Stanično starenje, SASP i senolitičko ciljanje patologija povezanih sa starenjem

otkrića sežu daleko izvan onkologije: senescentne stanice nakupljaju se na uzročnim lokusima ateroskleroze, osteoartritisa, idiopatske plućne fibroze, Alzheimerove bolesti, dijabetesa tipa 2 i venske valvularne insuficijencije

Terapijska implikacija je izravna: ako su senescentne stanice i njihov SASP patogeni pokretači

2. PATOFIZIOLOGIJA I MOLEKULARNI MEHANIZMI

2.1 Okidači i signalni putovi celularne senescencije

Senescencija se inducira putem dva glavna konvergentna signalna puta. Os p53/p21^Cip1 aktivira se prvenstveno prekidima dvostrukog lanca DNA i disfunkcijom telomera, dok signalni put p16^INK4a/retinoblastom (Rb) šire odgovara na onkogeno signaliziranje, epigenetski stres i poremećaj kromatina. Oba puta konvergiraju na stabilnu hipofosforilaciju Rb proteina, zaključavajući stanicu u trajnom zastoju u G1 ili G2/M fazi. Ključno je da, za razliku od kvijescentnih ili terminalno diferenciranih stanica, senescentne stanice ostaju transkripcijski aktivne i metabolički hiperaktivne — disocijacija između proliferacijskog zastoja i stanične vitalnosti koja definira njihov jedinstveni patološki karakter. [^1]

Glavno molekularno obilježje koje razlikuje senescentne stanice je nakupljanje citoplazmatskih kromatinskih fragmenata (CCFs) dobivenih iz nuklearne ili mitohondrijske DNA. Ovi CCFs prepoznaju se kao molekularni obrasci povezani s oštećenjem (DAMPs) putem cGAS-STING (ciklički GMP-AMP sintaza / stimulator interferonskih gena) urođenog imunološkog osjetilnog puta. Aktivacija cGAS-STING-a sada se smatra dominantnim uzvodnim pokretačem transkripcije SASP gena, djelujući kroz nizvodnu aktivaciju transkripcijskih faktora NF-κB i IRF3/IRF7. [^2] Dodatni signali pojačanja proizlaze iz aktivacije NLRP3 inflamasoma i iz translacije mRNA komponenti SASP-a vođene putem mTORC1.

Senescentne stanice izbjegavaju vlastiti pro-apoptotički SASP koordiniranom povećanom regulacijom anti-apoptotičkih članova obitelji BCL-2 proteina — BCL-2, BCL-XL i MCL-1 — koji funkcioniraju kao unutarstanični štitovi za preživljavanje sekvestracijom pro-apoptotičkih proteina koji sadrže samo BH3 domenu (BAX, BAK, BIM, PUMA, NOXA). Ova ovisnost o pro-survival članovima obitelji BCL-2 predstavlja središnju terapijsku ranjivost koju senolitici iskorištavaju. [^3]

2.2 Sastav i posljedice SASP-a

SASP nije ujednačen sekretorni profil, već dinamičan sekretom ovisan o kontekstu čiji sastav varira ovisno o tipu stanice, induktoru senescencije i mikrookolišnim uvjetima. Njegove temeljne komponente, sveobuhvatno katalogizirane u pregledu Nature Reviews Molecular Cell Biology iz 2024. godine autora Wang, Han, Elisseeff i Demaria, uključuju: [^1]

• Interleukini: IL-1α (primarni "glavni regulator" SASP-a koji djeluje putem autokrinog pojačanja), IL-1β, IL-6, IL-8
• Kemokini: CCL2 (MCP-1), CXCL1, CXCL10, koji orkestriraju parakrino novačenje imunosnih stanica
• Matrične metaloproteinaze: MMP-1, MMP-3, MMP-9, MMP-12 — enzimi koji razgrađuju izvanstanični matriks, destabiliziraju aterosklerotski plak i nepovratno oštećuju arhitekturu listića venskih zalistaka
• Faktori rasta i mitogeni: HGF, VEGF, GDF-15, amfiregulin
• Reaktivni kisikovi spojevi (ROS) i lipidni medijatori

Patološke posljedice kroničnog stvaranja SASP-a su raznolike. U vaskularnom endotelu, IL-6 i MMP-9 derivirani iz SASP-a narušavaju bioraspoloživost dušikovog oksida, povećavaju arterijsku krutost i ubrzavaju progresiju aterogenog plaka. [^4] U venskim tkivima, degradacija kolagena i elastina unutar listića zalistaka posredovana MMP-om narušava strukturni integritet koji je preduvjet za kompetentnu funkciju venskih zalistaka, pridonoseći kroničnoj venskoj insuficijenciji. Ključno je da, nakon što se skela izvanstaničnog matriksa unutar listića zalistaka naruši aktivnošću MMP-a, anatomsko oštećenje je uglavnom nepovratno — što rane senolitičke intervencije čini konceptualno privlačnijima od kasnih popravaka.

Os cGAS-STING također pokreće fenomen nazvan "širenje senescencije" ili parakrina senescencija: komponente SASP-a, osobito TGF-β i ROS, mogu inducirati senescenciju u susjednim proliferirajućim stanicama, stvarajući samopojačavajući ciklus disfunkcije tkiva. [^2]

2.3 Putovi preživljavanja senescentnih stanica (SCAPs): Farmakološki cilj

Kirkland i Tchkonia s klinike Mayo okarakterizirali su mreže za preživljavanje senescentnih stanica — nazvane anti-apoptotički putovi senescentnih stanica (SCAPs) — koje obuhvaćaju os obitelji BCL-2, put PI3K/AKT/mTOR, inhibiciju kaspaze-3 posredovanu s p21, chaperone aktivnost ovisnu o HSP90 i put metaboličkog reprogramiranja posredovan s HIF1-α. [^5] Ova redundancija više putova objašnjava zašto strategije senolitičkog pojedinačnog agensa mogu biti nedovoljne za određene tipove stanica i zašto su kombinirani pristupi (npr. dasatinib + kvercetin) sinergistički učinkoviti.

3. KLINIČKE MANIFESTACIJE PATOLOŠKOG NAKUPLJANJA SENESCENTNIH STANICA

Nakupljanje SASP-aktivnih senescentnih stanica leži u osnovi spektra poremećaja koji se zajednički nazivaju "bolesti uzrokovane senescencijom." Kliničko opterećenje je značajno i ovisi o dobi:

Kardiovaskularne i vaskularne bolesti. Senescentne endotelne stanice i glatke mišićne stanice krvnih žila (VSMCs) obogaćene su na mjestima aterosklerotskog plaka. Pregled u Journal of Cardiovascular Aging (Hall i Lesniewski, 2024.) dokumentira da endotelna senescencija pokreće i makrovaskularnu aterosklerozu i mikrovaskularnu disfunkciju putem narušavanja endotelne vazorelaksacije i barijerne funkcije posredovanog SASP-om. [^4] Pretklinički podaci iz modela hiperkolesterolemičnih svinja pokazuju da je senoliza posredovana navitoklaksom smanjila površinu poprečnog presjeka koronarnog plaka za približno 40% u desnoj koronarnoj arteriji i povećala debljinu fibroznog pokrova — što sugerira stabilizaciju plaka, a ne samo inhibiciju rasta. [^6] Venska endotelna senescencija jednako je značajna: aktivnost MMP-a vođena SASP-om unutar tkiva venskih zalistaka uzrokuje nepovratna strukturna oštećenja koja pridonose patogenezi kronične venske insuficijencije i refluksa.

Idiopatska plućna fibroza (IPF). IPF se danas razumije kao paradigmatska bolest uzrokovana senescencijom. Senescentne alveolarne epitelne stanice nakupljaju se u fibroznim žarištima, gdje njihov SASP

Alzheimerova bolest i neurodegeneracija. Senescentne glija i neuronske stanice nakupljaju se u mozgu koji stari, a njihov SASP pojačava neuroinflamaciju putem aktivacije mikroglije.

Metaboličke bolesti i krhkost. Senescentni preadipociti i adipociti u visceralnom masnom tkivu pridonose inzulinskoj rezistenciji i sustavnom upalnom starenju (*inflammaging*).

Kronična bolest bubrega. Dijabetička bolest bubrega karakterizirana je nakupljanjem senescentnih tubularnih i glomerularnih stanica.

4. DIJAGNOSTIČKI PRISTUP

4.1 Biomarkeri celularne senescencije

Klinička detekcija opterećenja senescentnim stanicama ostaje značajan translacijski izazov. Niti jedan pojedinačni cirkulirajući biomarker nije dovoljan. Trenutačni pristupi, validirani u objavljenim kliničkim ispitivanjima, oslanjaju se na multimodalni okvir:

Markeri na razini tkiva:

• Imunohistokemija p16^INK4a i p21^Cip1 (najčešće korišteni histološki markeri senescencije; oba su smanjena primjenom kombinacije dasatinib + kvercetin u biopsijama ljudskog masnog tkiva i kože u značajnoj pilot studiji EBioMedicine) [^7]
• Aktivnost β-galaktozidaze povezane sa senescencijom (SA-βgal), koja odražava proširenu lizosomsku masu
• Žarišta oštećenja DNA povezana s telomerama (TAF)

Cirkulirajući SASP markeri:

• Plazmatski IL-1α, IL-6, IL-8, TNF-α
• Cirkulirajući MMP-9 i MMP-12
• GDF-15 (faktor diferencijacije rasta 15), sustavni biomarker senescencije u nastajanju

U ispitivanju Hickson i sur. (2019.) EBioMedicine, liječenje kombinacijom dasatinib + kvercetin tijekom 3 dana smanjilo je cirkulirajuće IL-1α, IL-6, MMP-9 i MMP-12 unutar 11 dana, pružajući prve izravne dokaze kod ljudi da senolitici smanjuju cirkulirajuće faktore povezane sa SASP-om. [^7]

4.2 Identifikacija pacijenata s visokim opterećenjem senescentnim stanicama

Kao što je naglašeno u translacijskom pregledu Khosle iz 2025. godine, korisni senolitički učinci najvjerojatniji su kod pojedinaca s dovoljno povišenim početnim opterećenjem senescentnim stanicama. Kandidatne populacije uključuju: starije odrasle osobe (>65 godina) s krhkošću povezanom sa starošću, pacijente s IPF-om, dijabetičkom bolešću bubrega, metaboličkim sindromom povezanim s pretilošću i pojedince sa sindromima preranog starenja. [^8] Selekcija pacijenata stratificirana biomarkerima bit će preduvjet za adekvatno osnažena ispitivanja faze 2/3.

5. UPRAVLJANJE I LIJEČENJE: SENOLITIČKA FARMAKOLOGIJA

5.1 Klasifikacija senolitičkih agensa

Senolitici se operativno definiraju svojom sposobnošću da selektivno induciraju apoptozu u senescentnim stanicama uz poštedu proliferirajućih i kvijescentnih stanica, što se procjenjuje u neovisnim modelima senescencije. Kirkland i Tchkonia predložili su modificirani okvir Kochovih postulata za validaciju senolitika. [^5]

Agens	Klasa	Primarni cilj	Specifičnost senolitika za tip stanice
Kvercetin	Flavonol	PI3K, BCL-2, redoks	HUVECs, preadipociti, fibroblasti
Fisetin	Flavonol	BCL-2, BCL-XL, redoks	HUVECs, adipociti (ograničeno na tip stanice)
Dasatinib	Inhibitor tirozin kinaze	SRC, BCR-ABL, PI3K/AKT	Preadipociti
Navitoklaks (ABT-263)	BH3 mimetik	BCL-XL, BCL-2, BCL-W	HUVECs, fibroblasti
A1331852 / A1155463	Selektivni inhibitor BCL-XL	BCL-XL	HUVECs, fibroblasti

5.2 Kvercetin: Mehanizmi i dokazi

Kvercetin (3,3’,4’,5,7-pentahidroksiflavon) je široko zastupljen prehrambeni flavonol s pleiotropnim unutarstaničnim aktivnostima. Njegov senolitički mehanizam je višefaktorski: inhibira PI3K/AKT signalizaciju za preživljavanje, modulira ekspresiju obitelji BCL-2 i vrši prooksidativne učinke katalizirane bakrom/željezom koji su selektivno toksični za senescentne stanice, koje nakupljaju više unutarstanične koncentracije redoks-aktivnih metala. [^9] Kao monoterapija, kvercetin pokazuje skromnu senolitičku aktivnost; njegova potentnost značajno raste u kombinaciji s dasatinibom, koji cilja komplementarne SCAPs (specifično signalizaciju preživljavanja ovisnu o SRC kinazi u preadipocitima). Dasatinib i kvercetin su, prema ovoj logici, racionalno sinergistički: svaki cilja grane SCAP-a koje drugi ne cilja. [^5]

U prvom kliničkom ispitivanju senolitika na ljudima (Hickson i sur., EBioMedicine 2019.), devet pacijenata s dijabetičkom bolešću bubrega primilo je tri oralne doze dasatiniba 100 mg + kvercetina 1000 mg. Biopsije masnog tkiva 11 dana nakon tretmana pokazale su statistički značajno smanjenje stanica koje eksprimiraju p16^INK4a i p21^Cip1, aktivnosti SA-βgal, struktura nalik kruni (marker nakupljanja makrofaga oko senescentnih adipocita) i cirkulirajućih faktora SASP-a. [^7] "*Hit-and-run*" farmakologija bila je značajna: unatoč poluvijeku eliminacije kraćem od 11 sati, biološki učinci na opterećenje senescentnim stanicama trajali su najmanje 11 dana, što je u skladu s tjednima potrebnim za ponovno nakupljanje senescentnih stanica. [^5]

Placebom kontrolirano pilot ispitivanje faze I za dasatinib + kvercetin kod IPF-a (Nambiar i sur., EBioMedicine 2023.) potvrdilo je izvedivost i opću podnošljivost s intermitentnim režimom (3 uzastopna dana tjedno tijekom 3 tjedna). Nisu prijavljeni ozbiljni štetni događaji povezani s kombinacijom, iako su poremećaji spavanja i anksioznost zabilježeni kod 4/6 liječenih sudionika. [^10]

Ispitivanje dokaza koncepta faze I u blagoj Alzheimerovoj bolesti (Gonzales i sur., Nature Medicine 2023.) pokazalo je penetraciju oba agensa u CNS, pri čemu su dasatinib i kvercetin bili detektabilni u cerebrospinalnoj tekućini, te je izvijestilo o preliminarnim smanjenjima biomarkera neurodegeneracije u cerebrospinalnoj tekućini. [^11]

5.3 Fisetin: Mehanizmi i dokazi

Fisetin (2-(3,4-dihidroksifenil)-3,7-dihidroksi-4H-kromen-4-on) je prirodni flavon koji se nalazi u jagodama, jabukama, mangu i kakiju. Među deset prehrambenih flavonoida ispitanih u sustavnoj usporedbi Yousefzadeha, Fuhrmann-Stroissnigga, Robbinsa, Niedernhofera i suradnika, fisetin je pokazao najsnažniju senolitičku aktivnost. [^12]

Zhu i suradnici u laboratoriju Kirkland prvi su formalno identificirali fisetin kao senolitički agens, dokazujući da selektivno inducira apoptozu u senescentnim endotelnim stanicama ljudske pupčane vene (HUVECs), ali ne i u proliferirajućim HUVECs-ima, dok je pokazao specifičnost za tip stanice (nije bio senolitičan u senescentnim IMR90 ljudskim plućnim fibroblastima ili primarnim preadipocitima u testiranim dozama). [^13] Ova selektivnost prema tipu stanice farmakološki je važna značajka: ona implicira da fisetinov mehanizam nije nespecifični citotoksični učinak, već ovisi o specifičnoj SCAP arhitekturi pojedinih tipova senescentnih stanica.

Molekularna osa fisetinove selektivnosti osvijetljena je računalnim modeliranjem. Studija Spiegela iz 2024. godine u Chemistryju, koristeći kvantnu mehaniku i simulacije molekularne dinamike, pokazala je da se fisetin učinkovito veže na BCL-2 i BCL-XL na njihovim žljebovima za vezanje BH3. Fisetin je također pokazao iznimnu geroprotektivnu aktivnost hvatanja radikala protiv hidroksilnih, superoksidnih i peroksilnih radikala, nadmašujući referentne antioksidanse uključujući askorbat. [^14] Komplementarna mehanistička analiza sugerira da fisetinova prooksidativna aktivnost u prisutnosti bakra i željeza — metala koji se nakupljaju u povišenim koncentracijama u senescentnim stanicama — pridonosi njegovoj selektivnoj citotoksičnosti. [^9]

U pretkliničkim modelima, intermitentno liječenje fisetinom kod progeroidnih i divljih ostarjelih miševa smanjilo je ekspresiju p16^INK4a i p21^Cip1 u više tkiva, obnovilo homeostazu tkiva i produžilo srednji i maksimalni životni vijek. Ključno je da je intervencija u kasnoj životnoj dobi — započeta u posljednjih 25% životnog vijeka životinja — bila dovoljna za postizanje značajne koristi, što je farmakološki ohrabrujući nalaz za translacijsku primjenu na ljudima. [^12]

U modelima vaskularnih bolesti, intermitentni fisetin u kombinaciji sa snižavanjem lipida proizveo je aditivna smanjenja upalnih markera perivaskularnog masnog tkiva, uključujući IL-6 i TNF-α, što sugerira sinergiju između senolitičkog uklanjanja i konvencionalnog upravljanja kardiovaskularnim čimbenicima rizika. [^15] Studija na primatima pokazala je da kombinacija dasatiniba + fisetina smanjuje epidermalne p16^INK4a-pozitivne i p21^Cip1-pozitivne stanice kod starijih rezus makakija 7 tjedana nakon tretmana bez štetnih ishoda. [^16]

Od 2025. godine, ClinicalTrials.gov navodi 32 tekuće registrirane studije o fisetinu, uglavnom u starijoj populaciji s krhkošću, kognitivnim oštećenjem i metaboličkim bolestima — što je pokazatelj značajnog translacijskog zamaha. [^8]

5.4 Navitoklaks i BCL-XL–selektivni inhibitori

Navitoklaks (ABT-263) je snažan pan-inhibitor obitelji BCL-2 (cilja BCL-2, BCL-XL i BCL-W) prvotno razvijen kao antitumorski agens. Senolitičan je u više tipova stanica, uključujući HUVECs, IMR90 fibroblaste i mišje embrionalne fibroblaste, djelujući putem izravnog BH3-mimetičkog istiskivanja pro-apoptotičkih proteina iz njihovih anti-apoptotičkih partnera za vezanje. [^17] Njegovo glavno kliničko ograničenje je dozno ovisna trombocitopenija koja proizlazi iz inhibicije BCL-XL u trombocitima, kojima nedostaje kapacitet za preživljavanje neovisno o mitohondrijima nakon gubitka BCL-XL.

Studija iz 2020. godine u Aging Cellu, autora González-Gualda i suradnika, pokazala je da galakto-konjugacija navitoklaksa — iskorištavanjem visoke lizosomske aktivnosti SA-βgal u senescentnim stanicama za selektivno oslobađanje lijeka unutar tih stanica — stvara prolijek (Nav-Gal) s višim senolitičkim indeksom i značajno smanjenom toksičnošću za trombocite u ex vivo uzorcima ljudske krvi. [^18] Ova strategija prolijeka primjer je senolitičkog inženjeringa sljedeće generacije usmjerenog na poboljšanje terapijskih okvira.

Selektivniji inhibitori BCL-XL (A1331852, A1155463) koje su identificirali Zhu i suradnici pokazuju senolitičku aktivnost u HUVECs i fibroblastima s potencijalno nižom hematološkom toksičnošću od navitoklaksa. [^13]

5.5 Senomorfici: Alternativna farmakološka strategija

Za razliku od senolitika, koji eliminiraju senescentne stanice, senomorfici (također nazvani inhibitori SASP-a) potiskuju sekretorni učinak senescentnih stanica bez induciranja apoptoze. Agensi sa senomorfnim djelovanjem uključuju rapamicin (inhibicija mTORC1, suzbijanje translacije SASP-a), metformin (aktivacija AMPK s nizvodnom inhibicijom NF-κB) i inhibitore JAK1/2 kao što je ruksolitinib (blokiranje IL-6 i druge SASP signalizacije ovisne o JAK-u). [^1] Senomorfni pristup u potpunosti izbjegava SASP, što je potencijalno vrijedno kada je očuvanje senescentnih stanica korisno (npr. zacjeljivanje rana, postoperativno remodeliranje tkiva), te može biti prikladnije za kontinuiranu, a ne intermitentnu primjenu. Ove dvije strategije se ne isključuju međusobno i u konačnici se mogu primjenjivati u kombinaciji.

5.6 Strategija doziranja: Paradigma "*Hit-and-Run*"

Definirajuće obilježje senolitičke farmakologije je "*hit-and-run*" režim doziranja. Budući da senolitici djeluju tijekom kratkog prozora inhibicije putova za preživljavanje, i budući da je senescentnim stanicama potrebno nekoliko tjedana da se ponovno nakupe nakon uklanjanja, intermitentna kratkotrajna primjena (obično 2–3 uzastopna dana po ciklusu, ponavljano mjesečno ili rjeđe) farmakološki je opravdana i klinički praktična. To je u suprotnosti s kontinuiranim doziranjem potrebnim za konvencionalne protuupalne agense i minimizira kumulativnu izloženost lijeku. Poluvijek eliminacije dasatiniba (<11 sati) i kvercetina je kratak, ali biološki učinci na opterećenje senescentnim stanicama traju dugo nakon klirensa lijeka. [^5]

6. SIGURNOST, OGRANIČENJA I BUDUĆI SMJEROVI

Sigurnosni profil flavonoidnih senolitika (fisetin i kvercetin) općenito je povoljan. U objavljenim kliničkim ispitivanjima u testiranim dozama nisu zabilježeni ozbiljni štetni događaji koji bi se mogli pripisati kvercetinu ili fisetinu. Glavni razlozi za zabrinutost kod neflavonoidnih senolitika su značajniji: navitoklaks uzrokuje dozno ovisnu trombocitopeniju i neutropeniju, što ograničava njegov terapijski prozor; dasatinib, inhibitor tirozin kinaze koji je odobrila FDA za KML, nosi rizike od pleuralnog izljeva, kardiovaskularnih događaja i hematološke toksičnosti uz kroničnu primjenu (iako su oni manje relevantni za kratko intermitentno senolitičko doziranje).

Nekoliko kritičnih ograničenja okružuje trenutačne dokaze:

1. Veličine uzoraka. Završena klinička ispitivanja senolitika na ljudima uključuju male kohorte (raspon: 5–64 sudionika). Prvo registrirano kliničko istraživanje koje je izravno pokazalo uklanjanje senescentnih stanica u ljudskim tkivima obuhvatilo je samo devet ispitanika. [^7] Rezultati služe za generiranje hipoteza, a ne za promjenu prakse.
2. Specifičnost za tip stanice i kontekst. Trenutno nije poznat niti jedan senolitički agens koji eliminira sve tipove senescentnih stanica s jednakom učinkovitošću. Senolitička aktivnost fisetina u HUVECs nije replicirana u IMR90 fibroblastima ili preadipocitima. [^13] Ovisnost o BCL-XL varira među tkivima. BH3 profiliranje bi u konačnici moglo biti potrebno za usklađivanje senolitičkih agensa sa specifičnim anti-apoptotičkim ovisnostima ciljanih tkiva kod pojedinih pacijenata.
3. Heterogenost ljudske senescencije. Translacijski pregled Khosle iz 2025. identificira interindividualnu heterogenost u opterećenju senescentnim stanicama kao glavnu prepreku: koristi su najvjerojatnije kod onih s visokim početnim opterećenjem senescentnim stanicama, što zahtijeva validiranu stratifikaciju pacijenata temeljenu na biomarkerima. [^8]
4. Dugoročni učinci. Kronična ili pretjerana primjena senolitika nosi rizik od narušavanja korisnih procesa ovisnih o senescenciji, uključujući zacjeljivanje rana, popravak tkiva i imunosni nadzor. Optimalna učestalost, trajanje i vrijeme ciklusa senolitika kod ljudi ostaju nedefinirani.

Zabrinutost oko supresije tumora

Senescencija je primarna barijera za supresiju tumora. SASP ima i antitumorsku i protumorsku ulogu, ovisno o kontekstu, a trajno smanjenje opterećenja senescentnim stanicama teoretski bi moglo smanjiti ovu barijeru. Dosadašnji pretklinički dokazi ne podupiru povećani rizik od tumorigeneze uzrokovan senoliticima, ali će u budućim ispitivanjima biti potreban dugoročni onkološki nadzor.

Od 2025. godine, više od 26 registriranih kliničkih ispitivanja istražuje senolitike, a 32 ispituju fisetin. Ciljana stanja uključuju krhkost, IPF, dijabetičku bolest bubrega, osteoartritis, osteoporozu, Alzheimerovu bolest i komplikacije nakon transplantacije. Mreža za translacijsku geronanoznost (Translational Geroscience Network) koordinira paralelna ispitivanja na više lokacija kako bi ubrzala generiranje podataka faze 2/3. [^8]

ZAKLJUČAK

Otkriće da senescentne stanice ne funkcioniraju kao pasivni promatrači, već kao aktivni pokretači tkivne patologije koji luče SASP, predstavlja konceptualnu revoluciju u biologiji starenja s izravnim kliničkim implikacijama. SASP — koji obuhvaća proupalne citokine, kemokine i MMP-ove koji uništavaju tkivo — predstavlja mehanističku poveznicu između staničnog starenja i kroničnog upalnog opterećenja koje leži u pozadini kardiovaskularnih bolesti, fibroze, neurodegeneracije i metaboličkog sindroma. [^1][^2][^3]

Flavonoidni senolitici, osobito fisetin i kvercetin, nude farmakološki uvjerljivu strategiju za selektivno uklanjanje najrazornijih populacija senescentnih stanica iskorištavanjem njihove ovisnosti o anti-apoptotičkom preživljavanju putem BCL-2/BCL-XL. Njihova specifičnost za tip stanice, profili niske toksičnosti, povoljna farmakokinetika za intermitentno doziranje i rani podaci o dokazu koncepta kod ljudi zajednički ih pozicioniraju kao translacijski najzrelije kandidate za senolitike koji su trenutno dostupni. [^5][^7][^12][^13]

Liječnik praktičar trebao bi razumjeti da celularna senescencija i SASP nisu teoretski konstrukti: to su mjerljivi, farmakološki ciljani biološki procesi čija disregulacija izravno pridonosi stanjima s kojima se svakodnevno susreću u kliničkoj praksi. Kronična venska insuficijencija s destrukcijom zalistaka, nestabilnost aterosklerotskog plaka, plućna fibroza i krhkost povezana sa starošću nose dokazivu komponentu senescentnih stanica. Pitanje više nije uzrokuju li senescentne stanice štetu

Potpuna klinička translacija zahtijeva adekvatno osnažena randomizirana ispitivanja s odabirom pacijenata stratificiranim biomarkerima, validirane panele cirkulirajućih SASP biomarkera i dugoročne podatke o onkološkoj sigurnosti. Ovaj pregled temelji se na početnom strukturiranom pretraživanju literature; krajolik kliničkih ispitivanja koji se brzo razvija nedvojbeno će donijeti dodatne dokaze u bliskoj budućnosti.

1. Wang B, Han J, Elisseeff JH, Demaria M. The senescence-associated secretory phenotype: its physiological and pathological implications. Nat Rev Mol Cell Biol. 2024. doi:10.1038/s41580-024-00727-x

2. Zhu Y, Armstrong JL, Tchkonia T, Kirkland JL. Cellular senescence and the senescent secretory phenotype in age-related chronic diseases. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2014;17(4):324-8. doi:10.1097/MCO.0000000000000065

3. Copp\u00e9 JP, Desprez PY, Krtolica A, Campisi J. The senescence-associated secretory phenotype: the dark side of tumor suppression. Annu Rev Pathol. 2010;5:99-118. doi:10.1146/annurev-pathol-121808-102144

4. Ohtani N. The roles and mechanisms of senescence-associated secretory phenotype (SASP): can it be controlled by senolysis? Inflamm Regen. 2022;42:11. doi:10.1186/s41232-022-00197-8

5. Kirkland JL, Tchkonia T. Senolytic drugs: from discovery to translation. J Intern Med. 2020;288(5):518-536. doi:10.1111/joim.13141

6. Hickson LJ, et al. Senolytics decrease senescent cells in humans: Preliminary report from a clinical trial of Dasatinib plus Quercetin in individuals with diabetic kidney disease. EBioMedicine. 2019;47:446-456. doi:10.1016/j.ebiom.2019.08.069

7. Wissler Gerdes EO, et al. Strategies for Late Phase Preclinical and Early Clinical Trials of Senolytics. Mech Ageing Dev. 2021;200:111591. doi:10.1016/j.mad.2021.111591

8. Zhu Y, et al. New agents that target senescent cells: the flavone, fisetin, and the BCL-XL inhibitors, A1331852 and A1155463. Aging (Albany NY). 2017;9(3):955-963. doi:10.18632/aging.101202

9. Wang Y, He Y, Rayman MP, Zhang J. Prospective Selective Mechanism of Emerging Senolytic Agents Derived from Flavonoids. J Agric Food Chem. 2021;69(46):13418-13430. doi:10.1021/acs.jafc.1c04379

10. Nambiar A, et al. Senolytics dasatinib and quercetin in idiopathic pulmonary fibrosis: results of a phase I, single-blind, single-center, randomized, placebo-controlled pilot trial. EBioMedicine. 2023;90:104481. doi:10.1016/j.ebiom.2023.104481

11. Gonzales MM, et al. Senolytic therapy in mild Alzheimer\u2019s disease: a phase 1 feasibility trial. Nat Med. 2023;29(10):2481-2488. doi:10.1038/s41591-023-02543-w

12. Yousefzadeh MJ, et al. (Faculty Opinions recommendation) Fisetin is a senotherapeutic that extends health and lifespan. EBioMedicine. 2018. [Također pregledano u Faculty Opinions 2019.]

13. Zhu Y, Doornebal EJ, Pirtskhalava T, et al. New agents that target senescent cells: the flavone, fisetin, and the BCL-XL inhibitors, A1331852 and A1155463. Aging. 2017;9(3):955-963. doi:10.18632/aging.101202

14. Spiegel M. Fisetin as a Blueprint for Senotherapeutic Agents \u2013 Elucidating Geroprotective and Senolytic Properties with Molecular Modeling. Chemistry. 2024. doi:10.1002/chem.202403755

15. Nicolai EN, Hagler MA, et al. Effects of Chronic, Intermittent Senescent Cell Clearance in Combination with Lipid Lowering on Inflammation in Perivascular Adipose Tissue. ATVB. 2019;39(Suppl 1):361. doi:10.1161/atvb.39.suppl1.361

16. Colman R, Tchkonia T, et al. Effect of Combined Dasatinib and Fisetin Treatment on Senescent Cell Clearance in Monkeys. Innovation in Aging. 2020;4(Suppl 1). doi:10.1093/geroni/igaa057.432

17. Zhu Y, Tchkonia T, Fuhrmann-Stroissnigg H, et al. Identification of a novel senolytic agent, navitoclax, targeting the Bcl-2 family of anti-apoptotic factors. Aging Cell. 2016;15(3):428-435. doi:10.1111/acel.12445

18. Gonz\u00e1lez-Gualda E, et al. Galacto-conjugation of Navitoclax as an efficient strategy to increase senolytic specificity and reduce platelet toxicity. Aging Cell. 2020;19(4):e13142. doi:10.1111/acel.13142

19. MacDonald JA, Bradshaw GA, et al. Apoptotic priming in senescence predicts specific senolysis by quantitative analysis of mitochondrial dependencies. Cell Death Differ. 2025. doi:10.1038/s41418-024-01431-1

20. Hall SA, Lesniewski LA. Targeting vascular senescence in cardiovascular disease with aging. J Cardiovasc Aging. 2024;4. doi:10.20517/jca.2023.45

21. Gonz\u00e1lez I, Maldonado-Agurto R. The role of cellular senescence in endothelial dysfunction and vascular remodelling in arteriovenous fistula maturation. J Physiol. 2025. doi:10.1113/JP287387

22. Cuollo L, Antonangeli F, Santoni A, Soriani A. The Senescence-Associated Secretory Phenotype (SASP) in the Challenging Future of Cancer Therapy and Age-Related Diseases. Biology. 2020;9(12):485. doi:10.3390/biology9120485

23. Khosla S. Translating Senolytics From Mice to Humans. Innovation in Aging. 2025;9(Suppl 2). doi:10.1093/geroni/igaf122.679

Izjava o interesima: Autor izjavljuje da ne postoji sukob interesa. Ovaj članak ne predstavlja kliničke smjernice i ne preporučuje senolitičku terapiju izvan registriranih protokola kliničkih ispitivanja.

[^1]: Wang et al., 2024. The senescence-associated secretory phenotype and its physiological and pathological implications. Nature reviews. Molecular cell biology.

[^2]: Ohtani, 2022. The roles and mechanisms of senescence-associated secretory phenotype (SASP): can it be controlled by senolysis?. Inflammation and Regeneration.

[^3]: Kirkland & Tchkonia, 2020. Senolytic drugs: from discovery to translation. Journal of Internal Medicine.

[^4]: Hall & Lesniewski, 2024. Targeting vascular senescence in cardiovascular disease with aging. The Journal of Cardiovascular Aging.

[^5]: Sukhanov et al., 2025. Abstract 4364300: The Senolytic Navitoclax (ABT263) Reduces Coronary Atherosclerosis and Upregulates Plaque Stability in Atherosclerotic Pigs. Circulation.

[^6]: Hickson et al., 2019. Senolytics decrease senescent cells in humans: Preliminary report from a clinical trial of Dasatinib plus Quercetin in individuals with diabetic kidney disease. EBioMedicine.

[^7]: Khosla, 2025. Translating Senolytics From Mice to Humans. Innovation in aging.

[^8]: Wang et al., 2021. Prospective Selective Mechanism of Emerging Senolytic Agents Derived from Flavonoids. Journal of Agricultural and Food Chemistry.

[^9]: Nambiar et al., 2023. Senolytics dasatinib and quercetin in idiopathic pulmonary fibrosis: results of a phase I, single-blind, single-center, randomized, placebo-controlled pilot trial on feasibility and tolerability. EBioMedicine.

[^10]: Gonzales et al., 2023. Senolytic therapy in mild Alzheimer’s disease: a phase 1 feasibility trial. Nature Medicine.

[^11]: Kennedy & Tsai, 2018. Faculty Opinions recommendation of Fisetin is a senotherapeutic that extends health and lifespan. Faculty Opinions – Post-Publication Peer Review of the Biomedical Literature.

[^12]: Zhu et al., 2017. New agents that target senescent cells: the flavone, fisetin, and the BCL-XL inhibitors, A1331852 and A1155463. Aging.

[^13]: Spiegel, 2024. Fisetin as a Blueprint for Senotherapeutic Agents – Elucidating Geroprotective and Senolytic Properties with Molecular Modeling. Chemistry.

[^14]: Nicolai et al., 2019. Abstract 361: Effects of Chronic, Intermittent Senescent Cell Clearance in Combination with Lipid Lowering on Inflammation in Perivascular Adipose Tissue. Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology.

[^15]: Colman et al., 2020. Effect of Combined Dasatinib and Fisetin Treatment on Senescent Cell Clearance in Monkeys. Innovation in aging.

[^16]: Zhu et al., 2016. Identification of a novel senolytic agent, navitoclax, targeting the Bcl‐2 family of anti‐apoptotic factors. Aging Cell.

[^17]: González-Gualda et al., 2020. Galacto‐conjugation of Navitoclax as an efficient strategy to increase senolytic specificity and reduce platelet toxicity. Aging Cell.

[^18]: MacDonald et al., 2025. Apoptotic priming in senescence predicts specific senolysis by quantitative analysis of mitochondrial dependencies. Cell Death and Differentiation.