핵심 요약
신뢰할 수 있는 증거는 장내 미생물총과 중추신경계 간의 복잡한 양방향 통신 네트워크인 장-뇌 축이 주의력결핍 과잉행동장애 (ADHD)의 병태생리에 관여한다는 점을 점점 더 시사합니다[1–4]. 본 검토는 생물학적 메커니즘, 관찰 및 중재적 증거, 임상적 시사점을 포함하여 ADHD에서 장내 미생물총의 역할에 대한 현재까지의 연구 결과를 종합합니다.
기전적으로, 장내 미생물은 단쇄지방산 (SCFAs)과 같은 신경활성 대사물질의 생산, 신경전달물질 시스템 (dopamine, serotonin)의 조절, 시상하부-뇌하수체-부신 (HPA) 축의 조절, 그리고 미주신경을 통한 신호 전달을 포함한 여러 경로를 통해 ADHD에 영향을 미치는 것으로 제안됩니다[5–20]. 장내 미생물 군집의 불균형인 장내 미생물 불균형 (Dysbiosis)은 장 투과성 증가와 관련이 있으며, 이는 전신 염증 및 신경 염증으로 이어지고, 이들 또한 ADHD와 연관되어 있습니다[4, 10, 17, 21–27].
관찰 연구는 ADHD 환자의 장내 미생물총이 신경전형적인 대조군과 비교하여 차이를 보인다고 일관되게 보고하고 있지만, 그 결과는 종종 이질적입니다[4, 6, 10, 15, 16, 20, 28–30]. 일반적인 패턴으로는 미생물 다양성의 변화 및 Faecalibacterium과 같은 항염증성 박테리아 수치의 감소, 그리고 Bifidobacterium과 같은 속(genera)에 대한 상충되는 보고와 같이 특정 세균 분류군의 풍부도 변화가 포함됩니다[4, 6–8, 10, 16, 17, 28, 29, 31, 32]. ADHD를 가진 인간 공여자로부터 무균 동물에게 분변 미생물 이식 (FMT)을 사용한 전임상 연구는 미생물총과 ADHD와 유사한 행동 및 신경생물학적 표현형 사이의 인과적 연관성을 입증했습니다[3, 4, 33, 34]. 프로바이오틱스, 프리바이오틱스, 신바이오틱스 및 특정 식단 패턴을 포함하여 장내 미생물총을 표적으로 하는 중재는 ADHD 증상을 조절하는 데 유망하지만 일관되지 않은 결과를 보였습니다[20, 35–37]. 일부 무작위 대조 시험 (RCTs)은 특히 Lactobacillus rhamnosus GG 및 Bifidobacterium bifidum과 같은 특정 프로바이오틱스 균주를 사용하여 증상, 삶의 질 또는 신경인지 기능의 개선을 보여주었습니다[4, 12, 17, 20, 28, 29, 31, 36–40].
임상적으로, 이러한 발견들은 새로운 바이오마커 (예: 분변 SCFAs, 특정 미생물 분류군) 및 보조 요법에 대한 잠재적인 길을 열어줍니다[17, 22, 24, 27, 29, 41–48]. 그러나 이 분야는 작은 표본 크기, 방법론적 이질성, 그리고 인과 메커니즘에 대한 이해 부족과 같은 한계에 직면해 있습니다[4, 7, 8, 16, 20, 23, 25, 30, 42, 49–51]. 향후 연구는 바이오마커를 검증하고, 인과관계를 확립하며, ADHD에 대한 미생물총 표적 중재의 효능 및 안전성을 결정하기 위해 대규모, 종단적, 다중-오믹스 연구 및 충분한 검정력을 가진 RCTs를 필요로 합니다[2, 6–11, 17, 25, 28, 29, 31, 35, 43, 48, 51–53].
서론
주의력결핍 과잉행동장애 (ADHD)는 기능 및 발달에 지장을 초래하는 지속적인 부주의, 과잉행동 및 충동성 패턴을 특징으로 하는 흔한 신경발달 장애입니다. 그 원인이 유전적 및 환경적 요인을 포함하는 다인성임에도 불구하고, 최근 연구는 미생물총-장-뇌 축을 잠재적 기여자로 주목하고 있습니다[1–4, 13, 38, 54]. 이 축은 신경학적, 내분비학적 및 면역학적 경로를 통해 장내 미생물총과 중추신경계를 연결하는 복잡한 양방향 통신 시스템을 나타냅니다[6, 7, 10, 14–16, 20, 55, 56].
위장관에 서식하는 방대한 미생물 군집인 장내 미생물총은 신경전달물질 및 그 전구체, 단쇄지방산 (SCFAs) 및 뇌 기능과 행동에 영향을 미칠 수 있는 기타 대사물질을 생성할 수 있습니다[1, 2, 6, 8, 15, 16, 20, 27–29, 31, 46, 52, 57–62]. 장내 미생물 불균형 (dysbiosis)으로 알려진 이 미생물 생태계의 구성 및 기능 변화는 다양한 신경정신과적 상태와 연관되어 있습니다[10, 17, 22, 24, 25, 27, 55, 63]. ADHD에서 이 축을 연구하는 근거는 환자에게서 관찰되는 변화된 장내 미생물 프로파일과, 이들 미생물이 신경발달, 염증 및 ADHD에서 조절 장애를 보이는 것으로 알려진 신경전달물질 시스템에 영향을 미칠 수 있는 타당한 생물학적 메커니즘에 의해 뒷받침됩니다[42, 58]. 이 관계를 이해하는 것은 장내 미생물총을 조절하여 ADHD 증상을 개선하도록 설계된 프로바이오틱스, 프리바이오틱스 및 식단 변경과 같은 중재를 포함한 새로운 진단 표지자 및 치료 전략 개발에 대한 가능성을 제시합니다[6, 22, 27, 28, 35].
장내 미생물총과 ADHD를 연결하는 메커니즘
단쇄지방산 (acetate, propionate, butyrate) 및 에너지/도파민성 신호 전달
주로 acetate, propionate, butyrate로 구성된 단쇄지방산 (SCFAs)은 결장에서 식이 섬유의 세균 발효를 통해 생성되는 주요 대사물질입니다[7, 20, 22, 24, 25, 27, 48, 58, 64, 65]. 이 분자들은 장 세포의 주요 에너지원일 뿐만 아니라 장-뇌 축 내에서 중요한 신호 전달 분자로 작용합니다[17, 43, 65, 66]. SCFAs는 혈액-뇌 장벽을 통과하여 신경활성 및 항염증 효과를 발휘할 수 있습니다[9, 11, 47]. 그 기능에는 장 및 혈액-뇌 장벽의 완전성 유지, 미세아교세포 성숙 조절, 면역 반응 조절이 포함됩니다[6, 12, 16, 31, 47, 48, 67]. 동물 모델에서 SCFAs는 미토콘드리아 에너지 대사에 영향을 미치는 것으로 나타났습니다[7].
여러 연구에서 SCFA 수치와 ADHD 증상 사이의 직접적인 연관성을 보고했습니다. ADHD 아동에서 acetic, propionic, butyric acid의 분변 농도가 유의하게 낮은 것으로 밝혀졌으며[29, 31, 48, 64], 일부 경우에서는 약물을 복용하는 아동이 약물을 복용하지 않는 또래 아동보다 이들 수치가 더 낮았습니다[41, 43, 66]. 특히 propionic acid는 부주의, 과잉행동 및 복합 증상의 심각도와 강한 음의 상관관계를 보였습니다[29, 41, 43, 45, 66]. 기전적으로, propionic acid는 tyrosine hydroxylase와 같은 주요 효소에 영향을 미쳐 dopamine 합성을 조절할 수 있으며[41, 43, 45, 66], serotonin과 같은 다른 신경전달물질도 조절할 수 있습니다[41, 43, 45]. 이는 장내 미생물 불균형으로 인한 SCFA 생산의 결핍이 ADHD에서 관찰되는 신경전달물질 불균형에 기여할 수 있음을 시사합니다[24, 41, 43].
Tryptophan/kynurenine 및 세로토닌성 경로
장내 미생물총은 신경전달물질 serotonin (5-hydroxytryptamine, 5-HT)의 전구체인 tryptophan 대사에 중요한 역할을 합니다[6, 14, 15, 19, 42]. 신체 serotonin의 상당 부분은 장내 크로마핀 세포 (enterochromaffin cells)에서 생산되며, 이 과정은 미생물총의 영향을 받습니다[22, 24, 25, 62]. serotonin 자체는 혈액-뇌 장벽을 쉽게 통과하지 못하지만, 그 전구체인 tryptophan은 통과할 수 있으므로, 중추신경계 serotonin 합성에 있어 그 가용성이 중요합니다[6, 14]. Clostridium perfringens와 같은 일부 박테리아는 속도 제한 효소인 tryptophan hydroxylase-1을 발현함으로써 serotonin 합성을 직접 조절할 수 있습니다[7].
serotonin 생산 외에도, tryptophan의 약 90%는 kynurenine 경로를 통해 이화되며, 이 과정 또한 장내 미생물총의 영향을 받습니다[9, 11, 13]. 이 경로는 신경전달 및 신경 염증에 영향을 미칠 수 있는 kynurenic acid (KA) 및 quinolinic acid와 같은 여러 신경활성 대사물질을 생성합니다[7, 13, 20]. 장내 미생물 불균형 (Dysbiosis)은 이 경로의 균형을 변경하여 ADHD의 신경학적 및 행동적 증상에 잠재적으로 기여할 수 있습니다[68]. 최근 출생 코호트 연구는 tryptophan 유래 미생물 대사물질인 indole-3-lactic acid (ILA)가 신생아 Bifidobacterium 수치와 ADHD의 후기 발병 모두와 연관되어 있음을 밝혔으며, 이는 초기 신경 발달 동안 특정 기전적 연결을 시사합니다[32, 69].
카테콜아민 전구체 (phenylalanine/tyrosine) 및 dopamine 합성
ADHD의 핵심 병태생리는 catecholamine 신경전달물질, 특히 dopamine과 norepinephrine의 조절 장애와 강하게 연관되어 있습니다[22]. 장내 미생물총은 phenylalanine 및 tyrosine과 같은 아미노산 전구체를 대사함으로써 이러한 시스템에 영향을 미칠 수 있습니다[57, 61, 70]. Phenylalanine은 dopamine의 직접적인 전구체인 tyrosine으로 전환될 수 있는 필수 아미노산입니다[13, 42, 71]. 특히 Bifidobacterium 속의 일부 세균은 phenylalanine 합성에 관여하는 효소인 cyclohexadienyl dehydratase (CDT)를 가지고 있습니다[13, 16, 18, 19, 72, 73]. 연구에 따르면 일부 ADHD 코호트에서 Bifidobacterium의 증가된 풍부도는 이 dopamine 전구체를 생산하는 더 높은 예측 미생물 능력을 가질 것으로 연관되어 있습니다[45, 70, 72]. 장에서의 phenylalanine 합성 증가 가능성은 뇌의 보상 예측 반응 변화와 연관되어 있으며, 이는 ADHD의 주요 신경학적 특징입니다[61, 70, 72].
행동 변화와 관련된 신경생물학적 변화
이러한 행동 변화에는 신경생물학적 변화가 동반되었습니다. 예를 들어, ADHD 미생물총으로 콜로니화된 쥐는 해마와 같은 뇌 영역에서 구조적 완전성 손상을 보였고, 뇌 영역 간의 휴지기 기능적 연결성이 감소했습니다 [3, 34]. 이러한 연구들은 변화된 장내 미생물총이 ADHD와 관련된 뇌 및 행동 표현형 발달의 인과적 요인이 될 수 있다는 강력한 전임상 증거를 제공합니다 [3, 34].
대사체학 및 다중-오믹스 연구 결과
미생물총 데이터를 대사체학(소분자 연구)과 같은 다른 생물학적 데이터 유형과 통합하면 장-뇌 축에 대한 보다 기능적인 관점을 제공합니다. 여러 연구에서 ADHD의 미생물 변화가 대사물질의 변화와 연관되어 있음을 밝혔습니다.
- SCFA 수치: 반복적으로 발견되는 것은 SCFA 수치의 변화이며, 일부 연구에서는 ADHD 환자에서 분변 또는 혈장 SCFA가 더 낮다고 보고했습니다 [31, 46, 48, 64]. 특히 propionic acid 수치는 증상 심각도와 음의 상관관계를 보여 [29, 41, 43, 66], 잠재적인 바이오마커가 될 수 있음을 시사합니다 [41, 43, 45, 66].
- 신경전달물질 경로: ADHD 아동에서 Bifidobacterium 수치의 감소는 dopamine, serotonin 및 glutamate를 포함한 신경전달물질 전구체 경로에 관련된 대사물질의 조절 장애와 상관관계가 있었습니다 [23, 26, 42].
- Nicotinamide: 세포 에너지 및 신경 건강에 중요한 NAD+의 전구체인 nicotinamide 수치의 감소가 ADHD 환자에서 확인되었습니다 [33, 71, 94, 95].
- Indole-3-Lactic Acid (ILA): 전향적 출생 코호트 연구는 신생아 혈액반점에서 ILA가 더 높은 신생아 Bifidobacterium 풍부도와 10세에서의 ADHD 위험 증가 사이의 연관성을 매개함을 확인했습니다 [32, 69].
이러한 발견들은 ADHD의 장-뇌 축 연결에서 특정 박테리아의 존재뿐만 아니라 그들의 기능적 산출물이 중요할 가능성이 있음을 강조합니다.
중재
프로바이오틱스
프로바이오틱스는 적절한 양으로 투여되었을 때 건강상의 이점을 제공하는 살아있는 미생물입니다. 여러 RCTs는 ADHD 증상에 대한 특정 프로바이오틱스 균주의 효과를 조사했으며, 결과는 혼합되어 있습니다 [8, 12, 20, 36, 37, 108].
- Lactobacillus rhamnosus GG (LGG): 이 균주는 가장 많이 연구된 균주 중 하나입니다. 영아 RCT의 장기 추적 연구에 따르면, 영유아기 LGG 보충은 13세까지 ADHD 또는 아스퍼거 증후군 발병 위험을 유의하게 낮추는 것과 관련이 있었습니다. 프로바이오틱스 그룹에서는 아무도 진단받지 않은 반면, 위약 그룹에서는 17.1%가 진단받았습니다 [9, 11–14, 17–19, 40, 51, 81, 102]. 그러나 ADHD 아동 및 청소년을 대상으로 한 또 다른 RCT에서는 3개월간의 LGG 보충이 자가 보고 삶의 질을 개선하고 일부 전염증성 사이토카인을 감소시켰지만, 부모나 교사가 평가한 핵심 ADHD 증상에는 유의미한 변화를 가져오지 못했습니다 [7, 28, 29, 31, 37, 48, 51, 79].
- Bifidobacterium bifidum Bf-688: 이 균주의 공개 임상 시험에서는 ADHD 아동의 부주의 및 과잉행동 증상 개선이 보고되었습니다 [29, 31, 54, 109]. 이러한 임상적 개선은 Firmicutes-to-Bacteroidetes 비율 감소와 같은 장내 미생물총 구성 변화를 동반했습니다 [38, 54, 110].
- 다중 균주 제형: 일부 연구에서는 다양한 프로바이오틱스 균주 조합을 사용했습니다. 한 RCT는 다중 균주 프로바이오틱스가 위약과 비교하여 ADHD 평정 척도 점수를 유의하게 감소시켰음을 발견했습니다 [27]. 대학생을 대상으로 한 또 다른 시험에서는 다중 균주 보충제가 과잉행동을 감소시켰다고 보고했습니다 [76]. 그러나 7개 시험의 메타 분석에서는 전반적으로 총 ADHD 증상에 대한 프로바이오틱스와 위약 간의 치료 효능에 유의미한 차이가 없다고 결론지었습니다 [108].
프로바이오틱스에 대한 증거는 유망하지만, 사용된 균주, 용량, 치료 기간 및 연구 대상 집단의 특성 차이로 인해 일관성이 부족합니다 [7, 108].
프리바이오틱스 및 신바이오틱스
프리바이오틱스는 숙주 미생물에 의해 선택적으로 활용되어 건강상의 이점을 제공하는 기질이며, 신바이오틱스는 프로바이오틱스와 프리바이오틱스의 조합입니다. ADHD에서 이들을 평가한 연구는 더 적습니다.
- 아동 및 성인을 대상으로 한 신바이오틱스 제제 (Synbiotic 2000 Forte)의 한 RCT는 위약과 비교하여 핵심 ADHD 증상에 유의미한 효과를 발견하지 못했지만 [7, 20, 37, 48], 자폐 증상 감소 경향 [7, 20]과 성인 하위 그룹에서 감정 조절 개선이 있었습니다 [6, 16].
- 이 중재는 SCFA 수치, 특히 butyrate를 증가시킴으로써 작용하는 것으로 제안되었습니다 [22, 24, 27, 44, 112].
프리바이오틱스 및 신바이오틱스에 대한 증거는 현재 매우 제한적이며 추가 조사가 필요합니다 [36, 37].
분변 미생물 이식
분변 미생물 이식 (FMT)은 건강한 미생물 균형을 회복하기 위해 건강한 공여자로부터 수혜자에게 분변 물질을 이식하는 것을 포함합니다 [46].
- ADHD에서 FMT에 대한 증거는 극히 예비적이며 주로 사례 보고로 구성됩니다 [28, 29]. 한 보고서에 따르면, 재발성 Clostridioides difficile 감염에 대한 FMT를 받은 22세 여성의 ADHD 및 불안 증상이 개선되었다고 기술되었습니다 [4, 6, 15, 28, 29, 48].
- 전임상 동물 연구는 FMT가 ADHD와 유사한 행동을 역전시키고 신경전달물질 경로를 정상화할 수 있음을 시사하지만, 현재 인간, 특히 안전성이 주요 고려 사항인 아동에서 ADHD에 대한 FMT를 평가하는 RCTs는 없습니다 [15, 31, 46, 48].
식단 패턴
다양한 식이 중재가 ADHD에서 탐색되었습니다 [44, 56, 77, 109, 113].
- 제한식: 인공 색소 및 방부제와 같은 특정 식품을 제거하는 식단 (예: Feingold Diet) 또는 소항원 식단 (몇 가지 식품 식단)은 일부 임상 시험에서 ADHD 증상을 감소시키는 것으로 나타났습니다 [24, 25, 27].
- 오메가-3 지방산: 오메가-3 다중불포화지방산 (PUFAs) 보충은 여러 RCT 및 체계적 검토에서 ADHD 증상 개선과 연관되어 있습니다 [9, 13, 14, 17, 18, 102].
- 일반적인 식단 패턴: 가공식품 함량이 높은 식단은 알파 다양성 감소 및 유익균 감소를 포함하여 더 높은 ADHD 점수와 관련된 미생물총 프로파일과 연관되어 있습니다 [78, 80]. 반대로, SCFA 생산을 증가시킬 수 있는 섬유질이 풍부한 식단은 잠재적으로 유익한 접근 방식으로 제안됩니다 [9, 13, 17, 19, 100, 101].
임상적 시사점
후보 바이오마커
여러 미생물 및 대사적 특징이 ADHD의 잠재적 바이오마커로 부상했지만, 아직 임상적 사용을 위해 검증된 것은 없습니다.
- 미생물 분류군: Faecalibacterium은 ADHD에서 일관되게 감소하는 것으로 보고되었으며 잠재적인 바이오마커로 제안되었습니다 [8, 35].
- 대사물질: 분변 SCFA 수치, 특히 propionic acid는 ADHD 증상 심각도와의 음의 상관관계로 인해 기능적 바이오마커로서의 가능성을 보여줍니다 [29, 41, 43, 45, 48, 66].
정밀 정신의학 잠재력
ADHD 발현과 장내 미생물총 프로파일의 이질성은 "획일적인 (one-size-fits-all)" 접근 방식이 효과적이지 않을 수 있음을 시사합니다. 미생물총 구성, 대사 프로파일 또는 염증 표지자를 기반으로 환자를 계층화하면 보다 개인화되고 효과적인 치료로 이어질 수 있습니다 [16, 68].
각성제 치료 및 미생물총 상호작용에 대한 고려 사항
신뢰할 수 있는 증거는 methylphenidate와 같은 정신자극제 약물이 장내 미생물총과 SCFA 생산에 영향을 미칠 수 있음을 시사합니다 [45]. 이는 이러한 약물이 장 건강에 미치는 장기적인 영향에 대한 의문을 제기하며, 장 건강을 모니터링하고 지원하는 것이 포괄적인 ADHD 관리의 귀중한 구성 요소가 될 수 있음을 시사합니다 [41, 43, 45, 118].
안전성 고려 사항
식이 중재, 프로바이오틱스 및 프리바이오틱스는 일반적으로 안전하다고 간주되지만, 임상 집단에서의 사용은 주의가 필요합니다. 예를 들어, 제한식은 영양 결핍을 피하기 위해 신중하게 모니터링되어야 합니다 [119]. FMT와 같은 더 침습적인 중재의 경우, 특히 소아 집단에서는 안전성이 가장 중요한 관심사이며, 현재 ADHD에서의 사용에 대한 확립된 프로토콜은 없습니다 [15, 46, 47, 51].
한계점 및 지식 격차
유망한 발견에도 불구하고, ADHD의 장-뇌 축에 대한 연구는 한계점과 상당한 지식 격차로 가득합니다. 주요 한계점은 다음과 같습니다:
- 연구 이질성 [4, 6, 16, 20, 25, 27, 44].
- 작은 표본 크기 [2, 8, 23, 33, 42].
- 식단, 약물, 유전학 또는 생활 방식과 같은 교란 변수 [8, 37].
- 인과관계 확립의 어려움 [1, 40, 99, 107].
향후 방향
향후 연구는 다음 분야에 초점을 맞춰야 합니다:
- 유아기부터의 장내 미생물총 발달과 ADHD와의 연관성을 이해하기 위한 종단적 및 다중-오믹스 코호트 [5, 8, 43].
- 미생물총 표적 중재를 엄격하게 평가하기 위한 충분한 검정력을 가진 RCTs [6, 12, 22].
- 미생물과 ADHD 관련 신경생물학 간의 생물학적 연결을 이해하기 위한 기전적 중개 연구 [1, 42, 59].
결론
장-뇌 축 연구는 ADHD 연구에서 유망한 분야를 나타냅니다. 비록 증거는 아직 예비적이지만, 증가하는 데이터는 ADHD 환자에서 변화된 장내 미생물 환경을 시사합니다. 기존의 한계점을 해결하고 ADHD 관리를 위한 개인 맞춤형 미생물총 기반 치료법으로 분야를 발전시키기 위해서는 향후 연구 및 임상 시험이 필요합니다.
