therapy in mild Alzheimer\u2019s disease: a phase 1 feasibility trial. Nat Med. 2023;29(10):2481-2488. doi:10.1038/s41591-023-02543-w

12. Yousefzadeh MJ, et al. (Faculty Opinions recommendation) Fisetin is a senotherapeutic that extends health and lifespan. EBioMedicine. 2018. [Also reviewed in Faculty Opinions 2019.]

13. Zhu Y, Doornebal EJ, Pirtskhalava T, et al. New agents that target senescent cells: the flavone, fisetin, and the BCL-XL inhibitors, A1331852 and A1155463. Aging. 2017;9(3):955-963. doi:10.18632/aging.101202

14. Spiegel M. Fisetin as a Blueprint for Senotherapeutic Agents \u2013 Elucidating Geroprotective and Senolytic Properties with Molecular Modeling. Chemistry. 2024. doi:10.1002/chem.202403755

15. Nicolai EN, Hagler MA, et al. Effects of Chronic, Intermittent Senescent Cell Clearance in Combination with Lipid Lowering on Inflammation in Perivascular Adipose Tissue. ATVB. 2019;39(Suppl 1):361. doi:10.1161/atvb.39.suppl1.361

16. Colman R, Tchkonia T, et al. Effect of Combined Dasatinib and Fisetin Treatment on Senescent Cell Clearance in Monkeys. Innovation in Aging. 2020;4(Suppl 1). doi:10.1093/geroni/igaa057.432

17. Zhu Y, Tchkonia T, Fuhrmann-Stroissnigg H, et al. Identification of a novel senolytic agent, navitoclax, targeting the Bcl-2 family of anti-apoptotic factors. Aging Cell. 2016;15(3):428-435. doi:10.1111/acel.12445

18. Gonz\u00e1lez-Gualda E, et al. Galacto-conjugation of Navitoclax as an efficient strategy to increase senolytic specificity and reduce platelet toxicity. Aging Cell. 2020;19(4):e13142. doi:10.1111/acel.13142

19. MacDonald JA, Bradshaw GA, et al. Apoptotic priming in senescence predicts specific senolysis by quantitative analysis of mitochondrial dependencies. Cell Death Differ. 2025. doi:10.1038/s41418-024-01431-1

20. Hall SA, Lesniewski LA. Targeting vascular senescence in cardiovascular disease with aging. J Cardiovasc Aging. 2024;4. doi:10.20517/jca.2023.45

21. Gonz\u00e1lez I, Maldonado-Agurto R. The role of cellular senescence in endothelial dysfunction and vascular remodelling in arteriovenous fistula maturation. J Physiol. 2025. doi:10.1113/JP287387

22. Cuollo L, Antonangeli F, Santoni A, Soriani A. The Senescence-Associated Secretory Phenotype (SASP) in the Challenging Future of Cancer Therapy and Age-Related Diseases. Biology. 2020;9(12):485. doi:10.3390/biology9120485

23. Khosla S. Translating Senolytics From Mice to Humans. Innovation in Aging. 2025;9(Suppl 2). doi:10.1093/geroni/igaf122.679

Disclosure of interests: De auteur verklaart geen tegenstrijdige belangen te hebben. Dit artikel vormt geen klinische leidraad en raadt geen senolytische therapie aan buiten geregistreerde klinische trialprotocollen.

[^1]: Wang et al., 2024. The senescence-associated secretory phenotype and its physiological and pathological implications. Nature reviews. Molecular cell biology.

[^2]: Ohtani, 2022. The roles and mechanisms of senescence-associated secretory phenotype (SASP): can it be controlled by senolysis?. Inflammation and Regeneration.

[^3]: Kirkland & Tchkonia, 2020. Senolytic drugs: from discovery to translation. Journal of Internal Medicine.

[^4]: Hall & Lesniewski, 2024. Targeting vascular senescence in cardiovascular disease with aging. The Journal of Cardiovascular Aging.

[^5]: Sukhanov et al., 2025. Abstract 4364300: The Senolytic Navitoclax (ABT263) Reduces Coronary Atherosclerosis and Upregulates Plaque Stability in Atherosclerotic Pigs. Circulation.

[^6]: Hickson et al., 2019. Senolytics decrease senescent cells in humans: Preliminary report from a clinical trial of Dasatinib plus Quercetin in individuals with diabetic kidney disease. EBioMedicine.

[^7]: Khosla, 2025. Translating Senolytics From Mice to Humans. Innovation in aging.

[^8]: Wang et al., 2021. Prospective Selective Mechanism of Emerging Senolytic Agents Derived from Flavonoids. Journal of Agricultural and Food Chemistry.

[^9]: Nambiar et al., 2023. Senolytics dasatinib and quercetin in idiopathic pulmonary fibrosis: results of a phase I, single-blind, single-center, randomized, placebo-controlled pilot trial on feasibility and tolerability. EBioMedicine.

[^10]: Gonzales et al., 2023. Senolytic therapy in mild Alzheimer’s disease: a phase 1 feasibility trial. Nature Medicine.

[^11]: Kennedy & Tsai, 2018. Faculty Opinions recommendation of Fisetin is a senotherapeutic that extends health and lifespan. Faculty Opinions – Post-Publication Peer Review of the Biomedical Literature.

[^12]: Zhu et al., 2017. New agents that target senescent cells: the flavone, fisetin, and the BCL-XL inhibitors, A1331852 and A1155463. Aging.

[^13]: Spiegel, 2024. Fisetin as a Blueprint for Senotherapeutic Agents – Elucidating Geroprotective and Senolytic Properties with Molecular Modeling. Chemistry.

[^14]: Nicolai et al., 2019. Abstract 361: Effects of Chronic, Intermittent Senescent Cell Clearance in Combination with Lipid Lowering on Inflammation in Perivascular Adipose Tissue. Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology.

[^15]: Colman et al., 2020. Effect of Combined Dasatinib and Fisetin Treatment on Senescent Cell Clearance in Monkeys. Innovation in aging.

[^16]: Zhu et al., 2016. Identification of a novel senolytic agent, navitoclax, targeting the Bcl‐2 family of anti‐apoptotic factors. Aging Cell.

[^17]: González-Gualda et al., 2020. Galacto‐conjugation of Navitoclax as an efficient strategy to increase senolytic specificity and reduce platelet toxicity. Aging Cell.

[^18]: MacDonald et al., 2025. Apoptotic priming in senescence predicts specific senolysis by quantitative analysis of mitochondrial dependencies. Cell Death and Differentiation.