Senescența celulară, SASP și țintirea senolitică a patologiilor asociate vârstei

descoperirile se extind mult dincolo de oncologie: celulele senescente se acumulează la nivelul locusurilor cauzale ale aterosclerozei, osteoartritei, fibrozei pulmonare idiopatice, bolii Alzheimer, diabetului de tip 2 și insuficienței valvulare venoase

Implicația terapeutică este directă: dacă celulele senescente și SASP-ul lor sunt factori patogeni determinanți

2. FIZIOPATOLOGIE ȘI MECANISME MOLECULARE

2.1 Declanșatorii și căile senescenței celulare

Senescența este indusă prin două căi convergente principale. Axa p53/p21^Cip1 este activată în principal de ruperile dublu-catenare ale ADN-ului și de disfuncția telomerică, în timp ce calea p16^INK4a/retinoblastom (Rb) răspunde mai larg la semnalizarea oncogenă, stresul epigenetic și perturbarea cromatinei. Ambele căi converg spre hipofosforilarea stabilă a proteinei Rb, blocând celula într-un arest permanent G1 sau G2/M. În mod critic, spre deosebire de celulele quiescente sau diferențiate terminal, celulele senescente rămân active transcripțional și hiperactive metabolic — o disociere între arestul proliferativ și viabilitatea celulară care definește caracterul lor patologic unic. [^1]

O caracteristică moleculară cardinală care distinge celulele senescente este acumularea fragmentelor de cromatină citoplasmatică (CCFs) derivate din ADN-ul nuclear sau mitocondrial. Aceste CCFs sunt recunoscute ca pattern-uri moleculare asociate leziunilor (DAMPs) de către calea de detecție a sistemului imunitar înnăscut cGAS-STING (ciclic GMP-AMP sintază / stimulator al genelor interferonului). Activarea cGAS-STING este acum înțeleasă ca fiind factorul determinant upstream predominant al transcripției genelor SASP, operând prin activarea downstream a factorilor de transcripție NF-κB și IRF3/IRF7. [^2] Semnale de amplificare suplimentare provin din activarea inflamasomului NLRP3 și din traducerea mRNA-urilor componentelor SASP condusă de mTORC1.

Celulele senescente evită propriul SASP pro-apoptotic prin reglarea coordonată a membrilor anti-apoptotici ai familiei de proteine BCL-2 — BCL-2, BCL-XL și MCL-1 — care funcționează ca scuturi de supraviețuire intracelulară prin sechestrarea proteinelor pro-apoptotice de tip BH3-only (BAX, BAK, BIM, PUMA, NOXA). Această dependență de membrii familiei BCL-2 pro-supraviețuire reprezintă vulnerabilitatea terapeutică centrală pe care o exploatează senoliticele. [^3]

2.2 Compoziția și consecințele SASP

SASP nu este un profil secretor uniform, ci un secretom dinamic, dependent de context, a cărui compoziție variază în funcție de tipul celular, inductorul senescenței și condițiile de microenvironment. Componentele sale de bază, catalogate exhaustiv într-o recenzie din 2024 în Nature Reviews Molecular Cell Biology de către Wang, Han, Elisseeff și Demaria, includ: [^1]

• Interleukine: IL-1α (un „regulator principal” primar al SASP care acționează prin amplificare autocrină), IL-1β, IL-6, IL-8
• Chemokine: CCL2 (MCP-1), CXCL1, CXCL10, care orchestrează recrutarea imunitară paracrină
• Metaloproteinaze matriciale: MMP-1, MMP-3, MMP-9, MMP-12 — enzime care degradează matricea extracelulară, destabilizează placa aterosclerotică și deteriorează ireversibil arhitectura cuspelor valvulare venoase
• Factori de creștere și mitogeni: HGF, VEGF, GDF-15, amfiregulină
• Specii reactive de oxigen (ROS) și mediatori lipidici

Consecințele patologice ale elaborării cronice a SASP sunt multiple. În endoteliul vascular, IL-6 și MMP-9 derivate din SASP afectează biodisponibilitatea oxidului nitric, cresc rigiditatea arterială și accelerează progresia plăcii aterogene. [^4] În țesuturile venoase, degradarea colagenului și a elastinei mediată de MMP în interiorul cuspelor valvulare perturbă integritatea structurală necesară pentru o funcție valvulară venoasă competentă, contribuind la insuficiența venoasă cronică. În mod crucial, odată ce scheletul matricei extracelulare din cuspele valvulare este distrus de activitatea MMP, daunele anatomice sunt în mare parte ireversibile — ceea ce face ca intervenția senolitică timpurie să fie conceptual mai atractivă decât repararea tardivă.

Axa cGAS-STING conduce, de asemenea, un fenomen denumit „propagarea senescenței” sau senescență paracrină: componentele SASP, în special TGF-β și ROS, pot induce senescența în celulele proliferante adiacente, creând un ciclu de disfuncție tisulară auto-amplificată. [^2]

2.3 Căile de supraviețuire a celulelor senescente (SCAPs): Ținta farmacologică

Kirkland și Tchkonia de la Mayo Clinic au caracterizat rețelele pro-supraviețuire ale celulelor senescente — denumite căi anti-apoptotice ale celulelor senescente (SCAPs) — ca fiind compuse din axa familiei BCL-2, calea PI3K/AKT/mTOR, inhibarea caspazei-3 mediată de p21, activitatea chaperonă dependentă de HSP90 și calea de reprogramare metabolică mediată de HIF1-α. [^5] Această redundanță multi-cale explică de ce strategiile senolitice cu agent unic pot fi insuficiente pentru anumite tipuri celulare și de ce abordările combinate (de exemplu, dasatinib + quercetin) sunt eficiente sinergic.

3. MANIFESTĂRI CLINICE ALE ACUMULĂRII PATOLOGICE A CELULELOR SENESCENTE

Acumularea celulelor senescente active SASP stă la baza unui spectru de tulburări denumite colectiv „boli induse de senescență”. Povara clinică este substanțială și dependentă de vârstă:

Bolile cardiovasculare și vasculare. Celulele endoteliale senescente și celulele musculare netede vasculare (VSMCs) sunt abundente la nivelul siturilor de placă aterosclerotică. O recenzie în Journal of Cardiovascular Aging (Hall și Lesniewski, 2024) documentează faptul că senescența endotelială determină atât ateroscleroza macrovasculară, cât și disfuncția microvasculară prin afectarea mediată de SASP a vasorelaxării endoteliale și a funcției de barieră. [^4] Datele preclinice din modelele de porci hipercolesterolemici demonstrează că senoliza mediată de navitoclax a redus aria secțiunii transversale a plăcii coronariene cu aproximativ 40% în artera coronară dreaptă și a crescut grosimea calotei fibroase — sugerând stabilizarea plăcii, nu doar inhibarea creșterii. [^6] Senescența endotelială venoasă este la fel de consecventă: activitatea MMP condusă de SASP în țesutul valvular venos produce daune structurale ireversibile care contribuie la patogeneza insuficienței venoase cronice și a refluxului.

Fibroza pulmonară idiopatică (IPF). IPF este acum înțeleasă ca o boală paradigmatică condusă de senescență. Celulele epiteliale alveolare senescente se acumulează în focarele fibrotice, unde SASP-ul lor

Boala Alzheimer și neurodegenerarea. Celulele gliale și neuronale senescente se acumulează în creierul îmbătrânit, iar SASP-ul lor amplifică neuroinflamația prin activarea microglială.

Bolile metabolice și fragilitatea. Preadipocitele și adipocitele senescente din grăsimea viscerală contribuie la rezistența la insulină și la inflammaging-ul sistemic.

Boala renală cronică. Boala renală diabetică este caracterizată prin acumularea de celule tubulare și glomerulare senescente.

4. ABORDAREA DIAGNOSTICĂ

4.1 Biomarkeri ai senescenței celulare

Detecția clinică a poverii celulelor senescente rămâne o provocare translațională semnificativă. Niciun biomarker circulant unic nu este suficient. Abordările actuale, validate în studii clinice publicate, se bazează pe un cadru multimodal:

Markeri la nivel tisular:

• Imunohistochimia p16^INK4a și p21^Cip1 (cei mai frecvent utilizați markeri histologici de senescență; ambii au fost reduși de dasatinib + quercetin în biopsiile de țesut adipos și piele umană în studiul pilot de referință EBioMedicine) [^7]
• Activitatea β-galactozidazei asociate senescenței (SA-βgal), care reflectă masa lizozomală extinsă
• Focare de deteriorare a ADN-ului asociate telomerilor (TAF)

Markeri SASP circulanți:

• IL-1α, IL-6, IL-8, TNF-α plasmatice
• MMP-9 și MMP-12 circulante
• GDF-15 (growth differentiation factor 15), un biomarker sistemic emergent al senescenței

În studiul EBioMedicine realizat de Hickson et al. (2019), tratamentul cu dasatinib + quercetin timp de 3 zile a redus IL-1α, IL-6, MMP-9 și MMP-12 circulante în termen de 11 zile, oferind prima dovadă umană directă că senoliticele reduc factorii circulanți asociați SASP. [^7]

4.2 Identificarea pacienților cu o povară ridicată de celule senescente

După cum se subliniază într-o recenzie translațională din 2025 de către Khosla, efectele senolitice benefice sunt cele mai probabile la persoanele cu o povară de bază a celulelor senescente suficient de ridicată. Populațiile candidate includ: adulți vârstnici (>65 ani) cu fragilitate legată de vârstă, pacienți cu IPF, boală renală diabetică, sindrom metabolic asociat obezității și persoane cu sindroame de îmbătrânire prematură. [^8] Selecția pacienților stratificată pe biomarkeri va fi o condiție prealabilă pentru studii de fază 2/3 cu putere statistică adecvată.

5. MANAGEMENT ȘI TRATAMENT: FARMACOLOGIA SENOLITICĂ

5.1 Clasificarea agenților senolitici

Senoliticele sunt definite operațional prin capacitatea lor de a induce selectiv apoptoza în celulele senescente, protejând în același timp celulele proliferante și quiescente, evaluate pe modele de senescență independente. Kirkland și Tchkonia au propus un cadru modificat al postulatelor lui Koch pentru validarea senolitică. [^5]

Agent	Clasă	Țintă principală	Specificitatea senolitică pe tip de celulă
Quercetin	Flavonol	PI3K, BCL-2, redox	HUVECs, preadipocite, fibroblaste
Fisetin	Flavonol	BCL-2, BCL-XL, redox	HUVECs, adipocite (restricționat pe tip celular)
Dasatinib	Inhibitor de tirozin kinază	SRC, BCR-ABL, PI3K/AKT	Preadipocite
Navitoclax (ABT-263)	Mimetic BH3	BCL-XL, BCL-2, BCL-W	HUVECs, fibroblaste
A1331852 / A1155463	Inhibitor selectiv BCL-XL	BCL-XL	HUVECs, fibroblaste

5.2 Quercetin: Mecanisme și dovezi

Quercetinul (3,3’,4’,5,7-pentahidroxiflavonă) este un flavonol alimentar larg exprimat cu activități intracelulare pleiotrope. Mecanismul său senolitic este multifactorial: inhibă semnalizarea de supraviețuire PI3K/AKT, modulează expresia familiei BCL-2 și exercită efecte pro-oxidante catalizate de cupru/fier care sunt selectiv toxice pentru celulele senescente, care acumulează concentrații intracelulare mai mari de metale active redox. [^9] Ca monoterapie, quercetinul demonstrează o activitate senolitică modestă; potența sa crește substanțial în combinație cu dasatinib, care vizează SCAP-uri complementare (în special semnalizarea de supraviețuire dependentă de kinaza SRC în preadipocite). Dasatinib și quercetin sunt, prin acest raționament, rațional sinergice: fiecare vizează brațe SCAP pe care celălalt nu le vizează. [^5]

În primul studiu senolitic pe oameni (Hickson et al., EBioMedicine 2019), nouă pacienți cu boală renală diabetică au primit trei doze orale de dasatinib 100 mg + quercetin 1000 mg. Biopsiile de țesut adipos la 11 zile după tratament au demonstrat reduceri semnificative statistic ale celulelor care exprimă p16^INK4a și p21^Cip1, ale activității SA-βgal, ale structurilor în formă de coroană (un marker al acumulării macrofagelor în jurul adipocitelor senescente) și ale factorilor SASP circulanți. [^7] Farmacologia de tip „hit-and-run” a fost notabilă: în ciuda timpilor de înjumătățire prin eliminare de sub 11 ore, efectele biologice asupra poverii celulelor senescente au persistat timp de cel puțin 11 zile, în concordanță cu săptămânile necesare pentru reacumularea celulelor senescente. [^5]

Un studiu pilot RCT de fază I controlat cu placebo pentru dasatinib + quercetin în IPF (Nambiar et al., EBioMedicine 2023) a confirmat fezabilitatea și tolerabilitatea generală cu un regim intermitent (3 zile consecutive/săptămână timp de 3 săptămâni). Nu au fost raportate evenimente adverse grave legate de combinație, deși au fost notate tulburări de somn și anxietate la 4/6 participanți tratați. [^10]

Un studiu proof-of-concept de fază I în boala Alzheimer ușoară (Gonzales et al., Nature Medicine 2023) a demonstrat penetrarea ambilor agenți în CNS, dasatinib și quercetin fiind detectabile în lichidul cefalorahidian, și a raportat reduceri preliminare ale biomarkerilor de neurodegenerare în lichidul cefalorahidian. [^11]

5.3 Fisetin: Mecanisme și dovezi

Fisetinul (2-(3,4-dihidroxifenil)-3,7-dihidroxi-4H-chromen-4-onă) este o flavonă naturală care se găsește în căpșuni, mere, mango și curmale japoneze. Printre cele zece flavonoide dietetice testate într-o comparație sistematică de către Yousefzadeh, Fuhrmann-Stroissnigg, Robbins, Niedernhofer și colegii, fisetinul a prezentat cea mai puternică activitate senolitică. [^12]

Zhu și colegii de la laboratorul Kirkland au fost primii care au identificat formal fisetinul ca agent senolitic, demonstrând că acesta induce selectiv apoptoza în celulele endoteliale din vena ombilicală umană (HUVECs) senescente, dar nu și în HUVECs proliferante, prezentând în același timp specificitate pentru tipul celular (nu a fost senolitic în fibroblastele pulmonare umane senescente IMR90 sau în preadipocitele primare la dozele testate). [^13] Această selectivitate a tipului celular este o caracteristică farmacologică importantă: implică faptul că mecanismul fisetinului nu este un efect citotoxic nespecific, ci depinde de arhitectura SCAP particulară a fiecărui tip de celulă senescentă.

Baza moleculară a selectivității fisetinului a fost iluminată prin modelare computațională. Un studiu din 2024 realizat de Spiegel în Chemistry, utilizând mecanica cuantică și simulări de dinamică moleculară, a demonstrat că fisetinul se leagă eficient de BCL-2 și BCL-XL la nivelul șanțurilor lor de legare BH3. Fisetinul a prezentat, de asemenea, o activitate excepțională de neutralizare a radicalilor geroprotectoare împotriva radicalilor hidroxil, superoxid și peroxil, depășind antioxidanții de referință, inclusiv ascorbatul. [^14] O analiză mecanicistă complementară a propus că activitatea pro-oxidantă a fisetinului în prezența cuprului și fierului — metale care se acumulează în concentrații ridicate în celulele senescente — contribuie la citotoxicitatea sa selectivă. [^9]

În modelele preclinice, tratamentul intermitent cu fisetin al șoarecilor cu progerie și al șoarecilor bătrâni de tip sălbatic a redus expresia p16^INK4a și p21^Cip1 în multiple țesuturi, a restabilit homeostazia tisulară și a prelungit atât durata medie, cât și durata maximă de viață. În mod crucial, intervenția tardivă — inițiată în ultimii 25% din durata de viață a animalelor — a fost suficientă pentru a produce un beneficiu semnificativ, o constatare încurajatoare din punct de vedere farmacologic pentru aplicarea translațională umană. [^12]

În modelele de boli vasculare, fisetinul intermitent combinat cu scăderea lipidelor a produs reduceri aditive ale markerilor inflamatori din țesutul adipos perivascular, inclusiv IL-6 și TNF-α, sugerând o sinergie între clearance-ul senolitic și managementul convențional al factorilor de risc cardiovascular. [^15] Un studiu pe primate a demonstrat că tratamentul combinat cu dasatinib + fisetin a redus celulele p16^INK4a-pozitive și p21^Cip1-pozitive epidermice la maimuțele rhesus mai în vârstă la 7 săptămâni după tratament, fără rezultate adverse. [^16]

Până în 2025, ClinicalTrials.gov enumeră 32 de studii înregistrate în curs de desfășurare pentru fisetin, predominant în populații vârstnice cu fragilitate, deficiență cognitivă și boală metabolică — un indiciu al unui impuls translațional substanțial. [^8]

5.4 Navitoclax și inhibitorii selectivi BCL-XL

Navitoclax (ABT-263) este un inhibitor potent al familiei pan-BCL-2 (vizând BCL-2, BCL-XL și BCL-W) dezvoltat inițial ca agent anticancerigen. Este senolitic pe multiple tipuri de celule, inclusiv HUVECs, fibroblaste IMR90 și fibroblaste embrionare murine, operând prin deplasarea directă BH3-mimetică a proteinelor pro-apoptotice de la partenerii lor de legare anti-apoptotici. [^17] Principala sa limitare clinică este trombocitopenia dependentă de doză care rezultă din inhibarea BCL-XL în trombocite, cărora le lipsește capacitatea de supraviețuire independentă de mitocondrii după pierderea BCL-XL.

Un studiu din 2020 în Aging Cell realizat de González-Gualda și colegii a demonstrat că galacto-conjugarea navitoclaxului — exploatând activitatea lizozomală ridicată a SA-βgal în celulele senescente pentru a elibera medicamentul selectiv în acele celule — a produs un prodrog (Nav-Gal) cu un indice senolitic mai mare și toxicitate trombocitară substanțial redusă în probele de sânge uman ex vivo. [^18] Această strategie de prodrog exemplifică ingineria senolitică de generație următoare care vizează îmbunătățirea ferestrelor terapeutice.

Inhibitorii BCL-XL mai selectivi (A1331852, A1155463) identificați de Zhu și colegii demonstrează activitate senolitică în HUVECs și fibroblaste, cu o toxicitate hematologică potențial mai mică decât navitoclax. [^13]

5.5 Senomorficele: O strategie farmacologică alternativă

Distinct de senolitice, care elimină celulele senescente, senomorficele (denumite și inhibitori SASP) suprimă producția secretorie a celulelor senescente fără a induce apoptoza. Agenții cu activitate senomorfică includ rapamicina (inhibarea mTORC1, suprimând traducerea SASP), metformina (activarea AMPK cu inhibarea NF-κB downstream) și inhibitorii JAK1/2, cum ar fi ruxolitinibul (blocarea IL-6 și a altor semnalizări SASP dependente de JAK). [^1] Abordarea senomorfică evită complet SASP, fiind potențial valoroasă atunci când conservarea celulelor senescente este benefică (de exemplu, vindecarea rănilor, remodelarea tisulară post-chirurgicală) și poate fi mai potrivită pentru administrare continuă decât intermitentă. Cele două strategii nu se exclud reciproc și pot fi aplicate în cele din urmă în combinație.

5.6 Strategia de dozare: Paradigma „Hit-and-Run”

O caracteristică definitorie a farmacologiei senolitice este regimul de dozare „hit-and-run”. Deoarece senoliticele acționează în timpul unei ferestre scurte de inhibare a căii pro-supraviețuire și deoarece celulele senescente necesită săptămâni pentru a se reacumula după clearance, administrarea intermitentă pe termen scurt (de obicei 2–3 zile consecutive pe ciclu, repetată lunar sau mai rar) este justificată farmacologic și practică clinic. Acest lucru contrastează cu dozarea continuă necesară pentru agenții antiinflamatori convenționali și minimizează expunerea cumulativă la medicament. Timpii de înjumătățire prin eliminare ai dasatinibului (<11 ore) și quercetinului sunt scurți, totuși efectele biologice asupra poverii celulelor senescente persistă mult dincolo de eliminarea medicamentului. [^5]

6. SIGURANȚĂ, LIMITĂRI ȘI DIRECȚII VIITOARE

Profilul de siguranță al senoliticelor flavonoide (fisetin și quercetin) este în general favorabil. Nu au fost raportate evenimente adverse grave atribuibile quercetinului sau fisetinului în studiile clinice publicate la dozele testate. Principalele preocupări legate de senoliticele non-flavonoide sunt mai semnificative: navitoclax produce trombocitopenie și neutropenie dependente de doză, limitându-i fereastra terapeutică; dasatinib, un inhibitor de tirozin kinază aprobat de FDA pentru CML, prezintă riscuri de efuziune pleurală, evenimente cardiovasculare și toxicitate hematologică la utilizarea cronică (deși acestea sunt mai puțin relevante pentru dozarea senolitică intermitentă scurtă).

Mai multe limitări critice circumscriu dovezile actuale:

1. Dimensiunile eșantioanelor. Studiile clinice senolitice finalizate pe oameni implică cohorte mici (gama: 5–64 participanți). Primul studiu clinic înregistrat care a demonstrat direct clearance-ul celulelor senescente în țesuturile umane a înrolat doar nouă subiecți. [^7] Rezultatele sunt generatoare de ipoteze, nu schimbătoare de practică.
2. Specificitatea tipului celular și a contextului. Niciun agent senolitic cunoscut în prezent nu elimină toate tipurile de celule senescente cu eficacitate egală. Activitatea senolitică a fisetinului în HUVECs nu a fost replicată în fibroblastele IMR90 sau în preadipocite. [^13] Dependența de BCL-XL variază în funcție de țesut. Profilarea BH3 ar putea fi necesară în cele din urmă pentru a potrivi agenții senolitici cu dependențele anti-apoptotice specifice ale țesuturilor țintă la pacienții individuali.
3. Heterogenitatea senescenței umane. Recenzia translațională din 2025 de către Khosla identifică heterogenitatea interindividuală a poverii celulelor senescente ca un obstacol major: beneficiile sunt cele mai probabile la cei cu o încărcătură mare de celule senescente la momentul inițial, necesitând o stratificare validată a pacienților pe bază de biomarkeri. [^8]
4. Efectele pe termen lung. Administrarea cronică sau excesivă de senolitice riscă să afecteze procesele benefice dependente de senescență, inclusiv vindecarea rănilor, repararea țesuturilor și supravegherea imunitară. Frecvența, durata și momentul optim al curelor senolitice la oameni rămân nedefinite.

Preocupări privind supresia tumorală

Senescența este o barieră primară de supresie tumorală. SASP are atât roluri anti- cât și pro-tumorigenice, în funcție de context, iar o reducere susținută a poverii celulelor senescente ar putea teoretic reduce această barieră. Dovezile preclinice de până acum nu susțin un risc crescut de tumorigeneză din partea senoliticelor, dar supravegherea oncologică pe termen lung va fi necesară în studiile viitoare.

Până în 2025, peste 26 de studii clinice înregistrate investighează senoliticele și 32 examinează fisetinul. Condițiile țintă includ fragilitatea, IPF, boala renală diabetică, osteoartrita, osteoporoza, boala Alzheimer și complicațiile post-transplant. Rețeaua Translational Geroscience coordonează studii paralele în mai multe centre pentru a accelera generarea de date de fază 2/3. [^8]

CONCLUZIE

Descoperirea faptului că celulele senescente funcționează nu ca spectatori pasivi, ci ca instigatori activi ai patologiei tisulare prin elaborarea SASP, reprezintă o revoluție conceptuală în biologia îmbătrânirii cu implicații clinice directe. SASP — cuprinzând cytokine pro-inflamatorii, chemokine și MMP-uri distructive pentru țesuturi — constituie o legătură mecanicistă între îmbătrânirea celulară și povara inflamatorie cronică ce stă la baza bolilor cardiovasculare, fibrozei, neurodegenerării și sindromului metabolic. [^1][^2][^3]

Senoliticele flavonoide, în special fisetinul și quercetinul, oferă o strategie farmacologică convingătoare pentru eliminarea selectivă a celor mai distructive populații de celule senescente prin exploatarea dependenței lor de supraviețuirea anti-apoptotică BCL-2/BCL-XL. Specificitatea lor pe tipuri celulare, profilurile de toxicitate scăzută, farmacocinetica favorabilă pentru dozarea intermitentă și datele timpurii de proof-concept la om le poziționează colectiv drept cei mai maturi candidați senolitici translaționali disponibili în prezent. [^5][^7][^12][^13]

Medicul practicant ar trebui să înțeleagă că senescența celulară și SASP nu sunt constructe teoretice: sunt procese biologice măsurabile, care pot fi vizate farmacologic, a căror dereglare contribuie direct la afecțiunile întâlnite zilnic în practica clinică. Insuficiența venoasă cronică cu distrugere valvulară, instabilitatea plăcii aterosclerotice, fibroza pulmonară și fragilitatea asociată vârstei, toate prezintă o componentă demonstrabilă a celulelor senescente. Întrebarea nu mai este dacă celulele senescente provoacă daune

Transpunerea clinică completă necesită studii randomizate cu putere statistică adecvată, cu selecție a pacienților stratificată prin biomarkeri, panouri validate de biomarkeri SASP circulanți și date de siguranță oncologică pe termen lung. Această recenzie se bazează pe o căutare structurată inițială în literatură; peisajul studiilor clinice în rapidă evoluție va aduce, fără îndoială, dovezi suplimentare în viitorul apropiat.

1. Wang B, Han J, Elisseeff JH, Demaria M. The senescence-associated secretory phenotype: its physiological and pathological implications. Nat Rev Mol Cell Biol. 2024. doi:10.1038/s41580-024-00727-x

2. Zhu Y, Armstrong JL, Tchkonia T, Kirkland JL. Cellular senescence and the senescent secretory phenotype in age-related chronic diseases. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2014;17(4):324-8. doi:10.1097/MCO.0000000000000065

3. Copp\u00e9 JP, Desprez PY, Krtolica A, Campisi J. The senescence-associated secretory phenotype: the dark side of tumor suppression. Annu Rev Pathol. 2010;5:99-118. doi:10.1146/annurev-pathol-121808-102144

4. Ohtani N. The roles and mechanisms of senescence-associated secretory phenotype (SASP): can it be controlled by senolysis? Inflamm Regen. 2022;42:11. doi:10.1186/s41232-022-00197-8

5. Kirkland JL, Tchkonia T. Senolytic drugs: from discovery to translation. J Intern Med. 2020;288(5):518-536. doi:10.1111/joim.13141

6. Hickson LJ, et al. Senolytics decrease senescent cells in humans: Preliminary report from a clinical trial of Dasatinib plus Quercetin in individuals with diabetic kidney disease. EBioMedicine. 2019;47:446-456. doi:10.1016/j.ebiom.2019.08.069

7. Wissler Gerdes EO, et al. Strategies for Late Phase Preclinical and Early Clinical Trials of Senolytics. Mech Ageing Dev. 2021;200:111591. doi:10.1016/j.mad.2021.111591

8. Zhu Y, et al. New agents that target senescent cells: the flavone, fisetin, and the BCL-XL inhibitors, A1331852 and A1155463. Aging (Albany NY). 2017;9(3):955-963. doi:10.18632/aging.101202

9. Wang Y, He Y, Rayman MP, Zhang J. Prospective Selective Mechanism of Emerging Senolytic Agents Derived from Flavonoids. J Agric Food Chem. 2021;69(46):13418-13430. doi:10.1021/acs.jafc.1c04379

10. Nambiar A, et al. Senolytics dasatinib and quercetin in idiopathic pulmonary fibrosis: results of a phase I, single-blind, single-center, randomized, placebo-controlled pilot trial. EBioMedicine. 2023;90:104481. doi:10.1016/j.ebiom.2023.104481

11. Gonzales MM, et al. Senolytic therapy in mild Alzheimer\u2019s disease: a phase 1 feasibility trial. Nat Med. 2023;29(10):2481-2488. doi:10.1038/s41591-023-02543-w

12. Yousefzadeh MJ, et al. (Faculty Opinions recommendation) Fisetin is a senotherapeutic that extends health and lifespan. EBioMedicine. 2018. [Also reviewed in Faculty Opinions 2019.]

13. Zhu Y, Doornebal EJ, Pirtskhalava T, et al. New agents that target senescent cells: the flavone, fisetin, and the BCL-XL inhibitors, A1331852 and A1155463. Aging. 2017;9(3):955-963. doi:10.18632/aging.101202

14. Spiegel M. Fisetin as a Blueprint for Senotherapeutic Agents \u2013 Elucidating Geroprotective and Senolytic Properties with Molecular Modeling. Chemistry. 2024. doi:10.1002/chem.202403755

15. Nicolai EN, Hagler MA, et al. Effects of Chronic, Intermittent Senescent Cell Clearance in Combination with Lipid Lowering on Inflammation in Perivascular Adipose Tissue. ATVB. 2019;39(Suppl 1):361. doi:10.1161/atvb.39.suppl1.361

16. Colman R, Tchkonia T, et al. Effect of Combined Dasatinib and Fisetin Treatment on Senescent Cell Clearance in Monkeys. Innovation in Aging. 2020;4(Suppl 1). doi:10.1093/geroni/igaa057.432

17. Zhu Y, Tchkonia T, Fuhrmann-Stroissnigg H, et al. Identification of a novel senolytic agent, navitoclax, targeting the Bcl-2 family of anti-apoptotic factors. Aging Cell. 2016;15(3):428-435. doi:10.1111/acel.12445

18. Gonz\u00e1lez-Gualda E, et al. Galacto-conjugation of Navitoclax as an efficient strategy to increase senolytic specificity and reduce platelet toxicity. Aging Cell. 2020;19(4):e13142. doi:10.1111/acel.13142

19. MacDonald JA, Bradshaw GA, et al. Apoptotic priming in senescence predicts specific senolysis by quantitative analysis of mitochondrial dependencies. Cell Death Differ. 2025. doi:10.1038/s41418-024-01431-1

20. Hall SA, Lesniewski LA. Targeting vascular senescence in cardiovascular disease with aging. J Cardiovasc Aging. 2024;4. doi:10.20517/jca.2023.45

21. Gonz\u00e1lez I, Maldonado-Agurto R. The role of cellular senescence in endothelial dysfunction and vascular remodelling in arteriovenous fistula maturation. J Physiol. 2025. doi:10.1113/JP287387

22. Cuollo L, Antonangeli F, Santoni A, Soriani A. The Senescence-Associated Secretory Phenotype (SASP) in the Challenging Future of Cancer Therapy and Age-Related Diseases. Biology. 2020;9(12):485. doi:10.3390/biology9120485

23. Khosla S. Translating Senolytics From Mice to Humans. Innovation in Aging. 2025;9(Suppl 2). doi:10.1093/geroni/igaf122.679

Dezvăluirea intereselor: Autorul declară că nu există conflicte de interese. Acest articol nu constituie îndrumare clinică și nu recomandă terapia senolitică în afara protocoalelor de studii clinice înregistrate.

[^1]: Wang et al., 2024. The senescence-associated secretory phenotype and its physiological and pathological implications. Nature reviews. Molecular cell biology.

[^2]: Ohtani, 2022. The roles and mechanisms of senescence-associated secretory phenotype (SASP): can it be controlled by senolysis?. Inflammation and Regeneration.

[^3]: Kirkland & Tchkonia, 2020. Senolytic drugs: from discovery to translation. Journal of Internal Medicine.

[^4]: Hall & Lesniewski, 2024. Targeting vascular senescence in cardiovascular disease with aging. The Journal of Cardiovascular Aging.

[^5]: Sukhanov et al., 2025. Abstract 4364300: The Senolytic Navitoclax (ABT263) Reduces Coronary Atherosclerosis and Upregulates Plaque Stability in Atherosclerotic Pigs. Circulation.

[^6]: Hickson et al., 2019. Senolytics decrease senescent cells in humans: Preliminary report from a clinical trial of Dasatinib plus Quercetin in individuals with diabetic kidney disease. EBioMedicine.

[^7]: Khosla, 2025. Translating Senolytics From Mice to Humans. Innovation in aging.

[^8]: Wang et al., 2021. Prospective Selective Mechanism of Emerging Senolytic Agents Derived from Flavonoids. Journal of Agricultural and Food Chemistry.

[^9]: Nambiar et al., 2023. Senolytics dasatinib and quercetin in idiopathic pulmonary fibrosis: results of a phase I, single-blind, single-center, randomized, placebo-controlled pilot trial on feasibility and tolerability. EBioMedicine.

[^10]: Gonzales et al., 2023. Senolytic therapy in mild Alzheimer’s disease: a phase 1 feasibility trial. Nature Medicine.

[^11]: Kennedy & Tsai, 2018. Faculty Opinions recommendation of Fisetin is a senotherapeutic that extends health and lifespan. Faculty Opinions – Post-Publication Peer Review of the Biomedical Literature.

[^12]: Zhu et al., 2017. New agents that target senescent cells: the flavone, fisetin, and the BCL-XL inhibitors, A1331852 and A1155463. Aging.

[^13]: Spiegel, 2024. Fisetin as a Blueprint for Senotherapeutic Agents – Elucidating Geroprotective and Senolytic Properties with Molecular Modeling. Chemistry.

[^14]: Nicolai et al., 2019. Abstract 361: Effects of Chronic, Intermittent Senescent Cell Clearance in Combination with Lipid Lowering on Inflammation in Perivascular Adipose Tissue. Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology.

[^15]: Colman et al., 2020. Effect of Combined Dasatinib and Fisetin Treatment on Senescent Cell Clearance in Monkeys. Innovation in aging.

[^16]: Zhu et al., 2016. Identification of a novel senolytic agent, navitoclax, targeting the Bcl‐2 family of anti‐apoptotic factors. Aging Cell.

[^17]: González-Gualda et al., 2020. Galacto‐conjugation of Navitoclax as an efficient strategy to increase senolytic specificity and reduce platelet toxicity. Aging Cell.

[^18]: MacDonald et al., 2025. Apoptotic priming in senescence predicts specific senolysis by quantitative analysis of mitochondrial dependencies. Cell Death and Differentiation.