Cellulær senescens, SASP og senolytisk målretting av aldersrelaterte patologier

oppdagelser strekker seg langt utover onkologi: senescente celler akkumuleres ved de kausale loci for aterosklerose, osteoartritt, idiopatisk lungefibrose, Alzheimers sykdom, type 2 diabetes og venøs klaffinsuffisiens

Den terapeutiske implikasjonen er direkte: hvis senescente celler og deres SASP er patogene drivere

2. PATOFYSIOLOGI OG MOLEKYLÆRE MEKANISMER

2.1 Triggere og signalveier for cellulær senescens

Senescens induseres gjennom to prinsipielle konvergente signalveier. p53/p21^Cip1-aksen aktiveres primært av DNA-dobbeltstrengbrudd og telomer-dysfunksjon, mens p16^INK4a/retinoblastom (Rb)-veien responderer bredere på onkogen signalering, epigenetisk stress og kromatinforstyrrelser. Begge signalveiene konvergerer i stabil hypofosforylering av Rb-proteinet, noe som låser cellen i permanent G1- eller G2/M-arrest. Det er avgjørende at senescente celler, i motsetning til hvilende eller terminalt differensierte celler, forblir transkripsjonelt aktive og metabolsk hyperaktive — en dissosiasjon mellom proliferativ arrest og cellulær viabilitet som definerer deres unike patologiske karakter. [^1]

Et sentralt molekylært kjennetegn som skiller senescente celler, er akkumuleringen av cytoplasmatiske kromatinfragmenter (CCFs) avledet fra nukleært eller mitokondrielt DNA. Disse CCFs gjenkjennes som skade-assosierte molekylære mønstre (DAMPs) av den medfødte immunveien cGAS-STING (cyclic GMP-AMP synthase / stimulator of interferon genes). Aktivering av cGAS-STING forstås nå som den dominerende oppstrøms driveren for SASP-gentranskripsjon, og opererer gjennom nedstrøms aktivering av transkripsjonsfaktorene NF-κB og IRF3/IRF7. [^2] Ytterligere forsterkende signaler oppstår fra aktivering av NLRP3-inflammasomet og fra mTORC1-drevet translasjon av SASP-komponent-mRNAs.

Senescente celler unnslipper sin egen pro-apoptotiske SASP gjennom koordinert oppregulering av anti-apoptotiske medlemmer av BCL-2-proteinfamilien — BCL-2, BCL-XL og MCL-1 — som fungerer som intracellulære overlevelsesskjold ved å sekvestrere pro-apoptotiske proteiner med kun BH3-domene (BAX, BAK, BIM, PUMA, NOXA). Denne avhengigheten av pro-overlevelse BCL-2-familiemedlemmer representerer den sentrale terapeutiske sårbarheten som senolytika utnytter. [^3]

2.2 Sammensetning og konsekvenser av SASP

SASP er ikke en ensartet sekretorisk profil, men et dynamisk, kontekst-avhengig sekretom hvis sammensetning varierer etter celletype, senescens-induser og mikro-miljøforhold. Dets kjernekomponenter, omfattende katalogisert i en Nature Reviews Molecular Cell Biology-oversikt fra 2024 av Wang, Han, Elisseeff og Demaria, inkluderer: [^1]

• Interleukiner: IL-1α (en primær SASP-"hovedregulator" som virker via autokrin forsterkning), IL-1β, IL-6, IL-8
• Kjemokiner: CCL2 (MCP-1), CXCL1, CXCL10, som orkestrerer parakrin immunrekruttering
• Matriksmetalloproteinaser: MMP-1, MMP-3, MMP-9, MMP-12 — enzymer som bryter ned ekstracellulær matriks, destabiliserer aterosklerotisk plak og forårsaker irreversibel skade på arkitekturen i veneklaffene
• Vekstfaktorer og mitogener: HGF, VEGF, GDF-15, amfiregulin
• Reaktive oksygenarter (ROS) og lipidmediatorer

De patologiske konsekvensene av kronisk SASP-utskillelse er mangeartede. I det vaskulære endotelet svekker SASP-avledet IL-6 og MMP-9 biotilgjengeligheten av nitrogenoksid, øker arteriell stivhet og akselererer aterogen plakprogresjon. [^4] I venøst vev fører MMP-mediert nedbrytning av kollagen og elastin i veneklaffene til forstyrrelse av den strukturelle integriteten som er en forutsetning for kompetent veneklaff-funksjon, noe som bidrar til kronisk venøs insuffisiens. Avgjørende er det at når ekstracellulær matriks-stillas i veneklaffene først er ødelagt av MMP-aktivitet, er den anatomiske skaden i stor grad irreversibel — noe som gjør tidlig senolytisk intervensjon konseptuelt mer attraktivt enn sen reparasjon.

cGAS-STING-aksen driver også et fenomen kalt "senescens-spredning" eller parakrin senescens: SASP-komponenter, spesielt TGF-β og ROS, kan indusere senescens i tilstøtende prolifererende celler, noe som skaper en selvforsterkende syklus av vevsdysfunksjon. [^2]

2.3 Overlevelsesveier for senescente celler (SCAPs): Det farmakologiske målet

Kirkland og Tchkonia ved Mayo Clinic karakteriserte pro-overlevelsesnettverkene i senescente celler — betegnet som senescente cellers anti-apoptotiske signalveier (SCAPs) — som bestående av BCL-2-familieaksen, PI3K/AKT/mTOR-veien, p21-mediert inhibering av kaspase-3, HSP90-avhengig chaperon-aktivitet og den HIF1-α-medierte metabolske omprogrammeringsveien. [^5] Denne redundansen i flere signalveier forklarer hvorfor senolytiske strategier med enkeltsubstanser kan være utilstrekkelige for visse celletyper, og hvorfor kombinasjonstilnærminger (f.eks. dasatinib + quercetin) er synergistisk effektive.

3. KLINISKE MANIFESTASJONER AV PATOLOGISK AKKUMULERING AV SENESCENTE CELLER

Akkumuleringen av SASP-aktive senescente celler ligger til grunn for et spekter av lidelser som samlet kalles "senescens-drevne sykdommer." Den kliniske belastningen er betydelig og aldersavhengig:

Kardiovaskulær og vaskulær sykdom. Senescente endotelceller og vaskulære glatte muskelceller (VSMCs) er anriket ved aterosklerotiske plaksteder. En oversikt i Journal of Cardiovascular Aging (Hall og Lesniewski, 2024) dokumenterer at endotelial senescens driver både makrovaskulær aterosklerose og mikrovaskulær dysfunksjon gjennom SASP-mediert svekkelse av endotelial vasorelaksasjon og barrierefunksjon. [^4] Prekliniske data fra hyperkolesterolemiske grisemodeller viser at navitoclax-mediert senolyse reduserte tverrsnittsarealet av koronarplak med omtrent 40% i høyre koronararterie og økte tykkelsen på den fibrøse kappen — noe som tyder på plakstabilisering, ikke bare vekstinhibering. [^6] Venøs endotelial senescens er like konsekvensfylt: SASP-drevet MMP-aktivitet i venøst klaffvev produserer irreversible strukturelle skader som bidrar til patogenesen av kronisk venøs insuffisiens og refluks.

Idiopatisk lungefibrose (IPF). IPF forstås nå som en paradigmatisk senescens-drevet sykdom. Senescente alveolære epitelceller akkumuleres i fibrotiske foci, der deres SASP

Alzheimers sykdom og nevrodegenerasjon. Senescente glia- og nevronale celler akkumuleres i den aldrende hjernen, og deres SASP forsterker nevroinflammasjon gjennom mikroglial aktivering.

Metabolsk sykdom og skrøpelighet. Senescente preadipocytter og adipocytter i visceralt fett bidrar til insulinresistens og systemisk inflammaging.

Kronisk nyresykdom. Diabetisk nyresykdom er karakterisert ved akkumulering av senescente tubulære og glomerulære celler.

4. DIAGNOSTISK TILNÆRMING

4.1 Biomarkører for cellulær senescens

Klinisk deteksjon av belastningen fra senescente celler forblir en betydelig translasjonell utfordring. Ingen enkelt sirkulerende biomarkør er tilstrekkelig. Nåværende tilnærminger, validert i publiserte kliniske studier, støtter seg på et multimodalt rammeverk:

Markører på vevsnivå:

• p16^INK4a og p21^Cip1 immunhistokjemi (de mest brukte histologiske senescensmarkørene; begge ble redusert av dasatinib + quercetin i humane fett- og hudbiopsier i den banebrytende EBioMedicine-pilotstudien) [^7]
• Senescens-assosiert β-galaktosidase (SA-βgal)-aktivitet, som reflekterer utvidet lysosomal masse
• Telomer-assosierte DNA-skadefoci (TAF)

Sirkulerende SASP-markører:

• Plasma IL-1α, IL-6, IL-8, TNF-α
• Sirkulerende MMP-9 og MMP-12
• GDF-15 (growth differentiation factor 15), en fremvoksende systemisk senescens-biomarkør

I EBioMedicine-studien av Hickson et al. (2019) reduserte behandling med dasatinib + quercetin i 3 dager sirkulerende IL-1α, IL-6, MMP-9 og MMP-12 innen 11 dager, noe som ga de første direkte humane bevisene for at senolytika reduserer SASP-assosierte sirkulerende faktorer. [^7]

4.2 Identifisering av pasienter med høy belastning av senescente celler

Som understreket i en translasjonsgjennomgang fra 2025 av Khosla, er gunstige senolytiske effekter mest sannsynlig hos individer med tilstrekkelig forhøyet utgangsverdi for senescente celler. Kandidatpopulasjoner inkluderer: eldre voksne (>65 år) med aldersrelatert skrøpelighet, pasienter med IPF, diabetisk nyresykdom, fedme-assosiert metabolsk syndrom og individer med premature aldringssyndromer. [^8] Biomarkør-stratifisert pasientutvelgelse vil være en forutsetning for fase 2/3-studier med tilstrekkelig styrke.

5. HÅNDTERING OG BEHANDLING: SENOLYTISK FARMAKOLOGI

5.1 Klassifisering av senolytiske midler

Senolytika defineres operasjonelt ved deres evne til selektivt å indusere apoptose i senescente celler mens prolifererende og hvilende celler spares, vurdert på tvers av uavhengige senescensmodeller. Kirkland og Tchkonia foreslo et modifisert Kochs postulat-rammeverk for senolytisk validering. [^5]

Middel	Klasse	Primært mål	Senolytisk celletypespesifisitet
Quercetin	Flavonol	PI3K, BCL-2, redoks	HUVECs, preadipocytter, fibroblaster
Fisetin	Flavonol	BCL-2, BCL-XL, redoks	HUVECs, adipocytter (celletypebegrenset)
Dasatinib	Tyrosinkinasehemmer	SRC, BCR-ABL, PI3K/AKT	Preadipocytter
Navitoclax (ABT-263)	BH3-mimetikum	BCL-XL, BCL-2, BCL-W	HUVECs, fibroblaster
A1331852 / A1155463	BCL-XL selektiv hemmer	BCL-XL	HUVECs, fibroblaster

5.2 Quercetin: Mekanismer og evidens

Quercetin (3,3’,4’,5,7-pentahydroksyflavon) er en utbredt kostholdsflavonol med pleiotrope intracellulære aktiviteter. Dens senolytiske mekanisme er multifaktoriell: den hemmer PI3K/AKT-overlevelsessignalering, modulerer BCL-2-familiens ekspresjon, og utøver kobber/jern-katalyserte pro-oksidantiske effekter som er selektivt toksiske for senescente celler, som akkumulerer høyere intracellulære konsentrasjoner av redoks-aktive metaller. [^9] Som monoterapi viser quercetin moderat senolytisk aktivitet; potensen øker betydelig i kombinasjon med dasatinib, som retter seg mot komplementære SCAPs (spesifikt SRC-kinasedependente overlevelsessignaler i preadipocytter). Dasatinib og quercetin er, ut fra denne logikken, rasjonelt synergistiske: hver av dem retter seg mot SCAP-armer som den andre ikke gjør. [^5]

I den første senolytiske studien på mennesker (Hickson et al., EBioMedicine 2019), fikk ni pasienter med diabetisk nyresykdom tre orale doser med dasatinib 100 mg + quercetin 1000 mg. Fettvevsbiopsier 11 dager etter behandling viste statistisk signifikante reduksjoner i p16^INK4a- og p21^Cip1-ekspresjonerende celler, SA-βgal-aktivitet, kronelignende strukturer (en markør for makrofagakkumulering rundt senescente adipocytter) og sirkulerende SASP-faktorer. [^7] “Hit-and-run”-farmakologien var bemerkelsesverdig: til tross for eliminasjonshalveringstider på under 11 timer, vedvarte de biologiske effektene på belastningen av senescente celler i minst 11 dager, i samsvar med ukene som kreves for reakkumulering av senescente celler. [^5]

En fase I placebokontrollert pilot-RCT av dasatinib + quercetin ved IPF (Nambiar et al., EBioMedicine 2023) bekreftet gjennomførbarhet og generell tolerabilitet med et intermitterende regime (3 påfølgende dager/uke i 3 uker). Ingen alvorlige bivirkninger relatert til kombinasjonen ble rapportert, selv om søvnforstyrrelser og angst ble notert hos 4/6 behandlede deltakere. [^10]

En fase I proof-of-concept-studie ved mild Alzheimers sykdom (Gonzales et al., Nature Medicine 2023) demonstrerte CNS-penetrasjon av begge midlene, med dasatinib og quercetin påvisbart i cerebrospinalvæske, og rapporterte foreløpige reduksjoner i biomarkører for nevrodegenerasjon i cerebrospinalvæsken. [^11]

5.3 Fisetin: Mekanismer og evidens

Fisetin (2-(3,4-dihydroksyfenyl)-3,7-dihydroksy-4H-kromen-4-on) er et naturlig forekommende flavon som finnes i jordbær, epler, mango og persimoner. Blant ti kostholds-flavonoider screenet i en systematisk sammenligning av Yousefzadeh, Fuhrmann-Stroissnigg, Robbins, Niedernhofer og kolleger, utviste fisetin den mest potente senolytiske aktiviteten. [^12]

Zhu og kolleger ved Kirkland-laboratoriet var de første til formelt å identifisere fisetin som et senolytisk middel, og demonstrerte at det selektivt induserer apoptose i senescente humane navlestrengsendotelceller (HUVECs), men ikke i prolifererende HUVECs, samtidig som det viste celletypespesifisitet (det var ikke senolytisk i senescente IMR90 humane lungefibroblaster eller primære preadipocytter ved de testede dosene). [^13] Denne celletype-selektiviteten er et farmakologisk viktig trekk: den innebærer at fisetins mekanisme ikke er en uspesifikk cytotoksisk effekt, men avhenger av den spesifikke SCAP-arkitekturen til individuelle senescente celletyper.

Det molekylære grunnlaget for fisetins selektivitet har blitt belyst gjennom beregningsmodellering. En studie fra 2024 av Spiegel i Chemistry, som benyttet kvantemekanikk og molekylærdynamiske simuleringer, demonstrerte at fisetin binder seg effektivt til BCL-2 og BCL-XL ved deres BH3-bindende spor. Fisetin utviste også eksepsjonell geroprotektiv radikalfangende aktivitet mot hydroksyl-, superoksid- og peroksylradikaler, og overgikk referanseantioksidanter inkludert askorbat. [^14] En komplementær mekanistisk analyse foreslo at fisetins pro-oksidantiske aktivitet i nærvær av kobber og jern — metaller som akkumuleres i forhøyede konsentrasjoner i senescente celler — bidrar til dens selektive cytotoksisitet. [^9]

I prekliniske modeller reduserte intermitterende fisetinbehandling av både progeroide og vilt-type aldrende mus p16^INK4a- og p21^Cip1-ekspresjon i flere vev, gjenopprettet vevshomeostase og forlenget både median og maksimal levetid. Avgjørende var det at intervensjon sent i livet — påbegynt i de siste 25% av dyrenes levetid — var tilstrekkelig til å gi betydelig nytte, et farmakologisk oppmuntrende funn for translasjonell anvendelse på mennesker. [^12]

I modeller for vaskulær sykdom produserte intermitterende fisetin kombinert med lipidsenkende behandling additive reduksjoner i inflammasjonsmarkører i perivaskulært fettvev, inkludert IL-6 og TNF-α, noe som tyder på synergi mellom senolytisk fjerning og konvensjonell håndtering av kardiovaskulære risikofaktorer. [^15] En primatstudie viste at kombinert dasatinib + fisetin reduserte epidermale p16^INK4a-positive og p21^Cip1-positive celler hos eldre rhesus-makaker ved 7 uker etter behandling uten bivirkninger. [^16]

Per 2025 lister ClinicalTrials.gov 32 pågående registrerte studier på fisetin, hovedsakelig i aldrende populasjoner med skrøpelighet, kognitiv svikt og metabolsk sykdom — en indikasjon på betydelig translasjonell momentum. [^8]

5.4 Navitoclax og BCL-XL–selektive hemmere

Navitoclax (ABT-263) er en potent pan-BCL-2-familiehemmer (målretter BCL-2, BCL-XL og BCL-W) opprinnelig utviklet som et antikreftmiddel. Det er senolytisk på tvers av flere celletyper inkludert HUVECs, IMR90-fibroblaster og murine embryonale fibroblaster, og opererer gjennom direkte BH3-mimetisk fortrengning av pro-apoptotiske proteiner fra deres anti-apoptotiske bindingspartnere. [^17] Dets viktigste kliniske begrensning er doseavhengig trombocytopeni som oppstår fra BCL-XL-inhibering i blodplater, som mangler kapasitet for mitokondrie-uavhengig overlevelse etter tap av BCL-XL.

En studie fra 2020 i Aging Cell av González-Gualda og kolleger demonstrerte at galakto-konjugering av navitoclax — ved å utnytte den høye lysosomale SA-βgal-aktiviteten i senescente celler for å frigjøre legemidlet selektivt i disse cellene — produserte et prodrug (Nav-Gal) med en høyere senolytisk indeks og betydelig redusert platetoksisitet i ex vivo humane blodprøver. [^18] Denne prodrug-strategien eksemplifiserer neste generasjons senolytisk ingeniørkunst rettet mot å forbedre terapeutiske vinduer.

Mer selektive BCL-XL-hemmere (A1331852, A1155463) identifisert av Zhu og kolleger viser senolytisk aktivitet i HUVECs og fibroblaster med potensielt lavere hematologisk toksisitet enn navitoclax. [^13]

5.5 Senomorfika: En alternativ farmakologisk strategi

Til forskjell fra senolytika, som eliminerer senescente celler, undertrykker senomorfika (også kalt SASP-hemmere) den sekretoriske produksjonen fra senescente celler uten å indusere apoptose. Midler med senomorfisk aktivitet inkluderer rapamycin (mTORC1-inhibering, undertrykker SASP-translasjon), metformin (AMPK-aktivering med nedstrøms NF-κB-inhibering) og JAK1/2-hemmere som ruxolitinib (blokkerer IL-6 og annen JAK-avhengig SASP-signalering). [^1] Den senomorfiske tilnærmingen unngår SASP helt, noe som kan være verdifullt når bevaring av senescente celler er gunstig (f.eks. sårheling, post-kirurgisk vevsremodellering), og kan være mer egnet for kontinuerlig snarere enn intermitterende administrering. De to strategiene utelukker ikke hverandre og kan til slutt bli brukt i kombinasjon.

5.6 Doseringsstrategi: "Hit-and-Run"-paradigmet

Et definerende trekk ved senolytisk farmakologi er "hit-and-run"-doseringsregimet. Fordi senolytika virker i et kort vindu av inhibering av overlevelsesveier, og fordi senescente celler krever uker for å reakkumuleres etter fjerning, er intermitterende korttidsadministrering (vanligvis 2–3 påfølgende dager per syklus, gjentatt månedlig eller sjeldnere) farmakologisk berettiget og klinisk praktisk. Dette står i kontrast til den kontinuerlige doseringen som kreves for konvensjonelle antiinflammatoriske midler, og minimerer kumulativ legemiddeleksponering. Eliminasjonshalveringstidene for både dasatinib (<11 timer) og quercetin er korte, men de biologiske effektene på belastningen av senescente celler vedvarer lenge etter at legemidlet er utskilt. [^5]

6. SIKKERHET, BEGRENSNINGER OG FREMTIDIGE RETNINGER

Sikkerhetsprofilen til flavonoid-senolytika (fisetin og quercetin) er generelt gunstig. Ingen alvorlige bivirkninger som kan tilskrives quercetin eller fisetin er rapportert i publiserte kliniske studier ved de testede dosene. De viktigste bekymringene med ikke-flavonoid-senolytika er mer betydelige: navitoclax produserer doseavhengig trombocytopeni og nøytropeni, noe som begrenser det terapeutiske vinduet; dasatinib, en FDA-godkjent tyrosinkinasehemmer for CML, innebærer risiko for pleuravæske, kardiovaskulære hendelser og hematologisk toksisitet ved kronisk bruk (selv om disse er mindre relevante ved kortvarig intermitterende senolytisk dosering).

Flere kritiske begrensninger avgrenser nåværende evidens:

1. Utvalgsstørrelser. Fullførte humane senolytiske studier involverer små kohorter (område: 5–64 deltakere). Den første registrerte kliniske studien som direkte demonstrerte fjerning av senescente celler i humant vev, inkluderte kun ni subjekter. [^7] Resultatene er hypotese-genererende, ikke praksis-endrende.
2. Celletype- og kontekstspesifisitet. Ingen nåværende kjente senolytiske midler eliminerer alle senescente celletyper med lik effekt. Fisetins senolytiske aktivitet i HUVECs ble ikke replikert i IMR90-fibroblaster eller preadipocytter. [^13] BCL-XL-avhengighet varierer på tvers av vev. BH3-profilering kan til slutt være nødvendig for å matche senolytiske midler med de spesifikke anti-apoptotiske avhengighetene i målvevet hos den enkelte pasient.
3. Heterogenitet i human senescens. Translasjonsgjennomgangen fra 2025 av Khosla identifiserer inter-individuell heterogenitet i belastningen av senescente celler som et stort hinder: fordeler er mest sannsynlig hos dem med høy baseline-belastning av senescente celler, noe som krever validert biomarkør-basert pasientstratifisering. [^8]
4. Langtidseffekter. Kronisk eller overdreven senolytisk administrering risikerer å svekke gunstige senescens-avhengige prosesser inkludert sårheling, vevsreparasjon og immunovervåking. Den optimale frekvensen, varigheten og tidspunktet for senolytiske kurer hos mennesker forblir udefinert.

Bekymringer vedrørende tumor-suppresjon

Senescens er en primær tumor-suppressiv barriere. SASP har både anti- og pro-tumorogene roller avhengig av kontekst, og en vedvarende reduksjon i belastningen av senescente celler kan teoretisk sett svekke denne barrieren. Preklinisk evidens hittil støtter ikke økt risiko for tumorigenese fra senolytika, men langvarig onkologisk overvåking vil være nødvendig i fremtidige studier.

Per 2025 undersøker over 26 registrerte kliniske studier senolytika og 32 undersøker fisetin. Måltilstander inkluderer skrøpelighet, IPF, diabetisk nyresykdom, osteoartritt, osteoporose, Alzheimers sykdom og komplikasjoner etter transplantasjon. Translational Geroscience Network koordinerer parallelle studier på flere steder for å akselerere generering av fase 2/3-data. [^8]

KONKLUSJON

Oppdagelsen av at senescente celler ikke fungerer som passive tilskuere, men som aktive, SASP-produserende pådrivere for vevspatologi, representerer en konseptuell revolusjon i aldringsbiologien med direkte kliniske implikasjoner. SASP — som omfatter pro-inflammatoriske cytokiner, kjemokiner og vevs-destruktive MMP-er — utgjør en mekanistisk kobling mellom cellulær aldring og den kroniske inflammasjonsbelastningen som ligger til grunn for kardiovaskulær sykdom, fibrose, nevrodegenerasjon og metabolsk syndrom. [^1][^2][^3]

Flavonoid-senolytika, spesielt fisetin og quercetin, tilbyr en farmakologisk overbevisende strategi for selektivt å eliminere de mest vevs-destruktive senescente cellepopulasjonene ved å utnytte deres avhengighet av BCL-2/BCL-XL anti-apoptotisk overlevelse. Deres celletype-spesifisitet, lavtoksiske profiler, gunstige farmakokinetikk for intermitterende dosering og tidlige humane proof-of-concept-data posisjonerer dem samlet som de mest translasjonelt modne senolytiske kandidatene som er tilgjengelige for øyeblikket. [^5][^7][^12][^13]

Den praktiserende legen bør forstå at cellulær senescens og SASP ikke er teoretiske konstruksjoner: de er målbare, farmakologisk adresserbare biologiske prosesser hvis dysregulering bidrar direkte til tilstander man møter daglig i klinisk praksis. Kronisk venøs insuffisiens med klaffedestruksjon, aterosklerotisk plak-instabilitet, lungefibrose og aldersrelatert skrøpelighet har alle en påviselig komponent av senescente celler. Spørsmålet er ikke lenger om senescente celler forårsaker skade

Full klinisk translasjon krever tilstrekkelig styrkede randomiserte studier med biomarkør-stratifisert pasientutvelgelse, validerte sirkulerende SASP-biomarkørpaneler og onkologiske sikkerhetsdata over lang tid. Denne oversikten er basert på et innledende strukturert litteratursøk; det raskt utviklende landskapet for kliniske studier vil utvilsomt gi ytterligere evidens i nær fremtid.

1. Wang B, Han J, Elisseeff JH, Demaria M. The senescence-associated secretory phenotype: its physiological and pathological implications. Nat Rev Mol Cell Biol. 2024. doi:10.1038/s41580-024-00727-x

2. Zhu Y, Armstrong JL, Tchkonia T, Kirkland JL. Cellular senescence and the senescent secretory phenotype in age-related chronic diseases. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2014;17(4):324-8. doi:10.1097/MCO.0000000000000065

3. Coppé JP, Desprez PY, Krtolica A, Campisi J. The senescence-associated secretory phenotype: the dark side of tumor suppression. Annu Rev Pathol. 2010;5:99-118. doi:10.1146/annurev-pathol-121808-102144

4. Ohtani N. The roles and mechanisms of senescence-associated secretory phenotype (SASP): can it be controlled by senolysis? Inflamm Regen. 2022;42:11. doi:10.1186/s41232-022-00197-8

5. Kirkland JL, Tchkonia T. Senolytic drugs: from discovery to translation. J Intern Med. 2020;288(5):518-536. doi:10.1111/joim.13141

6. Hickson LJ, et al. Senolytics decrease senescent cells in humans: Preliminary report from a clinical trial of Dasatinib plus Quercetin in individuals with diabetic kidney disease. EBioMedicine. 2019;47:446-456. doi:10.1016/j.ebiom.2019.08.069

7. Wissler Gerdes EO, et al. Strategies for Late Phase Preclinical and Early Clinical Trials of Senolytics. Mech Ageing Dev. 2021;200:111591. doi:10.1016/j.mad.2021.111591

8. Zhu Y, et al. New agents that target senescent cells: the flavone, fisetin, and the BCL-XL inhibitors, A1331852 and A1155463. Aging (Albany NY). 2017;9(3):955-963. doi:10.18632/aging.101202

9. Wang Y, He Y, Rayman MP, Zhang J. Prospective Selective Mechanism of Emerging Senolytic Agents Derived from Flavonoids. J Agric Food Chem. 2021;69(46):13418-13430. doi:10.1021/acs.jafc.1c04379

10. Nambiar A, et al. Senolytics dasatinib and quercetin in idiopathic pulmonary fibrosis: results of a phase I, single-blind, single-center, randomized, placebo-controlled pilot trial. EBioMedicine. 2023;90:104481. doi:10.1016/j.ebiom.2023.104481

11. Gonzales MM, et al. Senolytic therapy in mild Alzheimer’s disease: a phase 1 feasibility trial. Nat Med. 2023;29(10):2481-2488. doi:10.1038/s41591-023-02543-w

12. Yousefzadeh MJ, et al. (Faculty Opinions recommendation) Fisetin is a senotherapeutic that extends health and lifespan. EBioMedicine. 2018. [Også anmeldt i Faculty Opinions 2019.]

13. Zhu Y, Doornebal EJ, Pirtskhalava T, et al. New agents that target senescent cells: the flavone, fisetin, and the BCL-XL inhibitors, A1331852 and A1155463. Aging. 2017;9(3):955-963. doi:10.18632/aging.101202

14. Spiegel M. Fisetin as a Blueprint for Senotherapeutic Agents – Elucidating Geroprotective and Senolytic Properties with Molecular Modeling. Chemistry. 2024. doi:10.1002/chem.202403755

15. Nicolai EN, Hagler MA, et al. Effects of Chronic, Intermittent Senescent Cell Clearance in Combination with Lipid Lowering on Inflammation in Perivascular Adipose Tissue. ATVB. 2019;39(Suppl 1):361. doi:10.1161/atvb.39.suppl1.361

16. Colman R, Tchkonia T, et al. Effect of Combined Dasatinib and Fisetin Treatment on Senescent Cell Clearance in Monkeys. Innovation in Aging. 2020;4(Suppl 1). doi:10.1093/geroni/igaa057.432

17. Zhu Y, Tchkonia T, Fuhrmann-Stroissnigg H, et al. Identification of a novel senolytic agent, navitoclax, targeting the Bcl-2 family of anti-apoptotic factors. Aging Cell. 2016;15(3):428-435. doi:10.1111/acel.12445

18. González-Gualda E, et al. Galacto-conjugation of Navitoclax as an efficient strategy to increase senolytic specificity and reduce platelet toxicity. Aging Cell. 2020;19(4):e13142. doi:10.1111/acel.13142

19. MacDonald JA, Bradshaw GA, et al. Apoptotic priming in senescence predicts specific senolysis by quantitative analysis of mitochondrial dependencies. Cell Death Differ. 2025. doi:10.1038/s41418-024-01431-1

20. Hall SA, Lesniewski LA. Targeting vascular senescence in cardiovascular disease with aging. J Cardiovasc Aging. 2024;4. doi:10.20517/jca.2023.45

21. González I, Maldonado-Agurto R. The role of cellular senescence in endothelial dysfunction and vascular remodelling in arteriovenous fistula maturation. J Physiol. 2025. doi:10.1113/JP287387

22. Cuollo L, Antonangeli F, Santoni A, Soriani A. The Senescence-Associated Secretory Phenotype (SASP) in the Challenging Future of Cancer Therapy and Age-Related Diseases. Biology. 2020;9(12):485. doi:10.3390/biology9120485

23. Khosla S. Translating Senolytics From Mice to Humans. Innovation in Aging. 2025;9(Suppl 2). doi:10.1093/geroni/igaf122.679

Interessekonflikter: Forfatteren erklærer ingen interessekonflikter. Denne artikkelen utgjør ikke klinisk veiledning og anbefaler ikke senolytisk terapi utenfor registrerte kliniske studieprotokoller.

[^1]: Wang et al., 2024. The senescence-associated secretory phenotype and its physiological and pathological implications. Nature reviews. Molecular cell biology.

[^2]: Ohtani, 2022. The roles and mechanisms of senescence-associated secretory phenotype (SASP): can it be controlled by senolysis?. Inflammation and Regeneration.

[^3]: Kirkland & Tchkonia, 2020. Senolytic drugs: from discovery to translation. Journal of Internal Medicine.

[^4]: Hall & Lesniewski, 2024. Targeting vascular senescence in cardiovascular disease with aging. The Journal of Cardiovascular Aging.

[^5]: Sukhanov et al., 2025. Abstract 4364300: The Senolytic Navitoclax (ABT263) Reduces Coronary Atherosclerosis and Upregulates Plaque Stability in Atherosclerotic Pigs. Circulation.

[^6]: Hickson et al., 2019. Senolytics decrease senescent cells in humans: Preliminary report from a clinical trial of Dasatinib plus Quercetin in individuals with diabetic kidney disease. EBioMedicine.

[^7]: Khosla, 2025. Translating Senolytics From Mice to Humans. Innovation in aging.

[^8]: Wang et al., 2021. Prospective Selective Mechanism of Emerging Senolytic Agents Derived from Flavonoids. Journal of Agricultural and Food Chemistry.

[^9]: Nambiar et al., 2023. Senolytics dasatinib and quercetin in idiopathic pulmonary fibrosis: results of a phase I, single-blind, single-center, randomized, placebo-controlled pilot trial on feasibility and tolerability. EBioMedicine.

[^10]: Gonzales et al., 2023. Senolytic therapy in mild Alzheimer’s disease: a phase 1 feasibility trial. Nature Medicine.

[^11]: Kennedy & Tsai, 2018. Faculty Opinions recommendation of Fisetin is a senotherapeutic that extends health and lifespan. Faculty Opinions – Post-Publication Peer Review of the Biomedical Literature.

[^12]: Zhu et al., 2017. New agents that target senescent cells: the flavone, fisetin, and the BCL-XL inhibitors, A1331852 and A1155463. Aging.

[^13]: Spiegel, 2024. Fisetin as a Blueprint for Senotherapeutic Agents – Elucidating Geroprotective and Senolytic Properties with Molecular Modeling. Chemistry.

[^14]: Nicolai et al., 2019. Abstract 361: Effects of Chronic, Intermittent Senescent Cell Clearance in Combination with Lipid Lowering on Inflammation in Perivascular Adipose Tissue. Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology.

[^15]: Colman et al., 2020. Effect of Combined Dasatinib and Fisetin Treatment on Senescent Cell Clearance in Monkeys. Innovation in aging.

[^16]: Zhu et al., 2016. Identification of a novel senolytic agent, navitoclax, targeting the Bcl‐2 family of anti‐apoptotic factors. Aging Cell.

[^17]: González-Gualda et al., 2020. Galacto‐conjugation of Navitoclax as an efficient strategy to increase senolytic specificity and reduce platelet toxicity. Aging Cell.

[^18]: MacDonald et al., 2025. Apoptotic priming in senescence predicts specific senolysis by quantitative analysis of mitochondrial dependencies. Cell Death and Differentiation.