摘要
“全人工智能生成”（de novo）疗法现已明确进入临床阶段，但最严谨的公开证据仍处于临床开发的早期至中期，而非已完成的后期试验。截至 2026 年 5 月，最强有力的经同行评审的临床概念验证是 Insilico Medicine 的 rentosertib（原名 ISM001-055 / INS018_055），其在特发性肺纤维化（IPF）中的 Phase 2a 随机试验结果发表于 Nature Medicine（2025 年 6 月 3 日在线发表）。[1]
与此同时，多个利用生成式 AI 平台设计的项目已进入 Phase 1（例如 Isomorphic Labs 在英国的首款 AI 设计药物，以及 Absci 的 ABS-101）或已进入关键性测试（例如计划开展全球 Phase 3 试验的 Generate:Biomedicines 的 GB-0895，以及在中国完成 Phase 3 首例患者给药的 MindRank 的 MDR-001）。[2–5]
技术现状
在实践中，“AI 设计”可指从靶点选择到先导化合物优化及分子工程路径上的不同技术贡献。例如，Insilico 描述了一种端到端的工作流程，其中首先利用其 PandaOmics 引擎识别 IPF 靶点，随后利用其 Chemistry42 生成式化学引擎设计并优化小分子。[6]
另一项日益重要的能力是对蛋白质形状和相互作用进行高精度建模。关于 Isomorphic Labs 首款 AI 设计药物的公开报道明确指出，该研发由 AlphaFold 3 驱动，AlphaFold 3 被描述为一种能够“准确预测蛋白质形状及其与其他分子相互作用方式”的工具。[2]
在生物制品方面，de novo 蛋白质生成方法正展示出对结合的原子级控制。一份 2026 年的报告描述了将经过微调的 RFdiffusion2 网络与酵母展示筛选相结合，以生成能够“以原子级精度”结合用户指定表位的抗体形式（VHHs、scFvs 和全抗体），通过冷冻电镜（cryo-EM）确认结合姿态，亲和力成熟产生了单位数纳摩尔级别的结合剂，同时保持了表位选择性。[7]
临床证据
下表总结了所提供数据集中具有明确、有来源的临床里程碑的一组少量的 de novo 生成式 AI 设计项目。
在同行评审临床结果中进展最快
数据集中最详细且经过同行评审的临床信号是 Insilico 用于 IPF 的 rentosertib。已发表的报告描述了“首个测试 rentosertib（原名 ISM001-055）的 Phase 2a 多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验”，该药物被定性为“首创（first-in-class）AI 生成的 TNIK 小分子抑制剂”，而 TNIK 被描述为“利用生成式 AI 发现的特发性肺纤维化（IPF）首创靶点”。[1]
疗效报告为用力肺活量（FVC）的变化，在每日一次 60 mg 组中，最高剂量组显示出 mL（95% CI 10.9 至 185.9）的平均变化，而安慰剂组为 mL（95% CI −116.1 至 75.6）。[1] 围绕该 Phase 2a 项目的补充沟通描述了在各剂量水平下均达到了安全性和耐受性的主要终点，并在次要终点中报告了剂量依赖性的 FVC 改善。[12]
此外，Insilico 还报告了一种直达肺部制剂的监管进展：rentosertib 吸入溶液获得了 IND 批准，支持开展评估安全性、耐受性和药代动力学的 Phase 1 研究。[13]
后续浪潮
除 rentosertib 外，多家机构目前正公开描述 AI 设计候选药物的首人次测试（first-in-human testing）。
Isomorphic Labs (Alphabet) 宣布其首款 AI 设计药物开始人体临床试验，表示一项 Phase 1 试验正在英国进行，将重点关注健康志愿者的安全性和耐受性，该项目被描述为由 AlphaFold 3 驱动。[2]
Generate:Biomedicines 披露了早期临床数据和后期意图。对于 GB-0669（一种 SARS-CoV-2 中和抗体），首人次数据描述了 Phase 1 的耐受性，无剂量限制性毒性或严重不良事件，并报告了中和指标（例如，1200 mg 时的中和指数为 15）。[11] 对于 GB-0895（anti-TSLP），该公司宣布计划启动两项全球 Phase 3 试验（SOLAIRIA-1 和 SOLAIRIA-2），描述了给药方案（每六个月皮下注射 300 mg）和一项为期 52 周的设计，主要终点与年化哮喘加重率相关。[4, 10]
Absci 已将多种 AI 工程化抗体推向临床测试。该公司报告了 ABS-101 的 Phase 1 研究中首批健康志愿者完成给药，ABS-101 是利用其生成式 AI 平台工程化的 anti-TL1A 抗体。[3] 它还报告了针对 ABS-201（anti-PRLR）的 Phase 1/2a HEADLINE 研究中首批健康志愿者完成给药，并表示中期数据预计将于 2026 年下半年公布。[14]
现状核查
首先，“进入临床”并不意味着“临床验证”。数据集中最清晰的疗效信号（rentosertib 的 Phase 2a FVC 变化）仍属于 Phase 2a 结果，并被明确界定为有待在更大规模和更长时间的试验中进一步研究。[15]
其次，即使项目进入关键性试验，这通常也反映了向更长时间的确证性测试的转变，而非完成。例如，GB-0895 的哮喘 Phase 3 项目被描述为计划启动，并规定了为期 52 周的安慰剂对照设计，这意味着结果只能在大量的随访和分析后得出。[4, 10] 同样，MindRank 的 MDR-001 披露被表述为 Phase 3 首例患者给药，这是一个试验开始的里程碑，而非终点结果读取。[5]
第三，“AI 设计”一词在不同模式和公司之间仍存在异质性。一些项目强调靶点和分子的端到端生成工作流（如 rentosertib 的靶点发现和 AI 生成的抑制剂所述），而其他项目则强调结构预测（AlphaFold 驱动的工作）或 de novo 蛋白质/抗体生成（基于 RFdiffusion 的方法）。[1, 2, 7]
关注重点
近期的科学问题在于，针对 rentosertib 观察到的 Phase 2a 信号——特别是与剂量相关的 FVC 变化——是否能在更大规模、更长期的 IPF 研究中重现。在 IPF 背景下，肺功能下降具有临床意义且难以逆转。[1]
近期的转化医学问题在于，像 GB-0895 这样的 AI 工程化抗体能否将 Phase 1 中的长效药代动力学和生物标志物抑制，转化为为期一年的 Phase 3 设计中具有临床意义的病情加重减少。[4, 10] 最后，随着更多候选药物进入 Phase 1（包括 Isomorphic Labs 和 Absci 描述的项目），业界衡量该领域的标准将不再是关于设计速度的声明，而更多地取决于早期研究明确旨在衡量的临床特性：安全性、耐受性、药代动力学，以及随后的验证性疗效终点。[2, 3]
