Sažetak
Sve veći broj dokaza ukazuje na povezanost osi crijeva-mozak—složenog dvosmjernog komunikacijskog sustava između crijevne mikrobiote i središnjeg živčanog sustava—s patofiziologijom poremećaja pozornosti s hiperaktivnošću (ADHD)[1–4]. Ovaj pregled sistematizira trenutna saznanja o ulozi crijevnog mikrobioma u ADHD, obuhvaćajući biološke mehanizme, opservacijske i intervencijske dokaze te kliničke implikacije.
Mehanistički, pretpostavlja se da crijevni mikrobi utječu na ADHD putem nekoliko putova, uključujući proizvodnju neuroaktivnih metabolita poput kratkolančanih masnih kiselina (SCFAs), modulaciju neurotransmiterskih sustava (dopamin, serotonin), regulaciju hipotalamičko-hipofizno-nadbubrežne (HPA) osi i signalizaciju putem vagusnog živca[5–20]. Disbioza—neravnoteža u crijevnoj mikrobnoj zajednici—povezana je s povećanom crijevnom propusnošću, što dovodi do sustavne upale i neuroupale, koji su također uključeni u ADHD[4, 10, 17, 21–27].
Opservacijske studije dosljedno izvještavaju o razlikama u crijevnoj mikrobioti osoba s ADHD u usporedbi s neurotipičnim kontrolnim skupinama, iako su nalazi često heterogeni[4, 6, 10, 15, 16, 20, 28–30]. Uobičajeni obrasci uključuju izmijenjenu mikrobnu raznolikost i promjene u zastupljenosti specifičnih bakterijskih taksona, kao što su smanjene razine protuupalnih bakterija poput Faecalibacterium i proturječni izvještaji o rodovima kao što je Bifidobacterium[4, 6–8, 10, 16, 17, 28, 29, 31, 32]. Pretkontekstne studije koje su koristile transplantaciju fekalne mikrobiote (FMT) od ljudskih donora s ADHD na životinje bez klica pokazale su uzročnu vezu između mikrobioma i ponašanja te neurobioloških fenotipova nalik onima kod ADHD[3, 4, 33, 34]. Intervencije usmjerene na crijevni mikrobiom, uključujući probiotike, prebiotike, sinbiotike i specifične obrasce prehrane, dale su obećavajuće, ali nedosljedne rezultate u modulaciji simptoma ADHD[20, 35–37]. Neka randomizirana kontrolirana ispitivanja (RCTs) pokazuju poboljšanja u simptomima, kvaliteti života ili neurokognitivnim funkcijama, osobito s određenim probiotičkim sojevima kao što su Lactobacillus rhamnosus GG i Bifidobacterium bifidum[4, 12, 17, 20, 28, 29, 31, 36–40].
Klinički, ovi nalazi otvaraju potencijalne putove za nove biomarkere (npr. fekalni SCFAs, specifični mikrobni taksoni) i pomoćne terapije[17, 22, 24, 27, 29, 41–48]. Međutim, polje je ograničeno faktorima kao što su male veličine uzoraka, metodološka heterogenost i nedostatak razumijevanja uzročnih mehanizama[4, 7, 8, 16, 20, 23, 25, 30, 42, 49–51]. Buduća istraživanja zahtijevaju opsežne, longitudinalne, multiomijske studije i dobro utemeljena RCTs kako bi se potvrdili biomarkeri, utvrdila uzročnost te odredila učinkovitost i sigurnost intervencija usmjerenih na mikrobiom za ADHD[2, 6–11, 17, 25, 28, 29, 31, 35, 43, 48, 51–53].
Uvod
Poremećaj pozornosti s hiperaktivnošću (ADHD) uobičajen je neurorazvojni poremećaj karakteriziran ustrajnim obrascima nepažnje, hiperaktivnosti i impulzivnosti koji ometaju funkcioniranje i razvoj. Iako je njegova etiologija multifaktorijalna i uključuje genetske čimbenike i čimbenike okoliša, novija istraživanja usredotočila su se na os mikrobiota-crijeva-mozak kao potencijalni doprinositelj[1–4, 13, 38, 54]. Ova os predstavlja složen, dvosmjerni komunikacijski sustav koji povezuje crijevni mikrobiom sa središnjim živčanim sustavom putem neuralnih, endokrinih i imunoloških putova[6, 7, 10, 14–16, 20, 55, 56].
Crijevna mikrobiota, golema zajednica mikroorganizama koji borave u gastrointestinalnom traktu, može proizvesti širok raspon neuroaktivnih molekula, uključujući neurotransmitere i njihove preteče, kratkolančane masne kiseline (SCFAs) i druge metabolite koji mogu utjecati na funkciju mozga i ponašanje[1, 2, 6, 8, 15, 16, 20, 27–29, 31, 46, 52, 57–62]. Promjene u sastavu i funkciji ovog mikrobnog ekosustava, stanje poznato kao disbioza, povezane su s različitim neuropsihijatrijskim stanjima[10, 17, 22, 24, 25, 27, 55, 63]. Razlozi za proučavanje ove osi u ADHD poduprti su opažanjima o izmijenjenim profilima crijevne mikrobiote kod pogođenih osoba i vjerojatnim biološkim mehanizmima putem kojih bi ti mikrobi mogli utjecati na neurorazvoj, upalu i sustave neurotransmitera za koje se zna da su disregulirani u ADHD[42, 58]. Razumijevanje ovog odnosa obećava razvoj novih dijagnostičkih markera i terapijskih strategija, uključujući intervencije poput probiotika, prebiotika i modifikacija prehrane osmišljenih za modulaciju crijevnog mikrobioma i, posljedično, poboljšanje simptoma ADHD[6, 22, 27, 28, 35].
Mehanizmi koji povezuju crijevnu mikrobiotu s ADHD
Kratkolančane masne kiseline (acetat, propionat, butirat) i energetsko/dopaminergičko signaliziranje
Kratkolančane masne kiseline (SCFAs), prvenstveno acetat, propionat i butirat, glavni su metaboliti nastali bakterijskom fermentacijom prehrambenih vlakana u debelom crijevu[7, 20, 22, 24, 25, 27, 48, 58, 64, 65]. Ove molekule nisu samo ključni izvor energije za crijevne stanice, već djeluju i kao presudne signalne molekule unutar osi crijeva-mozak[17, 43, 65, 66]. SCFAs mogu prijeći krvno-moždanu barijeru i vršiti neuroaktivne i protuupalne učinke[9, 11, 47]. Njihove funkcije uključuju održavanje integriteta crijevne i krvno-moždane barijere, regulaciju sazrijevanja mikroglije i modulaciju imunoloških odgovora[6, 12, 16, 31, 47, 48, 67]. U životinjskim modelima pokazalo se da SCFAs utječu na mitohondrijski energetski metabolizam[7].
Nekoliko studija izravno je povezalo razine SCFAs sa simptomima ADHD. Utvrđeno je da su fekalne koncentracije octene, propionske i maslačne kiseline značajno niže u djece s ADHD[29, 31, 48, 64], a u nekim su slučajevima te razine čak i niže kod djece na terapiji u usporedbi s vršnjacima koji ne uzimaju lijekove[41, 43, 66]. Posebno je propionska kiselina pokazala snažnu negativnu korelaciju s težinom nepažnje, hiperaktivnosti i kombiniranih simptoma[29, 41, 43, 45, 66]. Mehanistički, propionska kiselina može regulirati sintezu dopamina utječući na ključne enzime poput tirozin hidroksilaze[41, 43, 45, 66], a može modulirati i druge neurotransmitere poput serotonina[41, 43, 45]. To sugerira da bi nedostaci u proizvodnji SCFAs zbog crijevne disbioze mogli doprinijeti neravnoteži neurotransmitera opaženoj u ADHD[24, 41, 43].
Putovi triptofana/kinurenina i serotonergički putovi
Crijevna mikrobiota igra značajnu ulogu u metabolizmu triptofana, koji je preteča neurotransmitera serotonina (5-hidroksitriptamin, 5-HT)[6, 14, 15, 19, 42]. Znatan dio tjelesnog serotonina proizvode enterokromafine stanice u crijevima, što je proces pod utjecajem mikrobioma[22, 24, 25, 62]. Dok sam serotonin ne prelazi lako krvno-moždanu barijeru, njegov prethodnik triptofan može, što njegovu dostupnost čini presudnom za sintezu serotonina u središnjem živčanom sustavu[6, 14]. Neke bakterije, kao što je Clostridium perfringens, mogu izravno modulirati sintezu serotonina izražavanjem triptofan hidroksilaze-1, enzima koji ograničava brzinu reakcije[7].
Osim proizvodnje serotonina, oko 90% triptofana katabolizira se putem kinureninskog puta, procesa na koji također utječe crijevni mikrobiom[9, 11, 13]. Ovaj put proizvodi nekoliko neuroaktivnih metabolita, kao što su kinurenska kiselina (KA) i kinolinska kiselina, koji mogu utjecati na neurotransmisiju i neuroupalu[7, 13, 20]. Disbioza može promijeniti ravnotežu ovog puta, potencijalno pridonoseći neurološkim simptomima i simptomima ponašanja kod ADHD[68]. Nedavno istraživanje u rodnoj kohorti povezalo je mikrobni metabolit dobiven iz triptofana, indol-3-mliječnu kiselinu (ILA), s neonatalnim razinama Bifidobacterium i kasnijim razvojem ADHD, sugerirajući specifičnu mehanističku vezu tijekom ranog neurorazvoja[32, 69].
Preteče kateholamina (fenilalanin/tirozin) i sinteza dopamina
Temeljna patofiziologija ADHD snažno je povezana s disregulacijom kateholaminskih neurotransmitera, osobito dopamina i norepinefrina[22]. Crijevna mikrobiota može utjecati na ove sustave metaboliziranjem aminokiselinskih preteča poput fenilalanina i tirozina[57, 61, 70]. Fenilalanin je esencijalna aminokiselina koja se može pretvoriti u tirozin, koji je izravna preteča dopamina[13, 42, 71]. Određene bakterije, napose vrste unutar roda Bifidobacterium, posjeduju enzim cikloheksadienil dehidratazu (CDT), koji sudjeluje u sintezi fenilalanina[13, 16, 18, 19, 72, 73]. Studije su otkrile da je povećana zastupljenost Bifidobacterium u nekim kohortama s ADHD povezana s višim predviđenim mikrobnim kapacitetom za proizvodnju ove preteče dopamina[45, 70, 72]. Ovaj povećani potencijal za sintezu fenilalanina u crijevima povezan je s izmijenjenim odgovorima na iščekivanje nagrade u mozgu, što je ključno neuralno obilježje ADHD[61, 70, 72].
Neurobiološke promjene povezane s promjenama u ponašanju
Ove promjene u ponašanju bile su popraćene neurobiološkim promjenama. Primjerice, miševi kolonizirani mikrobiotom osoba s ADHD pokazali su narušen strukturni integritet u regijama mozga poput hipokampusa i smanjenu funkcionalnu povezanost u mirovanju između područja mozga [3, 34]. Ove studije pružaju snažne pretkontekstne dokaze da izmijenjena crijevna mikrobiota može biti uzročni čimbenik u razvoju neurobioloških i bihevioralnih fenotipova relevantnih za ADHD [3, 34].
Metabolomski i multiomijski nalazi
Integracija podataka o mikrobiomu s drugim vrstama bioloških podataka, kao što je metabolomika (proučavanje malih molekula), pruža funkcionalniji pogled na os crijeva-mozak. Nekoliko studija povezalo je mikrobne promjene u ADHD s promjenama u metabolitima.
- Razine SCFAs: Ponovljeni nalaz je promjena u razinama SCFAs, pri čemu neka istraživanja izvještavaju o nižim razinama SCFAs u fecesu ili plazmi kod osoba s ADHD [31, 46, 48, 64]. Razine propionske kiseline posebno su u negativnoj korelaciji s težinom simptoma [29, 41, 43, 66], što sugerira da bi mogla biti potencijalni biomarker [41, 43, 45, 66].
- Putovi neurotransmitera: Smanjene razine Bifidobacterium kod djece s ADHD bile su u korelaciji s disregulacijom metabolita uključenih u putove preteča neurotransmitera, uključujući one za dopamin, serotonin i glutamat [23, 26, 42].
- Nikotinamid: Smanjene razine nikotinamida, preteče NAD+, koji je kritičan za staničnu energiju i zdravlje neurona, identificirane su kod osoba s ADHD [33, 71, 94, 95].
- Indol-3-mliječna kiselina (ILA): Prospektivna studija rodne kohorte identificirala je ILA u neonatalnim mrljama krvi kao posrednika veze između veće zastupljenosti neonatalnog Bifidobacterium i povećanog rizika od ADHD u dobi od 10 godina [32, 69].
Ovi nalazi naglašavaju da za povezanost osi crijeva-mozak u ADHD vjerojatno nije presudna samo prisutnost određenih bakterija, već i njihov funkcionalni učinak.
Intervencije
Probiotici
Probiotici su živi mikroorganizmi koji, kada se primijene u odgovarajućim količinama, donose zdravstvenu korist. Nekoliko RCT-ova istraživalo je učinke specifičnih probiotičkih sojeva na simptome ADHD, s mješovitim rezultatima [8, 12, 20, 36, 37, 108].
- Lactobacillus rhamnosus GG (LGG): Ovo je jedan od najproučavanijih sojeva. Dugoročno praćenje RCT-a na dojenčadi pokazalo je da je suplementacija LGG-om u ranoj dobi povezana sa značajno nižim rizikom od razvoja ADHD-a ili Aspergerovog sindroma do 13. godine; nijednom djetetu u probiotičkoj skupini nije postavljena dijagnoza, u usporedbi sa 17,1% u placebo skupini [9, 11–14, 17–19, 40, 51, 81, 102]. Međutim, drugi RCT u djece i adolescenata s ADHD-om utvrdio je da je tromjesečna suplementacija LGG-om poboljšala kvalitetu života prema vlastitoj procjeni i smanjila neke proupalne citokine, ali nije značajno promijenila osnovne simptome ADHD-a prema ocjenama roditelja ili učitelja [7, 28, 29, 31, 37, 48, 51, 79].
- Bifidobacterium bifidum Bf-688: Otvorena ispitivanja ovog soja izvijestila su o poboljšanjima simptoma nepažnje i hiperaktivnosti u djece s ADHD [29, 31, 54, 109]. Ova klinička poboljšanja bila su popraćena promjenama u sastavu crijevne mikrobiote, kao što je smanjenje omjera Firmicutes i Bacteroidetes [38, 54, 110].
- Višesojne formulacije: Neke su studije koristile kombinacije različitih probiotičkih sojeva. Jedan RCT pokazao je da je višesojni probiotik značajno smanjio rezultate na ljestvici za procjenu ADHD-a u usporedbi s placebom [27]. Drugo ispitivanje na studentima izvijestilo je da je višesojni dodatak smanjio hiperaktivnost [76]. Ipak, meta-analiza sedam ispitivanja zaključila je da, sveukupno, nije bilo značajne razlike u terapijskoj učinkovitosti između probiotika i placeba za ukupne simptome ADHD [108].
Dokazi za probiotike su obećavajući, ali nedosljedni, vjerojatno zbog razlika u korištenim sojevima, doziranju, trajanju liječenja i karakteristikama ispitivanih populacija [7, 108].
Prebiotici i sinbiotici
Prebiotici su supstrati koje selektivno koriste mikroorganizmi domaćina, pružajući zdravstvenu korist, dok su sinbiotici kombinacija probiotika i prebiotika. Manji broj studija ocjenjivao je njihovu primjenu u ADHD.
- Jedan RCT sinbiotičke formule (Synbiotic 2000 Forte) u djece i odraslih nije pokazao značajan učinak na osnovne simptome ADHD u usporedbi s placebom [7, 20, 37, 48], iako je postojao trend smanjenja autističnih simptoma [7, 20] i poboljšanja regulacije emocija u podskupini odraslih [6, 16].
- Pretpostavlja se da ova intervencija djeluje povećanjem razina SCFAs, osobito butirata [22, 24, 27, 44, 112].
Dokazi za prebiotike i sinbiotike trenutno su vrlo ograničeni i zahtijevaju daljnja istraživanja [36, 37].
Transplantacija fekalne mikrobiote
Transplantacija fekalne mikrobiote (FMT) uključuje prijenos fekalne tvari od zdravog donora primatelju radi obnavljanja zdrave mikrobne ravnoteže [46].
- Dokazi za FMT u ADHD-u iznimno su preliminarni i sastoje se uglavnom od prikaza slučajeva [28, 29]. Jedan izvještaj opisao je 22-godišnju ženu čiji su se komorbidni simptomi ADHD-a i anksioznosti poboljšali nakon primanja FMT-a zbog rekurentne infekcije bakterijom Clostridioides difficile [4, 6, 15, 28, 29, 48].
- Iako pretkontekstne studije na životinjama sugeriraju da FMT može preokrenuti ponašanja slična ADHD-u i normalizirati putove neurotransmitera, trenutno nema RCT-ova koji bi ocjenjivali FMT za ADHD kod ljudi, osobito kod djece, gdje je sigurnost primarni čimbenik [15, 31, 46, 48].
Obrasci prehrane
U ADHD-u su istraživane različite prehrambene intervencije [44, 56, 77, 109, 113].
- Eliminacijske dijete: Dijete koje eliminiraju određene namirnice, poput umjetnih boja i konzervansa (npr. Feingoldova dijeta), ili oligoantigenske dijete (dijete s malo namirnica), pokazale su u nekim kliničkim ispitivanjima smanjenje simptoma ADHD [24, 25, 27].
- Omega-3 masne kiseline: Suplementacija omega-3 polinezasićenim masnim kiselinama (PUFAs) povezana je s poboljšanjem simptoma ADHD-a u više RCT-ova i sustavnih pregleda [9, 13, 14, 17, 18, 102].
- Opći obrasci prehrane: Prehrana bogata prerađenom hranom povezana je s profilom mikrobiote koji se veže uz više rezultate ADHD-a, uključujući smanjenu alfa raznolikost i manje korisnih bakterija [78, 80]. Nasuprot tome, dijete bogate vlaknima koje mogu povećati proizvodnju SCFAs sugeriraju se kao potencijalno koristan pristup [9, 13, 17, 19, 100, 101].
Kliničke implikacije
Potencijalni biomarkeri
Neka mikrobna i metabolička obilježja pojavila su se kao potencijalni biomarkeri za ADHD, iako još niti jedan nije potvrđen za kliničku primjenu.
- Mikrobni taksoni: Faecalibacterium se dosljedno navodi kao smanjen u ADHD-u te je predložen kao potencijalni biomarker [8, 35].
- Metaboliti: Razine fekalnih SCFAs, osobito propionske kiseline, obećavaju kao funkcionalni biomarkeri zbog svoje negativne korelacije s težinom simptoma ADHD [29, 41, 43, 45, 48, 66].
Potencijal precizne psihijatrije
Heterogenost u kliničkoj slici ADHD-a i profilima crijevnog mikrobioma sugerira da pristup "jedna veličina odgovara svima" možda neće biti učinkovit. Stratifikacija pacijenata na temelju sastava njihovog mikrobioma, metaboličkih profila ili upalnih markera mogla bi dovesti do personaliziranijih i učinkovitijih tretmana [16, 68].
Razmatranja za terapiju stimulansima i interakcije s mikrobiotom
Novi dokazi sugeriraju da psihostimulansi poput metilfenidata mogu sami po sebi utjecati na crijevnu mikrobiotu i proizvodnju SCFAs [45]. To otvara pitanja o dugoročnim učincima ovih lijekova na zdravlje crijeva i sugerira da bi praćenje i podržavanje zdravlja crijeva moglo biti vrijedna komponenta sveobuhvatnog upravljanja ADHD-om [41, 43, 45, 118].
Sigurnosna razmatranja
Iako se prehrambene intervencije, probiotici i prebiotici općenito smatraju sigurnima, njihova primjena u kliničkim populacijama zahtijeva oprez. Eliminacijske dijete, primjerice, moraju se pažljivo pratiti kako bi se izbjegli nutritivni nedostaci [119]. Za invazivnije intervencije poput FMT-a, sigurnost je najvažnija briga, posebno u pedijatrijskoj populaciji, a trenutno ne postoje utvrđeni protokoli za njegovu primjenu u ADHD-u [15, 46, 47, 51].
Ograničenja i praznine u znanju
Unatoč obećavajućim nalazima, istraživanja osi crijeva-mozak kod ADHD-a opterećena su ograničenjima i značajnim prazninama u znanju. Ključna ograničenja uključuju:
- Heterogenost studija [4, 6, 16, 20, 25, 27, 44].
- Male veličine uzoraka [2, 8, 23, 33, 42].
- Zbunjujući čimbenici poput prehrane, lijekova, genetike ili načina života [8, 37].
- Izazovi u utvrđivanju uzročnosti [1, 40, 99, 107].
Budući smjerovi
Buduća istraživanja trebala bi se usredotočiti na sljedeća područja:
- Longitudinalne i multiomijske kohorte radi razumijevanja razvoja crijevnog mikrobioma od dojenačke dobi i njegove povezanosti s ADHD-om [5, 8, 43].
- Dobro utemeljena RCT-ova za rigoroznu procjenu intervencija usmjerenih na mikrobiom [6, 12, 22].
- Mehanistički translacijski rad radi razumijevanja biološke veze između mikroba i neurobiologije povezane s ADHD-om [1, 42, 59].
Zaključak
Proučavanje osi crijeva-mozak predstavlja obećavajuću granicu u istraživanju ADHD-a. Iako su dokazi još uvijek preliminarni, sve veći broj podataka ukazuje na izmijenjeno crijevno mikrobno okruženje kod osoba s ADHD-om. Buduća istraživanja i klinička ispitivanja nužna su za rješavanje postojećih ograničenja i unapređenje polja prema personaliziranim terapijama temeljenim na mikrobiomu za upravljanje ADHD-om.
