发现范围远超肿瘤学领域：衰老细胞在动脉粥样硬化、骨关节炎、特发性肺纤维化、阿尔茨海默病、2 型糖尿病和静脉瓣膜功能不全的病因部位积聚
其治疗意义显而易见：如果衰老细胞及其 SASP 是致病驱动因素
2. 病理生理学与分子机制
2.1 细胞衰老的诱因与通路
衰老通过两条主要的趋同通路诱发。p53/p21Cip1 轴主要由 DNA 双链断裂和端粒功能障碍激活，而 p16INK4a/视网膜母细胞瘤 (Rb) 通路则对更广泛的致癌信号、表观遗传应激和染色质破坏产生反应。两条通路最终都趋向于 Rb 蛋白的稳定低磷酸化，从而将细胞锁定在永久的 G1 或 G2/M 期停滞状态。至关重要的是，与静止或终末分化细胞不同，衰老细胞保持转录活性和代谢亢进——增殖停滞与细胞活力之间的这种分离定义了其独特的病理特征。[^1]
区分衰老细胞的一个主要分子特征是源自核或线粒体 DNA 的胞质染色质碎片 (CCFs) 的积聚。这些 CCFs 被 cGAS-STING (环鸟苷酸-腺苷酸合成酶 / 干扰素基因刺激因子) 先天免疫感应通路识别为损伤相关分子模式 (DAMPs)。目前认为，cGAS-STING 的激活是 SASP 基因转录的主要上游驱动因素，通过 NF-κB 和 IRF3/IRF7 转录因子的下游激活发挥作用。[^2] 额外的放大信号源自 NLRP3 炎症小体的激活以及 mTORC1 驱动的 SASP 成分 mRNA 的翻译。
衰老细胞通过协调上调 BCL-2 蛋白家族的抗凋亡成员——BCL-2、BCL-XL 和 MCL-1——来逃避自身的促凋亡 SASP，这些成员通过螯合促凋亡的 BH3-only 蛋白（BAX、BAK、BIM、PUMA、NOXA）发挥胞内生存盾牌的作用。这种对促生存 BCL-2 家族成员的依赖性代表了衰老细胞清除剂 (senolytics) 所利用的核心治疗漏洞。[^3]
2.2 SASP 的组成与后果
SASP 并非统一的分泌谱，而是一种动态的、背景依赖的分泌组，其组成随细胞类型、衰老诱导物和微环境条件而异。其核心成分在 Wang、Han、Elisseeff 和 Demaria 于 2024 年发表的 Nature Reviews Molecular Cell Biology 综述中进行了全面编目，包括：[^1]
- 白细胞介素：IL-1α（通过自分泌放大起作用的主要 SASP“主调节因子”）、IL-1β、IL-6、IL-8
- 趋化因子：CCL2 (MCP-1)、CXCL1、CXCL10，负责协调旁分泌免疫招募
- 基质金属蛋白酶：MMP-1、MMP-3、MMP-9、MMP-12——降解细胞外基质、破坏动脉粥样硬化斑块稳定性并不可逆地损害静脉瓣叶结构的酶
- 生长因子和有丝分裂原：HGF、VEGF、GDF-15、amphiregulin
- 活性氧 (ROS) 和脂质介质
慢性 SASP 产生的病理后果是多方面的。在血管内皮中，源自 SASP 的 IL-6 和 MMP-9 会损害一氧化氮的生物利用度，增加动脉硬化，并加速致动脉粥样硬化斑块的进展。[^4] 在静脉组织中，MMP 介导的瓣叶内胶原蛋白和弹性蛋白降解破坏了瓣膜功能健全所必需的结构完整性，导致慢性静脉功能不全。至关重要的是，一旦瓣叶内的细胞外基质支架被 MMP 活性破坏，解剖损伤在很大程度上是不可逆的——这使得早期衰老细胞清除干预在概念上比后期修复更具吸引力。
cGAS-STING 轴还驱动被称为“衰老扩散”或旁分泌衰老的现象：SASP 成分，特别是 TGF-β 和 ROS，可诱导邻近的增殖细胞衰老，从而产生组织功能障碍的自我放大循环。[^2]
2.3 衰老细胞生存通路 (SCAPs)：药理学靶点
Mayo Clinic 的 Kirkland 和 Tchkonia 将衰老细胞的促生存网络（称为衰老细胞抗凋亡通路 (SCAPs)）描述为由 BCL-2 家族轴、PI3K/AKT/mTOR 通路、p21 介导的 caspase-3 抑制、HSP90 依赖的伴侣活性以及 HIF1-α 介导的代谢重编程通路组成。[^5] 这种多通路冗余解释了为什么单一药物衰老细胞清除策略对某些细胞类型可能不足，以及为什么联合方法（如 dasatinib + quercetin）具有协同效应。
3. 病理性衰老细胞积聚的临床表现
SASP 活性衰老细胞的积聚是统称为“衰老驱动型疾病”的一系列疾病的基础。其临床负担巨大且具有年龄依赖性：
心血管及血管疾病。 衰老内皮细胞和血管平滑肌细胞 (VSMCs) 在动脉粥样硬化斑块部位富集。发表在《心血管老化杂志》(Journal of Cardiovascular Aging, Hall and Lesniewski, 2024) 上的一项综述证明，内皮衰老通过 SASP 介导的内皮血管舒张和屏障功能受损，驱动大血管动脉粥样硬化和微血管功能障碍。[^4] 来自高胆固醇血症猪模型的临床前数据表明，navitoclax 介导的衰老细胞清除使右冠状动脉斑块截面积减少了约 40%，并增加了纤维帽厚度——这表明斑块趋于稳定，而不仅仅是抑制生长。[^6] 静脉内皮衰老同样具有重要影响：静脉瓣膜组织中 SASP 驱动的 MMP 活性产生不可逆的结构损伤，从而促进慢性静脉功能不全和返流的病理发生。
特发性肺纤维化 (IPF)。 IPF 现在被理解为一种典型的衰老驱动型疾病。衰老肺泡上皮细胞在纤维化病灶中积聚，其 SASP
阿尔茨海默病和神经退行性疾病。 衰老神经胶质和神经元细胞在老龄化大脑中积聚，其 SASP 通过小胶质细胞激活放大神经炎症。
代谢疾病和虚弱。 内脏脂肪中的衰老前脂肪细胞和脂肪细胞导致胰岛素抵抗和全身炎性衰老。
慢性肾脏病。 糖尿病肾病的特征是衰老肾小管和肾小球细胞的积聚。
4. 诊断方法
4.1 细胞衰老的生物标志物
衰老细胞负荷的临床检测仍是一个重大的转化挑战。单一的循环生物标志物并不足够。目前在已发表的临床试验中验证的方法依赖于多模态框架：
组织级标志物：
- p16INK4a 和 p21Cip1 免疫组织化学（最常用的组织学衰老标志物；在具有里程碑意义的 EBioMedicine 试点研究中，dasatinib + quercetin 减少了人类脂肪和皮肤活检组织中的这两种标志物）[^7]
- 衰老相关 β-半乳糖苷酶 (SA-βgal) 活性，反映溶酶体质量扩大
- 端粒相关 DNA 损伤灶 (TAF)
循环 SASP 标志物：
- 血浆 IL-1α, IL-6, IL-8, TNF-α
- 循环 MMP-9 和 MMP-12
- GDF-15 (生长分化因子 15)，一种新兴的全身性衰老生物标志物
在 Hickson 等人 (2019) 的 EBioMedicine 试验中，使用 dasatinib + quercetin 治疗 3 天，在 11 天内减少了循环中的 IL-1α、IL-6、MMP-9 和 MMP-12，为衰老细胞清除剂减少 SASP 相关循环因子提供了第一个直接的人体证据。[^7]
4.2 高衰老细胞负荷患者的识别
正如 Khosla 在 2025 年的一篇转化综述中所强调的，在基线衰老细胞负荷显著升高的个体中，衰老细胞清除效应最有可能产生获益。候选人群包括：伴有年龄相关虚弱的老年人 (>65 岁)、IPF 患者、糖尿病肾病患者、肥胖相关代谢综合征患者以及早衰综合征个体。[^8] 基于生物标志物的患者分层将是进行具有足够统计学效力的 2/3 期试验的先决条件。
5. 管理与治疗：衰老细胞清除剂药理学
5.1 衰老细胞清除剂的分类
衰老细胞清除剂在操作上的定义是能够在多种独立衰老模型中，在保留增殖细胞和静止细胞的同时，选择性地诱导衰老细胞凋亡。Kirkland 和 Tchkonia 提出了用于验证衰老细胞清除剂的改良科赫法则框架。[^5]
| 药物 | 类别 | 主要靶点 | 衰老细胞类型特异性 |
|---|---|---|---|
| Quercetin | 黄酮醇 | PI3K, BCL-2, 氧化还原 | HUVECs, 前脂肪细胞, 成纤维细胞 |
| Fisetin | 黄酮醇 | BCL-2, BCL-XL, 氧化还原 | HUVECs, 脂肪细胞 (受限于细胞类型) |
| Dasatinib | 酪氨酸激酶抑制剂 | SRC, BCR-ABL, PI3K/AKT | 前脂肪细胞 |
| Navitoclax (ABT-263) | BH3 模拟物 | BCL-XL, BCL-2, BCL-W | HUVECs, 成纤维细胞 |
| A1331852 / A1155463 | BCL-XL 选择性抑制剂 | BCL-XL | HUVECs, 成纤维细胞 |
5.2 Quercetin：机制与证据
Quercetin (3,3’,4’,5,7-pentahydroxyflavone) 是一种广泛存在的饮食黄酮醇，具有多效性胞内活性。其衰老细胞清除机制是多因素的：它抑制 PI3K/AKT 生存信号，调节 BCL-2 家族表达，并发挥铜/铁催化的促氧化作用，这些作用对衰老细胞具有选择性毒性，因为衰老细胞中积聚了更高浓度的氧化还原活性金属。[^9] 作为单药治疗，quercetin 显示出中等的衰老细胞清除活性；在与 dasatinib 联用时，其效力显著增强，后者针对互补的 SCAPs（特别是前脂肪细胞中 SRC 激酶依赖性生存信号）。基于这一理由，dasatinib 和 quercetin 具有合理的协同作用：两者各自针对对方未涵盖的 SCAP 分支。[^5]
在首次人体衰老细胞清除试验 (Hickson et al., EBioMedicine 2019) 中，九名糖尿病肾病患者接受了三剂口服 dasatinib 100 mg + quercetin 1000 mg 治疗。治疗后 11 天的脂肪组织活检显示，表达 p16INK4a 和 p21Cip1 的细胞、SA-βgal 活性、冠状结构（衰老脂肪细胞周围巨噬细胞积聚的标志）以及循环 SASP 因子均出现统计学意义的显著减少。[^7] “快进快出” (hit-and-run) 的药理学特征显著：尽管消除半衰期不足 11 小时，但对衰老细胞负荷的生物学效应持续了至少 11 天，这与衰老细胞重新积聚所需的时间（数周）一致。[^5]
一项关于 dasatinib + quercetin 治疗 IPF 的 I 期安慰剂对照试点 RCT (Nambiar et al., EBioMedicine 2023) 证实了间歇给药方案（每周连续 3 天，持续 3 周）的可行性和总体耐受性。未报告与该组合相关的严重不良事件，尽管在 6 名受试者中有 4 名出现了睡眠障碍和焦虑。[^10]
一项针对轻度阿尔茨海默病的 I 期概念验证试验 (Gonzales et al., Nature Medicine 2023) 证明了这两种药物的中枢神经系统 (CNS) 渗透性，在脑脊液中可检测到 dasatinib 和 quercetin，并报告了脑脊液中神经退行性生物标志物的初步减少。[^11]
5.3 Fisetin：机制与证据
Fisetin (2-(3,4-dihydroxyphenyl)-3,7-dihydroxy-4H-chromen-4-one) 是一种天然存在的黄酮，存在于草莓、苹果、芒果和柿子中。在 Yousefzadeh、Fuhrmann-Stroissnigg、Robbins、Niedernhofer 及其同事进行的一项系统比较研究中筛选的十种膳食类黄酮中，fisetin 表现出最强的衰老细胞清除活性。[^12]
Kirkland 实验室的 Zhu 及其同事首次正式将 fisetin 确定为衰老细胞清除剂，证明它能选择性地诱导衰老的人脐静脉内皮细胞 (HUVECs) 凋亡，但对增殖的 HUVECs 无效，同时显示出细胞类型特异性（在测试剂量下，它对衰老的 IMR90 人肺成纤维细胞或原代前脂肪细胞没有清除作用）。[^13] 这种细胞类型选择性是药理学上的重要特征：它意味着 fisetin 的机制不是非特异性细胞毒性作用，而是取决于个别衰老细胞类型的特定 SCAP 结构。
计算建模阐明了 fisetin 选择性的分子基础。Spiegel 于 2024 年发表在 Chemistry 上的一项研究利用量子力学和分子动力学模拟证明，fisetin 能有效结合到 BCL-2 和 BCL-XL 的 BH3 结合槽。Fisetin 还对羟基、超氧和过氧自由基表现出卓越的老化保护自由基清除活性，超过了包括抗坏血酸在内的参考抗氧化剂。[^14] 一项补充机制分析提出，fisetin 在铜和铁（衰老细胞中积聚浓度较高的金属）存在下的促氧化活性有助于其选择性细胞毒性。[^9]
在临床前模型中，对早衰和野生型老年小鼠进行间歇性 fisetin 治疗减少了多个组织中 p16INK4a 和 p21Cip1 的表达，恢复了组织稳态，并延长了中位寿命和最大寿命。至关重要的是，在动物寿命最后 25% 阶段开始的晚年干预足以产生显著获益，这对于人体转化应用是一个具有药理学鼓舞性的发现。[^12]
在血管疾病模型中，间歇性 fisetin 联合降脂治疗协同减少了血管周围脂肪组织的炎症标志物（包括 IL-6 和 TNF-α），表明衰老细胞清除与传统心血管风险因素管理之间存在协同作用。[^15] 一项灵长类研究证明，联合使用 dasatinib + fisetin 可减少老年恒河猴治疗 7 周后的表皮 p16INK4a 阳性和 p21Cip1 阳性细胞，且未出现不良后果。[^16]
截至 2025 年，ClinicalTrials.gov 列出了 32 项正在进行的 fisetin 注册研究，主要针对伴有虚弱、认知障碍和代谢疾病的老年人群——这表明了巨大的转化势头。[^8]
5.4 Navitoclax 与 BCL-XL 选择性抑制剂
Navitoclax (ABT-263) 是一种强效的全 BCL-2 家族抑制剂（针对 BCL-2、BCL-XL 和 BCL-W），最初开发为抗癌药物。它对包括 HUVECs、IMR90 成纤维细胞和鼠胚成纤维细胞在内的多种细胞类型具有清除作用，通过 BH3 模拟物将促凋亡蛋白从其抗凋亡结合伙伴中直接置换出来发挥作用。[^17] 其主要的临床限制是抑制血小板中的 BCL-XL 导致的剂量依赖性血小板减少症，因为血小板在失去 BCL-XL 后缺乏非线粒体依赖性生存的能力。
González-Gualda 及其同事于 2020 年在 Aging Cell 上发表的一项研究证明，利用衰老细胞中高溶酶体 SA-βgal 活性使 navitoclax 半乳糖结合，从而在这些细胞内选择性释放药物，产生了一种前药 (Nav-Gal)，该药具有更高的衰老细胞清除指数，并显著降低了离体人血样本中的血小板毒性。[^18] 这种前药策略体现了旨在扩大治疗窗口的下一代衰老细胞清除技术。
Zhu 及其同事确定的更具选择性的 BCL-XL 抑制剂 (A1331852, A1155463) 在 HUVECs 和成纤维细胞中显示出衰老细胞清除活性，其血液学毒性可能低于 navitoclax。[^13]
5.5 衰老调变剂 (Senomorphics)：另一种药理策略
与清除衰老细胞的衰老细胞清除剂不同，衰老调变剂（也称为 SASP 抑制剂）在不诱导凋亡的情况下抑制衰老细胞的分泌输出。具有衰老调变活性的药物包括 rapamycin（抑制 mTORC1，抑制 SASP 翻译）、metformin（激活 AMPK 并下游抑制 NF-κB）以及 JAK1/2 抑制剂如 ruxolitinib（阻断 IL-6 和其他 JAK 依赖性 SASP 信号）。[^1] 衰老调变方法完全避免了 SASP，当保留衰老细胞有益时（例如伤口愈合、术后组织重塑）可能具有价值，并且可能更适合连续给药而非间歇给药。这两种策略并非互斥，最终可能会联合应用。
5.6 给药策略：“快进快出”模式
衰老细胞清除剂药理学的一个显著特征是“快进快出” (hit-and-run) 给药方案。由于衰老细胞清除剂在促生存通路抑制的短暂窗口内起作用，且衰老细胞清除后需要数周时间才能重新积聚，因此间歇性短疗程给药（通常每周期连续 2-3 天，每月重复一次或频率更低）在药理学上是合理的，在临床上是可行的。这与传统抗炎药所需的持续给药形成鲜明对比，并最大限度地减少了累积药物暴露。dasatinib (<11 小时) 和 quercetin 的消除半衰期都很短，但对衰老细胞负荷的生物学效应在药物清除后仍能维持很久。[^5]
6. 安全性、局限性与未来方向
类黄酮衰老细胞清除剂（fisetin 和 quercetin）的安全性概况总体良好。在已发表的临床试验中，在测试剂量下未报告归因于 quercetin 或 fisetin 的严重不良事件。非类黄酮衰老细胞清除剂的主要担忧更为显著：navitoclax 产生剂量依赖性血小板减少症和中性粒细胞减少症，限制了其治疗窗口；dasatinib 是一种经 FDA 批准用于治疗 CML 的酪氨酸激酶抑制剂，长期使用具有胸腔积液、心血管事件和血液学毒性的风险（尽管这些风险与简短的间歇性衰老细胞清除给药相关性较小）。
目前的证据受限于几个关键的局限性：
- 样本量。已完成的人类衰老细胞清除试验涉及的小队列（范围：5–64 名受试者）。第一项直接证明人类组织中衰老细胞清除的注册临床研究仅招募了九名受试者。[^7] 结果具有启发性，但尚未改变临床实践。
- 细胞类型和背景特异性。目前尚无已知的衰老细胞清除剂能以同等功效消除所有衰老细胞类型。fisetin 在 HUVECs 中的衰老细胞清除活性未在 IMR90 成纤维细胞或前脂肪细胞中得到重复。[^13] 对 BCL-XL 的依赖程度因组织而异。最终可能需要通过 BH3 谱系分析，将衰老细胞清除剂与个体患者目标组织的特定抗凋亡依赖性相匹配。
- 人类衰老的异质性。Khosla 在 2025 年的转化综述中指出，个体间衰老细胞负荷的异质性是一个主要障碍：基线衰老细胞负荷较高的个体最有可能获益，这需要经过验证的基于生物标志物的患者分层。[^8]
- 长期效应。慢性或过度使用衰老细胞清除剂可能会损害伤口愈合、组织修复和免疫监视等有益的衰老依赖性过程。在人类中，衰老细胞清除疗程的最佳频率、持续时间和时机仍不明确。
肿瘤抑制方面的顾虑
衰老是一种主要的肿瘤抑制屏障。SASP 根据背景具有抗肿瘤和促肿瘤的双重作用，持续减少衰老细胞负荷理论上可能会削弱这一屏障。迄今为止的临床前证据不支持衰老细胞清除剂会增加致癌风险，但在未来的试验中需要进行长期的肿瘤学监测。
截至 2025 年，已有 26 项以上的注册临床试验正在研究衰老细胞清除剂，32 项正在研究 fisetin。目标疾病包括虚弱、IPF、糖尿病肾病、骨关节炎、骨质疏松症、阿尔茨海默病和移植后并发症。转化老年科学网络 (Translational Geroscience Network) 正在协调平行的多中心试验，以加速 2/3 期数据的生成。[^8]
结论
发现衰老细胞并非被动的旁观者，而是活跃的、产生 SASP 的组织病理发起者，这代表了衰老生物学的一次概念革命，具有直接的临床意义。SASP——包括促炎细胞因子、趋化因子和具有组织破坏性的 MMPs——构成了细胞衰老与构成心血管疾病、纤维化、神经退行性疾病和代谢综合征基础的慢性炎症负担之间的机制联系。[^1][^2][^3]
类黄酮衰老细胞清除剂，特别是 fisetin 和 quercetin，通过利用衰老细胞对 BCL-2/BCL-XL 抗凋亡生存的依赖性，提供了一种在药理学上极具吸引力的策略，用于选择性地消除对组织破坏性最强的衰老细胞群。它们的细胞类型特异性、低毒性特征、适合间歇给药的良好药代动力学以及早期人体概念验证数据，使其共同成为目前最具转化成熟度的衰老细胞清除候选药物。[^5][^7][^12][^13]
执业医师应当理解，细胞衰老和 SASP 并非理论概念：它们是可测量、可作为药理靶点的生物学过程，其失调直接导致临床实践中日常遇到的各种疾病。伴有瓣膜破坏的慢性静脉功能不全、动脉粥样硬化斑块不稳定性、肺纤维化和年龄相关的虚弱都具有可证实的衰老细胞成分。问题已不再是衰老细胞是否造成伤害
完全的临床转化需要具有足够统计学效力的随机试验，并结合基于生物标志物的患者选择、经过验证的循环 SASP 生物标志物组合以及长期肿瘤安全性数据。本综述基于初步的结构化文献检索；快速发展的临床试验格局无疑将在短期内产生更多证据。
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