ภาวะเซลล์เสื่อมสภาพ (Cellular Senescence), SASP และการใช้ Senolytic เพื่อรักษาพยาธิสภาพที่เกี่ยวข้องกับความชรา

การค้นพบนี้นำไปสู่ขอบข่ายที่ไกลกว่าด้านมะเร็งวิทยา: เซลล์เสื่อมสภาพ (senescent cells) สะสมอยู่ที่จุดเกิดเหตุที่เป็นปัจจัยพื้นฐานของโรคหลอดเลือดแดงแข็ง (atherosclerosis), โรคข้อเสื่อม (osteoarthritis), โรคพังผืดในปอดที่ไม่ทราบสาเหตุ (idiopathic pulmonary fibrosis), โรคอัลไซเมอร์ (Alzheimer's disease), โรคเบาหวานชนิดที่ 2 (type 2 diabetes) และภาวะลิ้นหลอดเลือดดำบกพร่อง (venous valvular insufficiency)

นัยสำคัญทางการรักษานั้นชัดเจน: หากเซลล์เสื่อมสภาพและ SASP ของพวกมันเป็นปัจจัยขับเคลื่อนการเกิดโรค

2. พยาธิสรีรวิทยาและกลไกทางโมเลกุล

2.1 ปัจจัยกระตุ้นและวิถีของการเสื่อมสภาพของเซลล์

การเสื่อมสภาพถูกเหนี่ยวนำผ่านวิถีหลักสองทางที่มาบรรจบกัน แกน p53/p21^Cip1 ถูกกระตุ้นเป็นหลักโดยการแตกหักของสาย DNA คู่ (DNA double-strand breaks) และความผิดปกติของเทโลเมียร์ (telomere dysfunction) ในขณะที่วิถี p16^INK4a/retinoblastoma (Rb) ตอบสนองในวงกว้างต่อการส่งสัญญาณที่ก่อมะเร็ง ความเครียดทางเอพิเจเนติกส์ (epigenetic stress) และการหยุดชะงักของโครมาติน (chromatin disruption) ทั้งสองวิถีบรรจบกันที่ภาวะ hypophosphorylation ที่เสถียรของโปรตีน Rb ซึ่งล็อกเซลล์ให้หยุดการแบ่งตัวในระยะ G1 หรือ G2/M อย่างถาวร สิ่งสำคัญคือ เซลล์เสื่อมสภาพจะยังคงมีความว่องไวในการถอดรหัสพันธุกรรม (transcriptionally active) และมีการเผาผลาญที่สูงเกินปกติ (metabolically hyperactive) ซึ่งแตกต่างจากเซลล์ที่อยู่ในระยะพัก (quiescent) หรือเซลล์ที่เปลี่ยนแปลงไปทำหน้าที่เฉพาะอย่างสมบูรณ์ (terminally differentiated cells) — การแยกออกจากกันระหว่างการหยุดการเพิ่มจำนวนและการมีชีวิตอยู่ของเซลล์นี้เองที่เป็นลักษณะเฉพาะทางพยาธิวิทยาของพวกมัน [^1]

ลักษณะเด่นทางโมเลกุลที่จำแนกเซลล์เสื่อมสภาพคือการสะสมของเศษโครมาตินในไซโทพลาซึม (cytoplasmic chromatin fragments หรือ CCFs) ที่มาจาก DNA ในนิวเคลียสหรือไมโทคอนเดรีย CCFs เหล่านี้ได้รับการยอมรับว่าเป็น damage-associated molecular patterns (DAMPs) โดยวิถีการตรวจจับภูมิคุ้มกันแต่กำเนิด cGAS-STING (cyclic GMP-AMP synthase / stimulator of interferon genes) เป็นที่เข้าใจกันแล้วว่าการกระตุ้น cGAS-STING เป็นตัวขับเคลื่อนต้นน้ำหลักของการถอดรหัสยีน SASP โดยทำงานผ่านการกระตุ้นปัจจัยการถอดรหัส NF-κB และ IRF3/IRF7 ในลำดับถัดไป [^2] สัญญาณขยายเพิ่มเติมเกิดขึ้นจากการกระตุ้น NLRP3 inflammasome และจากการแปลรหัส mRNA ของส่วนประกอบ SASP ที่ขับเคลื่อนโดย mTORC1

เซลล์เสื่อมสภาพหลีกเลี่ยง SASP ที่กระตุ้นการตายของเซลล์ (pro-apoptotic) ของตนเองผ่านการปรับเพิ่มการทำงานร่วมกันของสมาชิกกลุ่มโปรตีน BCL-2 ที่ต้านการตายของเซลล์ (anti-apoptotic) — BCL-2, BCL-XL และ MCL-1 — ซึ่งทำหน้าที่เป็นเกราะป้องกันการอยู่รอดภายในเซลล์โดยการเข้าจับกับโปรตีน BH3-only ที่ส่งเสริมการตายของเซลล์ (BAX, BAK, BIM, PUMA, NOXA) การพึ่งพาสมาชิกในตระกูล BCL-2 เพื่อการอยู่รอดนี้ถือเป็นจุดอ่อนสำคัญทางเภสัชวิทยาที่ยา senolytics นำมาใช้ประโยชน์ [^3]

2.2 ส่วนประกอบและผลกระทบของ SASP

SASP ไม่ใช่รูปแบบการหลั่งที่สม่ำเสมอ แต่เป็นซีครีโตม (secretome) ที่เปลี่ยนแปลงตลอดเวลาและขึ้นอยู่กับบริบท โดยส่วนประกอบจะแตกต่างกันไปตามประเภทของเซลล์ ตัวเหนี่ยวนำการเสื่อมสภาพ และสภาวะแวดล้อมระดับจุลภาค ส่วนประกอบหลักของมัน ซึ่งได้รับการรวบรวมอย่างครอบคลุมในบทความวิจารณ์ Nature Reviews Molecular Cell Biology ปี 2024 โดย Wang, Han, Elisseeff และ Demaria ประกอบด้วย: [^1]

• Interleukins: IL-1α (ตัวควบคุมหลักของ SASP ที่ออกฤทธิ์ผ่านการขยายสัญญาณแบบ autocrine), IL-1β, IL-6, IL-8
• Chemokines: CCL2 (MCP-1), CXCL1, CXCL10 ซึ่งจัดระเบียบการเรียกภูมิคุ้มกันแบบ paracrine
• Matrix metalloproteinases: MMP-1, MMP-3, MMP-9, MMP-12 — เอนไซม์ที่ย่อยสลายเมทริกซ์นอกเซลล์ ทำให้คราบไขมันในหลอดเลือดขาดความเสถียร และทำลายโครงสร้างลิ้นหลอดเลือดดำอย่างถาวร
• Growth factors และ mitogens: HGF, VEGF, GDF-15, amphiregulin
• Reactive oxygen species (ROS) และตัวกลางไขมัน (lipid mediators)

ผลกระทบทางพยาธิวิทยาของการเกิด SASP เรื้อรังนั้นมีความหลากหลาย ในเยื่อบุผนังหลอดเลือด (vascular endothelium) IL-6 และ MMP-9 ที่มาจาก SASP จะทำให้ความพร้อมใช้งานทางชีวภาพของไนตริกออกไซด์ลดลง เพิ่มความแข็งกระด้างของหลอดเลือดแดง และเร่งการลุกลามของคราบไขมันในหลอดเลือด (atherogenic plaque) [^4] ในเนื้อเยื่อหลอดเลือดดำ การย่อยสลายคอลลาเจนและอีลาสตินภายในลิ้นหลอดเลือดที่อาศัย MMP จะทำลายความสมบูรณ์ของโครงสร้างที่จำเป็นต่อการทำงานที่มีประสิทธิภาพของลิ้นหลอดเลือดดำ ซึ่งส่งผลต่อภาวะหลอดเลือดดำบกพร่องเรื้อรัง สิ่งสำคัญคือ เมื่อโครงร่างเมทริกซ์นอกเซลล์ภายในลิ้นหลอดเลือดถูกทำลายโดยการทำงานของ MMP แล้ว ความเสียหายทางกายวิภาคส่วนใหญ่จะไม่สามารถย้อนกลับคืนมาได้ — ทำให้การแทรกแซงด้วย senolytic ในระยะแรกมีความน่าสนใจในเชิงทฤษฎีมากกว่าการซ่อมแซมในระยะหลัง

แกน cGAS-STING ยังขับเคลื่อนปรากฏการณ์ที่เรียกว่า "การแพร่กระจายของการเสื่อมสภาพ" (senescence spreading) หรือการเสื่อมสภาพแบบพาราไครน์ (paracrine senescence): ส่วนประกอบของ SASP โดยเฉพาะ TGF-β และ ROS สามารถเหนี่ยวนำการเสื่อมสภาพในเซลล์ข้างเคียงที่ยังแบ่งตัวอยู่ ทำให้เกิดวงจรการทำงานผิดปกติของเนื้อเยื่อที่ขยายตัวได้เอง [^2]

2.3 วิถีการอยู่รอดของเซลล์เสื่อมสภาพ (SCAPs): เป้าหมายทางเภสัชวิทยา

Kirkland และ Tchkonia แห่ง Mayo Clinic ได้ระบุเครือข่ายการส่งเสริมการอยู่รอดของเซลล์เสื่อมสภาพ — ที่เรียกว่าวิถีต้านการตายของเซลล์เสื่อมสภาพ (senescent cell anti-apoptotic pathways หรือ SCAPs) — ว่าประกอบด้วยแกนตระกูล BCL-2, วิถี PI3K/AKT/mTOR, การยับยั้ง caspase-3 ที่อาศัย p21, กิจกรรมของแชเพอโรน (chaperone activity) ที่ขึ้นกับ HSP90 และวิถีการปรับเปลี่ยนเมแทบอลิซึมที่อาศัย HIF1-α [^5] ความซ้ำซ้อนของหลายวิถีนี้อธิบายว่าเหตุใดกลยุทธ์การใช้ยา senolytic เพียงชนิดเดียวอาจไม่เพียงพอสำหรับเซลล์บางประเภท และเหตุใดการใช้ร่วมกัน (เช่น dasatinib + quercetin) จึงมีประสิทธิภาพเสริมกันอย่างมีนัยสำคัญ

3. อาการทางคลินิกของการสะสมเซลล์เสื่อมสภาพที่ก่อโรค

การสะสมของเซลล์เสื่อมสภาพที่มีการทำงานของ SASP เป็นพื้นฐานของกลุ่มความผิดปกติที่เรียกว่า "โรคที่ขับเคลื่อนโดยการเสื่อมสภาพ" (senescence-driven diseases) ภาระทางคลินิกนั้นมีมากและขึ้นอยู่กับอายุ:

โรคหัวใจและหลอดเลือด เซลล์เยื่อบุผนังหลอดเลือดและเซลล์กล้ามเนื้อเรียบของหลอดเลือด (VSMCs) ที่เสื่อมสภาพจะพบมากในบริเวณที่มีคราบไขมันในหลอดเลือด บทความวิจารณ์ใน Journal of Cardiovascular Aging (Hall และ Lesniewski, 2024) ระบุว่าการเสื่อมสภาพของเยื่อบุผนังหลอดเลือดขับเคลื่อนทั้งโรคหลอดเลือดแดงแข็งในหลอดเลือดขนาดใหญ่ (macrovascular atherosclerosis) และความผิดปกติของหลอดเลือดขนาดเล็ก (microvascular dysfunction) ผ่านการบกพร่องของการคลายตัวของหลอดเลือดและการทำงานของสิ่งกีดขวาง (barrier function) ที่อาศัย SASP [^4] ข้อมูลก่อนการทดลองทางคลินิกจากแบบจำลองหมูที่มีคอเลสเตอรอลสูงแสดงให้เห็นว่าการกำจัดเซลล์เสื่อมสภาพที่อาศัย navitoclax ช่วยลดพื้นที่หน้าตัดของคราบไขมันในหลอดเลือดหัวใจได้ประมาณ 40% ในหลอดเลือดหัวใจขวา และเพิ่มความหนาของ fibrous cap — ซึ่งบ่งชี้ถึงการสร้างความเสถียรของคราบไขมัน ไม่ใช่เพียงการยับยั้งการเติบโตเท่านั้น [^6] การเสื่อมสภาพของเยื่อบุผนังหลอดเลือดดำมีความสำคัญไม่แพ้กัน: กิจกรรมของ MMP ที่ขับเคลื่อนโดย SASP ภายในเนื้อเยื่อลิ้นหลอดเลือดดำทำให้เกิดความเสียหายทางโครงสร้างที่ไม่สามารถย้อนกลับได้ ซึ่งส่งผลต่อการเกิดพยาธิสภาพของภาวะหลอดเลือดดำบกพร่องเรื้อรังและการไหลย้อนกลับ (reflux)

โรคพังผืดในปอดที่ไม่ทราบสาเหตุ (IPF) ปัจจุบัน IPF เป็นที่เข้าใจกันว่าเป็นโรคต้นแบบที่ขับเคลื่อนโดยการเสื่อมสภาพ เซลล์บุผิวถุงลม (alveolar epithelial cells) ที่เสื่อมสภาพจะสะสมในจุดที่มีพังผืด ซึ่ง SASP ของพวกมัน

โรคอัลไซเมอร์และการเสื่อมของระบบประสาท เซลล์เกลีย (glial cells) และเซลล์ประสาทที่เสื่อมสภาพสะสมในสมองที่แก่ชรา และ SASP ของพวกมันจะขยายการอักเสบของระบบประสาท (neuroinflammation) ผ่านการกระตุ้นไมโครเกลีย (microglial activation)

โรคทางเมแทบอลิซึมและความเปราะบาง เซลล์ต้นกำเนิดเนื้อเยื่อไขมัน (preadipocytes) และเซลล์ไขมัน (adipocytes) ที่เสื่อมสภาพในไขมันในช่องท้องส่งผลต่อการดื้อต่ออินซูลินและการอักเสบตามวัยทั่วร่างกาย (systemic inflammaging)

โรคไตเรื้อรัง โรคไตจากเบาหวานมีลักษณะเฉพาะคือการสะสมของเซลล์ท่อไตและเซลล์โกลเมอรูลัสที่เสื่อมสภาพ

4. แนวทางการวินิจฉัย

4.1 ตัวบ่งชี้ทางชีวภาพของการเสื่อมสภาพของเซลล์

การตรวจหาภาระของเซลล์เสื่อมสภาพในทางคลินิกยังคงเป็นความท้าทายที่สำคัญในการแปลผลเชิงปฏิบัติ ไม่มีตัวบ่งชี้ทางชีวภาพในกระแสเลือดเพียงชนิดเดียวที่เพียงพอ แนวทางในปัจจุบันที่ได้รับการตรวจสอบในการทดลองทางคลินิกที่ตีพิมพ์แล้ว อาศัยกรอบการทำงานแบบหลายรูปแบบ:

ตัวบ่งชี้ในระดับเนื้อเยื่อ:

• อิมมูโนฮิสโตเคมีของ p16^INK4a และ p21^Cip1 (ตัวบ่งชี้ทางจุลพยาธิวิทยาของการเสื่อมสภาพที่ใช้บ่อยที่สุด; ทั้งสองลดลงโดย dasatinib + quercetin ในการตัดเนื้อเยื่อไขมันและผิวหนังของมนุษย์ในการศึกษาโครงการนำร่องที่สำคัญใน EBioMedicine) [^7]
• กิจกรรมของ Senescence-associated β-galactosidase (SA-βgal) ซึ่งสะท้อนถึงมวลของไลโซโซมที่ขยายตัว
• Telomere-associated DNA damage foci (TAF)

ตัวบ่งชี้ SASP ในกระแสเลือด:

• Plasma IL-1α, IL-6, IL-8, TNF-α
• MMP-9 และ MMP-12 ในกระแสเลือด
• GDF-15 (growth differentiation factor 15) ซึ่งเป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพของการเสื่อมสภาพทั่วร่างกายที่กำลังได้รับความสนใจ

ในการทดลอง EBioMedicine ของ Hickson et al. (2019) การรักษาด้วย dasatinib + quercetin เป็นเวลา 3 วันช่วยลด IL-1α, IL-6, MMP-9 และ MMP-12 ในกระแสเลือดได้ภายใน 11 วัน ซึ่งเป็นหลักฐานโดยตรงครั้งแรกในมนุษย์ว่ายา senolytics สามารถลดปัจจัยในกระแสเลือดที่เกี่ยวข้องกับ SASP ได้ [^7]

4.2 การระบุผู้ป่วยที่มีภาระเซลล์เสื่อมสภาพสูง

ดังที่เน้นย้ำในบทความวิจารณ์เชิงแปลผลในปี 2025 โดย Khosla ผลของ senolytic ที่เป็นประโยชน์มีแนวโน้มมากที่สุดในบุคคลที่มีภาระเซลล์เสื่อมสภาพพื้นฐานสูงเพียงพอ กลุ่มประชากรที่เข้าข่าย ได้แก่: ผู้สูงอายุ (>65 ปี) ที่มีความเปราะบางตามวัย, ผู้ป่วย IPF, โรคไตจากเบาหวาน, กลุ่มอาการเมแทบอลิซึมที่เกี่ยวข้องกับความอ้วน และบุคคลที่มีกลุ่มอาการแก่ก่อนวัย [^8] การคัดเลือกผู้ป่วยโดยแบ่งตามตัวบ่งชี้ทางชีวภาพจะเป็นข้อกำหนดเบื้องต้นสำหรับการทดลองในระยะที่ 2/3 ที่มีอำนาจการทดสอบเพียงพอ

5. การจัดการและการรักษา: เภสัชวิทยาของยา SENOLYTIC

5.1 การจำแนกประเภทของสาร Senolytic

ยา Senolytics ถูกกำหนดโดยความสามารถในการเหนี่ยวนำการตายของเซลล์ (apoptosis) อย่างจำเพาะเจาะจงในเซลล์เสื่อมสภาพ ในขณะที่ละเว้นเซลล์ที่กำลังเพิ่มจำนวนและเซลล์ในระยะพัก ซึ่งประเมินผ่านแบบจำลองการเสื่อมสภาพที่เป็นอิสระต่อกัน Kirkland และ Tchkonia ได้เสนอโครงสร้างสมมติฐานของ Koch ที่ได้รับการดัดแปลงสำหรับการตรวจสอบความถูกต้องของสาร senolytic [^5]

Agent	Class	Primary Target	Senolytic Cell-Type Specificity
Quercetin	Flavonol	PI3K, BCL-2, redox	HUVECs, preadipocytes, fibroblasts
Fisetin	Flavonol	BCL-2, BCL-XL, redox	HUVECs, adipocytes (จำกัดเฉพาะบางชนิดเซลล์)
Dasatinib	Tyrosine kinase inhibitor	SRC, BCR-ABL, PI3K/AKT	Preadipocytes
Navitoclax (ABT-263)	BH3 mimetic	BCL-XL, BCL-2, BCL-W	HUVECs, fibroblasts
A1331852 / A1155463	BCL-XL selective inhibitor	BCL-XL	HUVECs, fibroblasts

5.2 Quercetin: กลไกและหลักฐาน

Quercetin (3,3’,4’,5,7-pentahydroxyflavone) เป็นฟลาโวนอลจากอาหารที่พบได้ทั่วไปและมีฤทธิ์ภายในเซลล์ที่หลากหลาย กลไกการกำจัดเซลล์เสื่อมสภาพของมันนั้นเกิดจากหลายปัจจัย: มันยับยั้งการส่งสัญญาณเพื่อการอยู่รอดของ PI3K/AKT, ปรับการแสดงออกของตระกูล BCL-2 และออกฤทธิ์กระตุ้นการเกิดออกซิเดชัน (pro-oxidant) โดยมีทองแดง/เหล็กเป็นตัวเร่ง ซึ่งเป็นพิษอย่างจำเพาะต่อเซลล์เสื่อมสภาพที่มีการสะสมของโลหะที่ไวต่อปฏิกิริยารีดอกซ์ในระดับที่สูงกว่า [^9] ในฐานะยาเดี่ยว quercetin แสดงฤทธิ์ senolytic ในระดับปานกลาง; ประสิทธิภาพของมันจะเพิ่มขึ้นอย่างมากเมื่อใช้ร่วมกับ dasatinib ซึ่งกำหนดเป้าหมายไปที่ SCAPs ที่เสริมกัน (โดยเฉพาะการส่งสัญญาณเพื่อการอยู่รอดที่ขึ้นกับ SRC kinase ในเซลล์ต้นกำเนิดเนื้อเยื่อไขมัน) ด้วยเหตุผลนี้ dasatinib และ quercetin จึงเสริมฤทธิ์กันอย่างมีเหตุผล: แต่ละตัวจะกำหนดเป้าหมายไปที่แขนขาของ SCAP ที่อีกตัวหนึ่งไม่ได้ทำ [^5]

ในการทดลอง senolytic ในมนุษย์ครั้งแรก (Hickson et al., EBioMedicine 2019) ผู้ป่วยเก้าคนที่เป็นโรคไตจากเบาหวานได้รับ dasatinib 100 มก. + quercetin 1000 มก. ทางปากสามครั้ง การตัดเนื้อเยื่อไขมันเพื่อตรวจใน 11 วันหลังการรักษาสามารถแสดงให้เห็นถึงการลดลงอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติของเซลล์ที่แสดงออก p16^INK4a และ p21^Cip1, กิจกรรมของ SA-βgal, crown-like structures (ตัวบ่งชี้การสะสมของแมคโครฟาจรอบเซลล์ไขมันที่เสื่อมสภาพ) และปัจจัย SASP ในกระแสเลือด [^7] เภสัชวิทยาแบบ “hit-and-run” นั้นน่าสนใจ: แม้จะมีค่าครึ่งชีวิตการกำจัด (elimination half-lives) น้อยกว่า 11 ชั่วโมง แต่ผลทางชีวภาพต่อภาระของเซลล์เสื่อมสภาพยังคงอยู่อย่างน้อย 11 วัน ซึ่งสอดคล้องกับเวลาที่เซลล์เสื่อมสภาพต้องใช้เวลาหลายสัปดาห์ในการสะสมกลับคืนมาใหม่ [^5]

การทดลอง RCT นำร่องแบบควบคุมด้วยยาหลอกระยะที่ 1 ของ dasatinib + quercetin ใน IPF (Nambiar et al., EBioMedicine 2023) ยืนยันถึงความเป็นไปได้และความสามารถในการทนต่อยาได้โดยทั่วไปด้วยสูตรการให้ยาเป็นช่วงๆ (3 วันติดต่อกัน/สัปดาห์ เป็นเวลา 3 สัปดาห์) ไม่มีการรายงานเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ร้ายแรงที่เกี่ยวข้องกับการใช้ยาร่วมกัน แม้ว่าจะมีการบันทึกอาการรบกวนการนอนหลับและความวิตกกังวลในผู้เข้าร่วม 4 ใน 6 คนที่ได้รับการรักษา [^10]

การทดลองพิสูจน์แนวคิดระยะที่ 1 ในโรคอัลไซเมอร์ระยะไม่รุนแรง (Gonzales et al., Nature Medicine 2023) แสดงให้เห็นถึงการแทรกซึมเข้าสู่ระบบประสาทส่วนกลาง (CNS) ของยาทั้งสองชนิด โดยสามารถตรวจพบ dasatinib และ quercetin ได้ในน้ำไขสันหลัง และรายงานการลดลงเบื้องต้นของตัวบ่งชี้ทางชีวภาพของการเสื่อมของระบบประสาทในน้ำไขสันหลัง [^11]

5.3 Fisetin: กลไกและหลักฐาน

Fisetin (2-(3,4-dihydroxyphenyl)-3,7-dihydroxy-4H-chromen-4-one) เป็นฟลาโวนที่เกิดขึ้นตามธรรมชาติพบในสตรอเบอร์รี่ แอปเปิ้ล มะม่วง และลูกพลับ ในบรรดาฟลาโวนอยด์จากอาหารสิบชนิดที่ได้รับการคัดกรองในการเปรียบเทียบอย่างเป็นระบบโดย Yousefzadeh, Fuhrmann-Stroissnigg, Robbins, Niedernhofer และเพื่อนร่วมงาน fisetin แสดงฤทธิ์ senolytic ที่มีประสิทธิภาพสูงสุด [^12]

Zhu และเพื่อนร่วมงานที่ห้องปฏิบัติการของ Kirkland เป็นกลุ่มแรกที่ระบุอย่างเป็นทางการว่า fisetin เป็นสาร senolytic โดยแสดงให้เห็นว่ามันเหนี่ยวนำการตายของเซลล์อย่างจำเพาะในเซลล์เยื่อบุผนังหลอดเลือดดำที่สายสะดือมนุษย์ (HUVECs) ที่เสื่อมสภาพ แต่ไม่เกิดใน HUVECs ที่กำลังเพิ่มจำนวน ในขณะที่แสดงความเฉพาะเจาะจงต่อชนิดของเซลล์ (มันไม่มีฤทธิ์ senolytic ในเซลล์ไฟโบรบลาสต์จากปอดมนุษย์ IMR90 ที่เสื่อมสภาพหรือเซลล์ต้นกำเนิดเนื้อเยื่อไขมันปฐมภูมิในขนาดที่ทดสอบ) [^13] ความจำเพาะต่อชนิดของเซลล์นี้เป็นลักษณะสำคัญทางเภสัชวิทยา: มันบ่งบอกว่ากลไกของ fisetin ไม่ใช่ผลทางพิษต่อเซลล์ที่ไม่จำเพาะ แต่ขึ้นอยู่กับโครงสร้าง SCAP เฉพาะของเซลล์เสื่อมสภาพแต่ละชนิด

พื้นฐานทางโมเลกุลของความจำเพาะของ fisetin ได้รับการอธิบายโดยการสร้างแบบจำลองทางคอมพิวเตอร์ การศึกษาในปี 2024 โดย Spiegel ใน Chemistry ที่ใช้กลศาสตร์ควอนตัมและการจำลองพลวัตระดับโมเลกุล (molecular dynamics simulations) แสดงให้เห็นว่า fisetin เข้าจับกับ BCL-2 และ BCL-XL ได้อย่างมีประสิทธิภาพที่ร่องสำหรับจับกับ BH3 นอกจากนี้ fisetin ยังแสดงฤทธิ์ต้านอนุมูลอิสระ (radical-scavenging activity) ที่โดดเด่นต่ออนุมูลไฮดรอกซิล, ซูเปอร์ออกไซด์ และเปอร์ออกซิล ซึ่งเหนือกว่าสารต้านอนุมูลอิสระอ้างอิงรวมถึงแอสคอร์เบต [^14] การวิเคราะห์กลไกเสริมเสนอว่าฤทธิ์กระตุ้นการเกิดออกซิเดชันของ fisetin เมื่อมีทองแดงและเหล็ก — โลหะที่สะสมในระดับที่สูงขึ้นในเซลล์เสื่อมสภาพ — มีส่วนช่วยในความเป็นพิษต่อเซลล์อย่างจำเพาะ [^9]

ในแบบจำลองก่อนการทดลองทางคลินิก การรักษาด้วย fisetin เป็นช่วงๆ ทั้งในหนูที่มีอาการแก่ก่อนวัย (progeroid) และหนูแก่ตามธรรมชาติ ช่วยลดการแสดงออกของ p16^INK4a และ p21^Cip1 ในหลายเนื้อเยื่อ ฟื้นฟูสภาวะสมดุลของเนื้อเยื่อ และขยายอายุขัยเฉลี่ยและอายุขัยสูงสุด สิ่งสำคัญคือ การแทรกแซงในช่วงบั้นปลายชีวิต — เริ่มต้นในช่วง 25% สุดท้ายของอายุขัยของสัตว์ — เพียงพอที่จะให้ประโยชน์อย่างมีนัยสำคัญ ซึ่งเป็นการค้นพบที่น่าพอใจทางเภสัชวิทยาสำหรับการประยุกต์ใช้ในมนุษย์ [^12]

ในแบบจำลองโรคหลอดเลือด การใช้ fisetin เป็นช่วงๆ ร่วมกับการลดระดับไขมันช่วยลดตัวบ่งชี้การอักเสบของเนื้อเยื่อไขมันรอบหลอดเลือด (perivascular adipose tissue) ได้แก่ IL-6 และ TNF-α ได้มากขึ้น ซึ่งบ่งชี้ถึงการเสริมฤทธิ์กันระหว่างการกำจัดเซลล์เสื่อมสภาพและการจัดการปัจจัยเสี่ยงโรคหัวใจและหลอดเลือดแบบดั้งเดิม [^15] การศึกษาในลิงไพรเมตแสดงให้เห็นว่าการใช้ dasatinib + fisetin ร่วมกันช่วยลดเซลล์ที่ให้ผลบวกต่อ p16^INK4a และ p21^Cip1 ในชั้นหนังกำพร้าของลิงวอก (rhesus macaques) ที่มีอายุมากในสัปดาห์ที่ 7 หลังการรักษาโดยไม่มีผลเสีย [^16]

ณ ปี 2025 ClinicalTrials.gov ระบุว่ามีการศึกษาที่จดทะเบียนเกี่ยวกับ fisetin ที่กำลังดำเนินอยู่ 32 โครงการ ส่วนใหญ่อยู่ในกลุ่มประชากรสูงอายุที่มีภาวะเปราะบาง ความบกพร่องทางสติปัญญา และโรคทางเมแทบอลิซึม ซึ่งบ่งชี้ถึงแรงขับเคลื่อนที่สำคัญในการนำไปประยุกต์ใช้จริง [^8]

5.4 Navitoclax และสารยับยั้ง BCL-XL แบบจำเพาะ

Navitoclax (ABT-263) เป็นตัวยับยั้งกลุ่มตระกูล BCL-2 ที่มีประสิทธิภาพ (เป้าหมายคือ BCL-2, BCL-XL และ BCL-W) เดิมพัฒนาขึ้นเพื่อเป็นสารต้านมะเร็ง มันมีฤทธิ์ senolytic ในหลายชนิดเซลล์รวมถึง HUVECs, IMR90 fibroblasts และ murine embryonic fibroblasts โดยทำงานผ่านการแทนที่โปรตีนที่ส่งเสริมการตายของเซลล์ด้วยสารเลียนแบบ BH3 โดยตรงจากพันธมิตรที่เข้าจับแบบต้านการตายของเซลล์ [^17] ข้อจำกัดทางคลินิกหลักคือภาวะเกล็ดเลือดต่ำ (thrombocytopenia) ที่ขึ้นกับขนาดยา ซึ่งเกิดจากการยับยั้ง BCL-XL ในเกล็ดเลือด ซึ่งขาดความสามารถในการอยู่รอดโดยอิสระจากไมโทคอนเดรียหลังสูญเสีย BCL-XL

การศึกษาในปี 2020 ใน Aging Cell โดย González-Gualda และเพื่อนร่วมงานแสดงให้เห็นว่าการทำ galacto-conjugation ของ navitoclax — โดยใช้ประโยชน์จากกิจกรรม SA-βgal ในไลโซโซมที่สูงในเซลล์เสื่อมสภาพเพื่อปล่อยยาออกมาอย่างจำเพาะภายในเซลล์เหล่านั้น — ทำให้ได้ยาต้นแบบ (prodrug) ที่มีชื่อว่า Nav-Gal ที่มีดัชนี senolytic สูงกว่าและลดความเป็นพิษต่อเกล็ดเลือดได้อย่างมากในตัวอย่างเลือดมนุษย์ ex vivo [^18] กลยุทธ์ยาต้นแบบนี้เป็นตัวอย่างของการวิศวกรรม senolytic รุ่นต่อไปที่มุ่งปรับปรุงหน้าต่างการรักษา

สารยับยั้ง BCL-XL ที่มีความจำเพาะมากขึ้น (A1331852, A1155463) ที่ระบุโดย Zhu และเพื่อนร่วมงานแสดงฤทธิ์ senolytic ใน HUVECs และ fibroblasts โดยมีความเป็นพิษต่อระบบเลือดที่อาจต่ำกว่า navitoclax [^13]

5.5 Senomorphics: กลยุทธ์ทางเภสัชวิทยาทางเลือก

แตกต่างจาก senolytics ซึ่งกำจัดเซลล์เสื่อมสภาพ สาร senomorphics (หรือเรียกว่าตัวยับยั้ง SASP) จะยับยั้งการหลั่งสารของเซลล์เสื่อมสภาพโดยไม่เหนี่ยวนำให้เกิดการตายของเซลล์ สารที่มีฤทธิ์ senomorphic ได้แก่ rapamycin (การยับยั้ง mTORC1, ยับยั้งการแปลรหัส SASP), metformin (การกระตุ้น AMPK พร้อมกับการยับยั้ง NF-κB ในลำดับถัดไป) และยายับยั้ง JAK1/2 เช่น ruxolitinib (ปิดกั้น IL-6 และการส่งสัญญาณ SASP อื่นๆ ที่ขึ้นกับ JAK) [^1] แนวทาง senomorphic หลีกเลี่ยงผลกระทบจาก SASP ได้ทั้งหมด ซึ่งอาจมีค่าเมื่อการคงเซลล์เสื่อมสภาพไว้นั้นมีประโยชน์ (เช่น การสมานแผล, การปรับโครงสร้างเนื้อเยื่อหลังการผ่าตัด) และอาจเหมาะสมกับการให้ยาอย่างต่อเนื่องมากกว่าการให้ยาเป็นช่วงๆ ทั้งสองกลยุทธ์ไม่ได้แยกขาดจากกันและอาจนำมาประยุกต์ใช้ร่วมกันในที่สุด

5.6 กลยุทธ์การให้ยา: รูปแบบ "Hit-and-Run"

ลักษณะเด่นของเภสัชวิทยา senolytic คือสูตรการให้ยาแบบ “hit-and-run” เนื่องจากยา senolytics ออกฤทธิ์ในช่วงสั้นๆ ของการยับยั้งวิถีการอยู่รอด และเนื่องจากเซลล์เสื่อมสภาพต้องใช้เวลาหลายสัปดาห์ในการสะสมใหม่หลังการกำจัด การให้ยาเป็นช่วงสั้นๆ เป็นระยะ (โดยปกติคือ 2–3 วันติดต่อกันต่อรอบ ทำซ้ำทุกเดือนหรือน้อยกว่านั้น) จึงมีความสมเหตุสมผลทางเภสัชวิทยาและในทางคลินิก สิ่งนี้ตรงกันข้ามกับการให้ยาอย่างต่อเนื่องที่จำเป็นสำหรับสารต้านการอักเสบแบบดั้งเดิมและช่วยลดการสะสมของยาในร่างกายให้น้อยที่สุด ค่าครึ่งชีวิตการกำจัดของทั้ง dasatinib (<11 ชั่วโมง) และ quercetin นั้นสั้น แต่ผลทางชีวภาพต่อภาระของเซลล์เสื่อมสภาพยังคงอยู่ยาวนานเกินกว่าเวลาที่ยาถูกกำจัดออกไป [^5]

6. ความปลอดภัย ข้อจำกัด และทิศทางในอนาคต

โปรไฟล์ความปลอดภัยของ senolytics กลุ่มฟลาโวนอยด์ (fisetin และ quercetin) นั้นอยู่ในเกณฑ์ดีในวงกว้าง ไม่มีการรายงานเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ร้ายแรงที่เกิดจาก quercetin หรือ fisetin ในการทดลองทางคลินิกที่ตีพิมพ์ในขนาดที่ทดสอบ ข้อกังวลหลักเกี่ยวกับ senolytics ที่ไม่ใช่ฟลาโวนอยด์นั้นมีนัยสำคัญมากกว่า: navitoclax ทำให้เกิดภาวะเกล็ดเลือดต่ำและภาวะเม็ดเลือดขาวต่ำที่ขึ้นกับขนาดยา ซึ่งจำกัดหน้าต่างการรักษา; dasatinib ซึ่งเป็นยายับยั้งไทโรซีนไคเนสที่ได้รับอนุมัติจาก FDA สำหรับ CML มีความเสี่ยงต่อภาวะน้ำในโพรงเยื่อหุ้มปอด (pleural effusion), เหตุการณ์ทางหัวใจและหลอดเลือด และความเป็นพิษต่อระบบเลือดเมื่อใช้เรื้อรัง (แม้ว่าสิ่งเหล่านี้จะมีความเกี่ยวข้องน้อยกว่าเมื่อใช้การให้ยา senolytic แบบช่วงสั้นๆ เป็นครั้งคราว)

ข้อจำกัดที่สำคัญหลายประการที่ล้อมรอบหลักฐานในปัจจุบัน:

1. ขนาดกลุ่มตัวอย่าง การทดลอง senolytic ในมนุษย์ที่เสร็จสิ้นแล้วเกี่ยวข้องกับกลุ่มประชากรขนาดเล็ก (ช่วง: 5–64 คน) การศึกษาทางคลินิกที่จดทะเบียนครั้งแรกที่แสดงการกำจัดเซลล์เสื่อมสภาพในเนื้อเยื่อมนุษย์โดยตรงมีผู้เข้าร่วมเพียงเก้าคน [^7] ผลลัพธ์ที่ได้เป็นการสร้างสมมติฐาน ไม่ใช่การเปลี่ยนแนวทางปฏิบัติ
2. ความจำเพาะต่อประเภทของเซลล์และบริบท ไม่มีสาร senolytic ชนิดใดในปัจจุบันที่กำจัดเซลล์เสื่อมสภาพทุกประเภทด้วยประสิทธิภาพที่เท่ากัน ฤทธิ์ senolytic ของ fisetin ใน HUVECs ไม่พบในไฟโบรบลาสต์ IMR90 หรือเซลล์ต้นกำเนิดเนื้อเยื่อไขมัน [^13] การพึ่งพา BCL-XL แตกต่างกันไปตามเนื้อเยื่อ การวิเคราะห์ BH3 profiling อาจจำเป็นในที่สุดเพื่อจับคู่สาร senolytic ให้ตรงกับการพึ่งพาการต้านการตายของเซลล์ที่เฉพาะเจาะจงของเนื้อเยื่อเป้าหมายในผู้ป่วยแต่ละราย
3. ความหลากหลายของการเสื่อมสภาพในมนุษย์ บทความวิจารณ์เชิงแปลผลในปี 2025 โดย Khosla ระบุว่าความหลากหลายระหว่างบุคคลในภาระของเซลล์เสื่อมสภาพเป็นอุปสรรคสำคัญ: ประโยชน์มีแนวโน้มมากที่สุดในผู้ที่มีภาระเซลล์เสื่อมสภาพเริ่มต้นสูง ซึ่งจำเป็นต้องมีการแบ่งกลุ่มผู้ป่วยตามตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่ผ่านการรับรอง [^8]
4. ผลกระทบระยะยาว การให้ยา senolytic เรื้อรังหรือมากเกินไปอาจส่งผลเสียต่อกระบวนการที่อาศัยการเสื่อมสภาพซึ่งเป็นประโยชน์ เช่น การสมานแผล, การซ่อมแซมเนื้อเยื่อ และการตรวจตราทางภูมิคุ้มกัน ความถี่ ระยะเวลา และจังหวะที่เหมาะสมของการใช้ยา senolytic ในมนุษย์ยังไม่ได้รับการกำหนดชัดเจน

ข้อกังวลเรื่องการกดทับเนื้องอก

การเสื่อมสภาพเป็นเกราะป้องกันการกดทับเนื้องอกเบื้องต้น SASP มีบทบาททั้งในการต้านและส่งเสริมการเกิดเนื้องอกขึ้นอยู่กับบริบท และการลดภาระของเซลล์เสื่อมสภาพอย่างต่อเนื่องอาจลดเกราะป้องกันนี้ในทางทฤษฎี หลักฐานก่อนการทดลองทางคลินิกจนถึงปัจจุบันไม่สนับสนุนความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นของการเกิดเนื้องอกจากการใช้ senolytics แต่การเฝ้าระวังด้านมะเร็งวิทยาในระยะยาวจะเป็นสิ่งที่จำเป็นในการทดลองในอนาคต

ณ ปี 2025 มีการทดลองทางคลินิกที่จดทะเบียนมากกว่า 26 โครงการที่กำลังสำรวจยา senolytics และ 32 โครงการที่กำลังทดสอบ fisetin สภาวะเป้าหมายรวมถึงความเปราะบาง, IPF, โรคไตจากเบาหวาน, โรคข้อเสื่อม, โรคกระดูกพรุน, โรคอัลไซเมอร์ และภาวะแทรกซ้อนหลังการปลูกถ่าย Translational Geroscience Network กำลังประสานงานการทดลองหลายศูนย์แบบคู่ขนานเพื่อเร่งการสร้างข้อมูลในระยะที่ 2/3 [^8]

บทสรุป

การค้นพบว่าเซลล์เสื่อมสภาพไม่ได้ทำหน้าที่เป็นเพียงผู้อยู่เฉยๆ แต่เป็นผู้กระตุ้นพยาธิสภาพของเนื้อเยื่อที่มีการทำงานของ SASP อย่างต่อเนื่อง ถือเป็นการปฏิวัติแนวคิดในด้านชีววิทยาความชราที่มีนัยสำคัญต่อการรักษาทางคลินิกโดยตรง SASP — ซึ่งรวมถึงไซโตไกน์ที่ส่งเสริมการอักเสบ, คีโมไกน์ และ MMPs ที่ทำลายเนื้อเยื่อ — เป็นตัวเชื่อมโยงทางกลไกระหว่างการแก่ชราของเซลล์และภาระการอักเสบเรื้อรังที่เป็นพื้นฐานของโรคหัวใจและหลอดเลือด, พังผืด, การเสื่อมของระบบประสาท และกลุ่มอาการเมแทบอลิซึม [^1][^2][^3]

Senolytics กลุ่มฟลาโวนอยด์ โดยเฉพาะ fisetin และ quercetin เสนอกลยุทธ์ทางเภสัชวิทยาที่น่าสนใจในการกำจัดกลุ่มเซลล์เสื่อมสภาพที่ทำลายเนื้อเยื่อมากที่สุดอย่างจำเพาะเจาะจง โดยการใช้ประโยชน์จากการพึ่งพาการอยู่รอดแบบต้านการตายของเซลล์ BCL-2/BCL-XL ความจำเพาะต่อชนิดของเซลล์, โปรไฟล์ความเป็นพิษต่ำ, เภสัชจลนศาสตร์ที่เอื้อต่อการให้ยาเป็นช่วงๆ และข้อมูลการพิสูจน์แนวคิดในมนุษย์ระยะแรกเริ่ม ร่วมกันผลักดันให้พวกมันเป็นตัวเลือก senolytic ที่มีความพร้อมในการนำไปประยุกต์ใช้จริงมากที่สุดในปัจจุบัน [^5][^7][^12][^13]

แพทย์ผู้ปฏิบัติงานควรเข้าใจว่าการเสื่อมสภาพของเซลล์และ SASP ไม่ใช่โครงสร้างทางทฤษฎี: สิ่งเหล่านี้เป็นกระบวนการทางชีวภาพที่วัดผลได้และสามารถกำหนดเป้าหมายทางเภสัชวิทยาได้ ซึ่งความผิดปกติของสิ่งเหล่านี้ส่งผลโดยตรงต่อสภาวะที่พบได้ทุกวันในการปฏิบัติทางคลินิก ภาวะหลอดเลือดดำบกพร่องเรื้อรังที่มีการทำลายลิ้นหลอดเลือด, ความไม่เสถียรของคราบไขมันในหลอดเลือดแดงแข็ง, พังผืดในปอด และความเปราะบางที่เกี่ยวข้องกับอายุ ล้วนมีองค์ประกอบของเซลล์เสื่อมสภาพที่พิสูจน์ได้ คำถามไม่ใช่ว่าเซลล์เสื่อมสภาพก่อให้เกิดอันตรายหรือไม่

การนำไปสู่การรักษาทางคลินิกอย่างสมบูรณ์ต้องการการทดลองแบบสุ่มที่มีอำนาจการทดสอบเพียงพอ พร้อมด้วยการคัดเลือกผู้ป่วยที่แบ่งตามตัวบ่งชี้ทางชีวภาพ, ชุดตัวบ่งชี้ SASP ในกระแสเลือดที่ผ่านการตรวจสอบ และข้อมูลความปลอดภัยทางด้านมะเร็งวิทยาในระยะยาว บทความวิจารณ์นี้อิงตามการสืบค้นวรรณกรรมที่มีโครงสร้างในเบื้องต้น; ภูมิทัศน์การทดลองทางคลินิกที่เปลี่ยนแปลงอย่างรวดเร็วจะให้หลักฐานเพิ่มเติมในอนาคตอันใกล้อย่างแน่นอน

1. Wang B, Han J, Elisseeff JH, Demaria M. The senescence-associated secretory phenotype: its physiological and pathological implications. Nat Rev Mol Cell Biol. 2024. doi:10.1038/s41580-024-00727-x

2. Zhu Y, Armstrong JL, Tchkonia T, Kirkland JL. Cellular senescence and the senescent secretory phenotype in age-related chronic diseases. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2014;17(4):324-8. doi:10.1097/MCO.0000000000000065

3. Copp\u00e9 JP, Desprez PY, Krtolica A, Campisi J. The senescence-associated secretory phenotype: the dark side of tumor suppression. Annu Rev Pathol. 2010;5:99-118. doi:10.1146/annurev-pathol-121808-102144

4. Ohtani N. The roles and mechanisms of senescence-associated secretory phenotype (SASP): can it be controlled by senolysis? Inflamm Regen. 2022;42:11. doi:10.1186/s41232-022-00197-8

5. Kirkland JL, Tchkonia T. Senolytic drugs: from discovery to translation. J Intern Med. 2020;288(5):518-536. doi:10.1111/joim.13141

6. Hickson LJ, et al. Senolytics decrease senescent cells in humans: Preliminary report from a clinical trial of Dasatinib plus Quercetin in individuals with diabetic kidney disease. EBioMedicine. 2019;47:446-456. doi:10.1016/j.ebiom.2019.08.069

7. Wissler Gerdes EO, et al. Strategies for Late Phase Preclinical and Early Clinical Trials of Senolytics. Mech Ageing Dev. 2021;200:111591. doi:10.1016/j.mad.2021.111591

8. Zhu Y, et al. New agents that target senescent cells: the flavone, fisetin, and the BCL-XL inhibitors, A1331852 and A1155463. Aging (Albany NY). 2017;9(3):955-963. doi:10.18632/aging.101202

9. Wang Y, He Y, Rayman MP, Zhang J. Prospective Selective Mechanism of Emerging Senolytic Agents Derived from Flavonoids. J Agric Food Chem. 2021;69(46):13418-13430. doi:10.1021/acs.jafc.1c04379

10. Nambiar A, et al. Senolytics dasatinib and quercetin in idiopathic pulmonary fibrosis: results of a phase I, single-blind, single-center, randomized, placebo-controlled pilot trial. EBioMedicine. 2023;90:104481. doi:10.1016/j.ebiom.2023.104481

11. Gonzales MM, et al. Senolytic therapy in mild Alzheimer\u2019s disease: a phase 1 feasibility trial. Nat Med. 2023;29(10):2481-2488. doi:10.1038/s41591-023-02543-w

12. Yousefzadeh MJ, et al. (Faculty Opinions recommendation) Fisetin is a senotherapeutic that extends health and lifespan. EBioMedicine. 2018. [Also reviewed in Faculty Opinions 2019.]

13. Zhu Y, Doornebal EJ, Pirtskhalava T, et al. New agents that target senescent cells: the flavone, fisetin, and the BCL-XL inhibitors, A1331852 and A1155463. Aging. 2017;9(3):955-963. doi:10.18632/aging.101202

14. Spiegel M. Fisetin as a Blueprint for Senotherapeutic Agents \u2013 Elucidating Geroprotective and Senolytic Properties with Molecular Modeling. Chemistry. 2024. doi:10.1002/chem.202403755

15. Nicolai EN, Hagler MA, et al. Effects of Chronic, Intermittent Senescent Cell Clearance in Combination with Lipid Lowering on Inflammation in Perivascular Adipose Tissue. ATVB. 2019;39(Suppl 1):361. doi:10.1161/atvb.39.suppl1.361

16. Colman R, Tchkonia T, et al. Effect of Combined Dasatinib and Fisetin Treatment on Senescent Cell Clearance in Monkeys. Innovation in Aging. 2020;4(Suppl 1). doi:10.1093/geroni/igaa057.432

17. Zhu Y, Tchkonia T, Fuhrmann-Stroissnigg H, et al. Identification of a novel senolytic agent, navitoclax, targeting the Bcl-2 family of anti-apoptotic factors. Aging Cell. 2016;15(3):428-435. doi:10.1111/acel.12445

18. Gonz\u00e1lez-Gualda E, et al. Galacto-conjugation of Navitoclax as an efficient strategy to increase senolytic specificity and reduce platelet toxicity. Aging Cell. 2020;19(4):e13142. doi:10.1111/acel.13142

19. MacDonald JA, Bradshaw GA, et al. Apoptotic priming in senescence predicts specific senolysis by quantitative analysis of mitochondrial dependencies. Cell Death Differ. 2025. doi:10.1038/s41418-024-01431-1

20. Hall SA, Lesniewski LA. Targeting vascular senescence in cardiovascular disease with aging. J Cardiovasc Aging. 2024;4. doi:10.20517/jca.2023.45

21. Gonz\u00e1lez I, Maldonado-Agurto R. The role of cellular senescence in endothelial dysfunction and vascular remodelling in arteriovenous fistula maturation. J Physiol. 2025. doi:10.1113/JP287387

22. Cuollo L, Antonangeli F, Santoni A, Soriani A. The Senescence-Associated Secretory Phenotype (SASP) in the Challenging Future of Cancer Therapy and Age-Related Diseases. Biology. 2020;9(12):485. doi:10.3390/biology9120485

23. Khosla S. Translating Senolytics From Mice to Humans. Innovation in Aging. 2025;9(Suppl 2). doi:10.1093/geroni/igaf122.679

Disclosure of interests: ผู้นิพนธ์ขอประกาศว่าไม่มีความขัดแย้งทางผลประโยชน์ บทความนี้ไม่ถือเป็นคำแนะนำทางคลินิกและไม่แนะนำให้ใช้การบำบัดด้วย senolytic นอกเหนือจากโปรโตคอลการทดลองทางคลินิกที่จดทะเบียนไว้

[^1]: Wang et al., 2024. The senescence-associated secretory phenotype and its physiological and pathological implications. Nature reviews. Molecular cell biology.

[^2]: Ohtani, 2022. The roles and mechanisms of senescence-associated secretory phenotype (SASP): can it be controlled by senolysis?. Inflammation and Regeneration.

[^3]: Kirkland & Tchkonia, 2020. Senolytic drugs: from discovery to translation. Journal of Internal Medicine.

[^4]: Hall & Lesniewski, 2024. Targeting vascular senescence in cardiovascular disease with aging. The Journal of Cardiovascular Aging.

[^5]: Sukhanov et al., 2025. Abstract 4364300: The Senolytic Navitoclax (ABT263) Reduces Coronary Atherosclerosis and Upregulates Plaque Stability in Atherosclerotic Pigs. Circulation.

[^6]: Hickson et al., 2019. Senolytics decrease senescent cells in humans: Preliminary report from a clinical trial of Dasatinib plus Quercetin in individuals with diabetic kidney disease. EBioMedicine.

[^7]: Khosla, 2025. Translating Senolytics From Mice to Humans. Innovation in aging.

[^8]: Wang et al., 2021. Prospective Selective Mechanism of Emerging Senolytic Agents Derived from Flavonoids. Journal of Agricultural and Food Chemistry.

[^9]: Nambiar et al., 2023. Senolytics dasatinib and quercetin in idiopathic pulmonary fibrosis: results of a phase I, single-blind, single-center, randomized, placebo-controlled pilot trial on feasibility and tolerability. EBioMedicine.

[^10]: Gonzales et al., 2023. Senolytic therapy in mild Alzheimer’s disease: a phase 1 feasibility trial. Nature Medicine.

[^11]: Kennedy & Tsai, 2018. Faculty Opinions recommendation of Fisetin is a senotherapeutic that extends health and lifespan. Faculty Opinions – Post-Publication Peer Review of the Biomedical Literature.

[^12]: Zhu et al., 2017. New agents that target senescent cells: the flavone, fisetin, and the BCL-XL inhibitors, A1331852 and A1155463. Aging.

[^13]: Spiegel, 2024. Fisetin as a Blueprint for Senotherapeutic Agents – Elucidating Geroprotective and Senolytic Properties with Molecular Modeling. Chemistry.

[^14]: Nicolai et al., 2019. Abstract 361: Effects of Chronic, Intermittent Senescent Cell Clearance in Combination with Lipid Lowering on Inflammation in Perivascular Adipose Tissue. Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology.

[^15]: Colman et al., 2020. Effect of Combined Dasatinib and Fisetin Treatment on Senescent Cell Clearance in Monkeys. Innovation in aging.

[^16]: Zhu et al., 2016. Identification of a novel senolytic agent, navitoclax, targeting the Bcl‐2 family of anti‐apoptotic factors. Aging Cell.

[^17]: González-Gualda et al., 2020. Galacto‐conjugation of Navitoclax as an efficient strategy to increase senolytic specificity and reduce platelet toxicity. Aging Cell.

[^18]: MacDonald et al., 2025. Apoptotic priming in senescence predicts specific senolysis by quantitative analysis of mitochondrial dependencies. Cell Death and Differentiation.