핵심 요약
최근 연구 결과들은 장내 미생물군과 중추신경계 사이의 복잡한 양방향 통신 네트워크인 장-뇌 축(gut-brain axis)이 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD)의 병태생리에 관여한다는 점을 시사하고 있다[1–4]. 본 리뷰에서는 생물학적 메커니즘, 관찰 및 중재 증거, 임상적 함의를 포괄하여 ADHD에서의 장내 마이크로바이옴의 역할에 관한 현재의 연구 결과들을 종합한다.
기전적으로, 장내 미생물은 단쇄지방산(SCFAs)과 같은 신경활성 대사산물의 생성, 신경전달물질 시스템(도파민, 세로토닌)의 조절, 시상하부-뇌하수체-부신(HPA) 축의 조절, 그리고 미주신경을 통한 신호 전달 등 여러 경로를 통해 ADHD에 영향을 미치는 것으로 제안된다[5–20]. 장내 미생물 불균형인 디스바이오시스(dysbiosis)는 장 투과성 증가와 관련이 있으며, 이는 ADHD와도 연관이 있는 전신 염증 및 신경 염증으로 이어진다[4, 10, 17, 21–27].
관찰 연구들은 ADHD 환자의 장내 미생물군이 일반 대조군과 차이가 있다는 결과를 일관되게 보고하고 있으나, 연구 결과는 흔히 이질적이다[4, 6, 10, 15, 16, 20, 28–30]. 공통적인 패턴으로는 미생물 다양성의 변화와 특정 세균 속의 풍부도 변화가 포함되며, 예를 들어 *Faecalibacterium*과 같은 항염증 박테리아 수치의 감소와 *Bifidobacterium* 속과 같은 속(genera)에 대한 상충되는 보고가 있다[4, 6–8, 10, 16, 17, 28, 29, 31, 32]. ADHD 환자로부터 무균 동물로의 분변 미생물 이식(FMT)을 이용한 전임상 연구는 마이크로바이옴과 ADHD 유사 행동 및 신경생물학적 표현형 사이의 인과적 연결 고리를 입증했다[3, 4, 33, 34]. 프로바이오틱스, 프리바이오틱스, 신바이오틱스(synbiotics), 특정 식단 패턴을 포함하여 장내 마이크로바이옴을 표적으로 하는 중재는 ADHD 증상 조절에 있어 유망하지만 일관되지 않은 결과를 나타냈다[20, 35–37]. 일부 무작위 대조 시험(RCTs)에서는 특히 *Lactobacillus rhamnosus* GG 및 *Bifidobacterium bifidum*과 같은 특정 프로바이오틱스 균주를 사용할 때 증상, 삶의 질 또는 신경 인지 기능의 개선을 보여주었다[4, 12, 17, 20, 28, 29, 31, 36–40].
임상적으로 이러한 발견은 새로운 바이오마커(예: 분변 SCFAs, 특정 미생물군) 및 보조 요법에 대한 잠재적 경로를 제시한다[17, 22, 24, 27, 29, 41–48]. 그러나 이 분야는 작은 표본 크기, 방법론적 이질성, 인과 기전에 대한 이해 부족과 같은 한계에 직면해 있다[4, 7, 8, 16, 20, 23, 25, 30, 42, 49–51]. 향후 연구에는 바이오마커를 검증하고, 인과관계를 규명하며, ADHD에 대한 마이크로바이옴 표적 중재의 효능과 안전성을 결정하기 위해 대규모 종단적 멀티오믹스(multi-omic) 연구 및 충분한 통계적 검정력을 갖춘 RCTs가 필요하다[2, 6–11, 17, 25, 28, 29, 31, 35, 43, 48, 51–53].
서론
주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD)는 기능과 발달을 방해하는 지속적인 주의력 결핍, 과잉 행동 및 충동성 패턴을 특징으로 하는 흔한 신경 발달 장애이다. 그 병인은 유전적 및 환경적 요인을 포함하여 다요인적이지만, 최근 연구는 잠재적인 기여 요인으로서 마이크로바이옴-장-뇌 축에 주목하고 있다[1–4, 13, 38, 54]. 이 축은 신경, 내분비 및 면역 경로를 통해 장내 마이크로바이옴과 중추신경계를 연결하는 복잡한 양방향 통신 시스템을 나타낸다[6, 7, 10, 14–16, 20, 55, 56].
위장관에 서식하는 방대한 미생물 군집인 장내 미생물군은 뇌 기능과 행동에 영향을 미칠 수 있는 신경전달물질 및 그 전구체, 단쇄지방산(SCFAs) 및 기타 대사산물을 포함한 광범위한 신경활성 분자를 생성할 수 있다[1, 2, 6, 8, 15, 16, 20, 27–29, 31, 46, 52, 57–62]. 디스바이오시스로 알려진 이 미생물 생태계의 구성 및 기능 변화는 다양한 신경정신 질환과 관련이 있다[10, 17, 22, 24, 25, 27, 55, 63]. ADHD에서 이 축을 연구하는 근거는 환자들에게서 나타나는 변화된 장내 미생물 프로필과, 이러한 미생물이 신경 발달, 염증 및 ADHD에서 조절 장애가 있는 것으로 알려진 신경전달물질 시스템에 영향을 미칠 수 있는 타당한 생물학적 기전에 의해 뒷받침된다[42, 58]. 이러한 관계를 이해하는 것은 장내 마이크로바이옴을 조절하고 결과적으로 ADHD 증상을 개선하도록 설계된 프로바이오틱스, 프리바이오틱스 및 식이 수정과 같은 중재법을 포함하여, 새로운 진단 마커 및 치료 전략을 개발할 수 있는 가능성을 열어준다[6, 22, 27, 28, 35].
장내 미생물군과 ADHD를 연결하는 기전
단쇄지방산(아세트산, 프로피온산, 부티르산) 및 에너지/도파민성 신호 전달
주로 아세트산, 프로피온산, 부티르산인 단쇄지방산(SCFAs)은 결장에서 식이 섬유의 세균 발효에 의해 생성되는 주요 대사산물이다[7, 20, 22, 24, 25, 27, 48, 58, 64, 65]. 이 분자들은 장 세포의 핵심 에너지원일 뿐만 아니라 장-뇌 축 내에서 중요한 신호 전달 분자로 작용한다[17, 43, 65, 66]. SCFAs는 혈액-뇌 장벽(BBB)을 통과하여 신경활성 및 항염증 효과를 나타낼 수 있다[9, 11, 47]. 그 기능에는 장 및 혈액-뇌 장벽의 무결성 유지, 미세아교세포 성숙 조절, 면역 반응 조절 등이 포함된다[6, 12, 16, 31, 47, 48, 67]. 동물 모델에서 SCFAs는 미토콘드리아 에너지 대사에 영향을 미치는 것으로 나타났다[7].
여러 연구가 SCFA 수치를 ADHD 증상과 직접적으로 연결지었다. ADHD 아동의 경우 대변 내 아세트산, 프로피온산, 부티르산 농도가 유의하게 낮은 것으로 나타났으며[29, 31, 48, 64], 어떤 경우에는 약물을 복용하지 않는 대조군에 비해 약물을 복용 중인 아동의 수치가 더 낮기도 했다[41, 43, 66]. 특히 프로피온산은 주의력 결핍, 과잉 행동 및 복합 증상의 중증도와 강한 음의 상관관계를 보였다[29, 41, 43, 45, 66]. 기전적으로 프로피온산은 tyrosine hydroxylase와 같은 핵심 효소에 영향을 미치어 도파민 합성을 조절할 수 있으며[41, 43, 45, 66], 세로토닌과 같은 다른 신경전달물질도 조절할 수 있다[41, 43, 45]. 이는 장내 디스바이오시스로 인한 SCFA 생성 부족이 ADHD에서 관찰되는 신경전달물질 불균형에 기여할 수 있음을 시사한다[24, 41, 43].
트립토판/키누레닌 및 세로토닌성 경로
장내 미생물군은 신경전달물질인 세로토닌(5-hydroxytryptamine, 5-HT)의 전구체인 트립토판 대사에서 중요한 역할을 한다[6, 14, 15, 19, 42]. 신체 세로토닌의 상당 부분은 마이크로바이옴의 영향을 받는 과정인 장내 장크롬친화성 세포(enterochromaffin cells)에서 생성된다[22, 24, 25, 62]. 세로토닌 자체는 혈액-뇌 장벽을 쉽게 통과하지 못하지만, 그 전구체인 트립토판은 통과할 수 있어 중추 세로토닌 합성에 가용성이 매우 중요하다[6, 14]. *Clostridium perfringens*와 같은 일부 박테리아는 속도 제한 효소인 tryptophan hydroxylase-1을 발현하여 세로토닌 합성을 직접 조절할 수 있다[7].
세로토닌 생성 외에도 트립토판의 약 90%는 장내 마이크로바이옴의 영향도 받는 과정인 키누레닌 경로를 통해 이화된다[9, 11, 13]. 이 경로는 신경 전달 및 신경 염증에 영향을 미칠 수 있는 kynurenic acid (KA) 및 quinolinic acid와 같은 여러 신경활성 대사산물을 생성한다[7, 13, 20]. 디스바이오시스는 이 경로의 균형을 깨뜨려 잠재적으로 ADHD의 신경학적 및 행동적 증상에 기여할 수 있다[68]. 최근 한 출생 코호트 연구에서는 트립토판 유래 미생물 대사산물인 indole-3-lactic acid (ILA)를 신생아의 *Bifidobacterium* 수치 및 이후의 ADHD 발병과 연결지어 초기 신경 발달 과정에서의 구체적인 기전적 연결을 시사했다[32, 69].
카테콜아민 전구체(페닐알라닌/티로신) 및 도파민 합성
ADHD의 핵심 병태생리는 카테콜아민 신경전달물질, 특히 도파민과 노르에피네프린의 조절 장애와 밀접하게 연관되어 있다[22]. 장내 미생물군은 페닐알라닌 및 티로신과 같은 아미노산 전구체를 대사함으로써 이러한 시스템에 영향을 미칠 수 있다[57, 61, 70]. 페닐알라닌은 도파민의 직접적인 전구체인 티로신으로 전환될 수 있는 필수 아미노산이다[13, 42, 71]. 특정 박테리아, 특히 *Bifidobacterium* 속의 종들은 페닐알라닌 합성에 관여하는 효소인 cyclohexadienyl dehydratase (CDT)를 보유하고 있다[13, 16, 18, 19, 72, 73]. 연구에 따르면 일부 ADHD 코호트에서 *Bifidobacterium*의 풍부도 증가는 이 도파민 전구체를 생성하는 미생물의 예측된 능력 향상과 관련이 있었다[45, 70, 72]. 장내 페닐알라닌 합성 잠재력의 증가는 ADHD의 핵심 신경학적 특징인 뇌의 보상 기대 반응 변화와 연결되었다[61, 70, 72].
행동 변화와 관련된 신경생물학적 변화
이러한 행동 변화에는 신경생물학적 변화가 수반되었다. 예를 들어, ADHD 환자의 마이크로바이옴이 이식된 마우스는 해마와 같은 뇌 영역에서 구조적 무결성 손상을 보였고 뇌 영역 간의 휴지기 기능적 연결성이 감소했다[3, 34]. 이러한 연구들은 변화된 장내 미생물군이 ADHD와 관련된 뇌 및 행동 표현형 발달의 인과적 요인이 될 수 있다는 강력한 전임상 증거를 제공한다[3, 34].
대사체학 및 멀티오믹스 연구 결과
마이크로바이옴 데이터를 대사체학(소분자 연구)과 같은 다른 생물학적 데이터 유형과 통합하면 장-뇌 축에 대한 보다 기능적인 관점을 제공한다. 여러 연구에서 ADHD의 미생물 변화를 대사산물의 변화와 연결했다.
- SCFA 수치: 반복적인 발견 중 하나는 SCFA 수치의 변화이며, 일부 연구에서는 ADHD 환자의 대변 또는 혈장 SCFA 수치가 낮다고 보고했다[31, 46, 48, 64]. 특히 프로피온산 수치는 증상 중증도와 음의 상관관계를 보여[29, 41, 43, 66], 잠재적 바이오마커가 될 수 있음을 시사한다[41, 43, 45, 66].
- 신경전달물질 경로: ADHD 아동의 *Bifidobacterium* 수치 감소는 도파민, 세로토닌, 글루타메이트를 포함한 신경전달물질 전구체 경로와 관련된 대사산물의 조절 장애와 상관관계가 있었다[23, 26, 42].
- 니코틴아미드: 세포 에너지와 뉴런 건강에 중요한 NAD+의 전구체인 니코틴아미드 수치 감소가 ADHD 환자에게서 확인되었다[33, 71, 94, 95].
- Indole-3-Lactic Acid (ILA): 전향적 출생 코호트 연구에서 신생아 혈액의 ILA가 높은 신생아기 *Bifidobacterium* 풍부도와 10세 시점의 ADHD 위험 증가 사이의 관계를 매개하는 것으로 확인되었다[32, 69].
이러한 결과들은 단순히 특정 박테리아의 존재 여부가 아니라 그 기능적 산물이 ADHD의 장-뇌 축 연결에서 중요할 가능성이 높음을 강조한다.
중재법
프로바이오틱스
프로바이오틱스는 적절한 양을 투여했을 때 건강상 이점을 제공하는 살아있는 미생물이다. 여러 RCTs에서 특정 프로바이오틱스 균주가 ADHD 증상에 미치는 영향을 조사했으며, 결과는 엇갈렸다[8, 12, 20, 36, 37, 108].
- *Lactobacillus rhamnosus* GG (LGG): 가장 많이 연구된 균주 중 하나이다. 영유아 대상 RCT의 장기 추적 관찰 결과, 영유아기 LGG 보충이 13세까지 ADHD 또는 아스퍼거 증후군 발병 위험을 유의하게 낮추는 것과 관련이 있음이 밝혀졌다. 프로바이오틱스 그룹의 아동 중 진단을 받은 아동은 없었던 반면, 위약 그룹에서는 17.1%가 진단을 받았다[9, 11–14, 17–19, 40, 51, 81, 102]. 그러나 ADHD 아동 및 청소년을 대상으로 한 다른 RCT에서는 3개월간의 LGG 보충이 자가 보고된 삶의 질을 개선하고 일부 전염증성 사이토카인을 감소시켰으나, 부모나 교사가 평가한 핵심 ADHD 증상을 유의하게 변화시키지는 못했다[7, 28, 29, 31, 37, 48, 51, 79].
- *Bifidobacterium bifidum* Bf-688: 이 균주에 대한 공개 라벨 시험에서 ADHD 아동의 주의력 결핍 및 과잉 행동 증상이 개선되었다고 보고되었다[29, 31, 54, 109]. 이러한 임상적 개선은 Firmicutes 대 Bacteroidetes 비율의 감소와 같은 장내 미생물 구성의 변화를 동반했다[38, 54, 110].
- 다균주 제제: 일부 연구에서는 서로 다른 프로바이오틱스 균주의 조합을 사용했다. 한 RCT는 다균주 프로바이오틱스가 위약에 비해 ADHD 평정 척도 점수를 유의하게 감소시킨다는 것을 발견했다[27]. 대학생을 대상으로 한 또 다른 시험에서는 다균주 보충제가 과잉 행동을 감소시켰다고 보고했다[76]. 그러나 7건의 시험에 대한 메타 분석에서는 전반적으로 총 ADHD 증상에 대해 프로바이오틱스와 위약 간의 치료 효능에 유의한 차이가 없다는 결론을 내렸다[108].
프로바이오틱스에 대한 증거는 유망하지만 일관되지 않으며, 이는 사용된 균주, 용량, 치료 기간 및 연구 대상군의 특성 차이 때문일 가능성이 크다[7, 108].
프리바이오틱스 및 신바이오틱스
프리바이오틱스는 숙주 미생물에 의해 선택적으로 이용되어 건강상 이점을 주는 기질이며, 신바이오틱스(synbiotics)는 프로바이오틱스와 프리바이오틱스의 조합이다. ADHD에서 이를 평가한 연구는 더 적다.
- 아동 및 성인을 대상으로 신바이오틱스 포뮬러(Synbiotic 2000 Forte)를 사용한 한 RCT에서는 위약 대비 핵심 ADHD 증상에 유의한 효과가 없는 것으로 나타났으나[7, 20, 37, 48], 자폐 증상 감소 경향[7, 20]과 성인 하위 그룹에서의 감정 조절 개선이 관찰되었다[6, 16].
- 이 중재는 SCFA 수치, 특히 부티르산을 증가시킴으로써 작용하는 것으로 제안되었다[22, 24, 27, 44, 112].
프리바이오틱스 및 신바이오틱스에 대한 증거는 현재 매우 제한적이며 추가 연구가 필요하다[36, 37].
분변 미생물 이식
분변 미생물 이식(FMT)은 건강한 기증자의 대변 물질을 수혜자에게 전달하여 건강한 미생물 균형을 복구하는 것을 포함한다[46].
- ADHD에서 FMT에 대한 증거는 매우 예비적이며 주로 사례 보고로 구성된다[28, 29]. 한 보고서에 따르면 ADHD와 불안 증상을 동반한 22세 여성이 재발성 *Clostridioides difficile* 감염 치료를 위해 FMT를 받은 후 증상이 호전되었다[4, 6, 15, 28, 29, 48].
- 전임상 동물 연구에 따르면 FMT가 ADHD 유사 행동을 역전시키고 신경전달물질 경로를 정상화할 수 있음을 시사하지만, 현재 인간, 특히 안전이 주요 고려 사항인 아동을 대상으로 ADHD에 대한 FMT를 평가한 RCT는 없다[15, 31, 46, 48].
식단 패턴
ADHD에서 다양한 식이 중재가 탐구되었다[44, 56, 77, 109, 113].
- 제한 식단(Elimination Diets): 인공 색소 및 보존제와 같은 특정 식품을 제거하는 식단(예: Feingold Diet) 또는 소수 식품 식단(oligoantigenic diets)은 일부 임상 시험에서 ADHD 증상을 감소시키는 것으로 나타났다[24, 25, 27].
- 오메가-3 지방산: 오메가-3 다불포화 지방산(PUFAs) 보충은 여러 RCTs 및 체계적 문헌 고찰에서 ADHD 증상 개선과 관련이 있는 것으로 나타났다[9, 13, 14, 17, 18, 102].
- 일반적인 식단 패턴: 가공 식품 함량이 높은 식단은 낮은 알파 다양성 및 유익균 감소를 포함하여 높은 ADHD 점수와 관련된 마이크로바이옴 프로필과 연관되어 왔다[78, 80]. 반대로 SCFA 생성을 증가시킬 수 있는 식이섬유가 풍부한 식단은 잠재적으로 유익한 접근 방식으로 제안된다[9, 13, 17, 19, 100, 101].
임상적 함의
후보 바이오마커
여러 미생물 및 대사적 특징이 ADHD의 잠재적 바이오마커로 부상했으나, 아직 임상용으로 검증된 것은 없다.
- 미생물 분류군: *Faecalibacterium*은 ADHD에서 일관되게 감소하는 것으로 보고되었으며 잠재적인 바이오마커로 제안되었다[8, 35].
- 대사산물: 분변 SCFA 수치, 특히 프로피온산은 ADHD 증상 중증도와 음의 상관관계가 있어 기능적 바이오마커로서 가능성을 보여준다[29, 41, 43, 45, 48, 66].
정밀 정신의학(Precision-Psychiatry)의 잠재력
ADHD의 발현 양상과 장내 마이크로바이옴 프로필의 이질성은 "모두에게 동일하게 적용되는(one-size-fits-all)" 접근 방식이 효과적이지 않을 수 있음을 시사한다. 마이크로바이옴 구성, 대사 프로필 또는 염증 마커를 기반으로 환자를 분류하면 보다 개인화되고 효과적인 치료로 이어질 수 있다[16, 68].
자극제 치료 및 미생물군 상호작용에 대한 고려 사항
메틸페니데이트(methylphenidate)와 같은 정신 자극제 약물 자체가 장내 미생물군 및 SCFA 생성에 영향을 미칠 수 있다는 증거가 나타나고 있다[45]. 이는 이러한 약물이 장 건강에 미치는 장기적인 영향에 대한 의문을 제기하며, 장 건강을 모니터링하고 지원하는 것이 ADHD의 종합적인 관리의 가치 있는 구성 요소가 될 수 있음을 시사한다[41, 43, 45, 118].
안전 고려 사항
식이 중재, 프로바이오틱스 및 프리바이오틱스는 일반적으로 안전한 것으로 간주되지만, 임상 대상군에서의 사용은 주의가 필요하다. 예를 들어, 제한 식단은 영양 결핍을 피하기 위해 면밀히 모니터링해야 한다[119]. FMT와 같은 더 침습적인 중재의 경우, 특히 소아 대상군에서 안전이 최우선 고려 사항이며, 현재 ADHD에서의 사용을 위해 확립된 프로토콜은 없다[15, 46, 47, 51].
한계 및 지식 격차
유망한 연구 결과에도 불구하고 ADHD에서의 장-뇌 축 연구는 한계와 상당한 지식 격차를 안고 있다. 주요 한계는 다음과 같다:
- 연구의 이질성[4, 6, 16, 20, 25, 27, 44].
- 작은 표본 크기[2, 8, 23, 33, 42].
- 식단, 약물, 유전 또는 라이프스타일과 같은 교란 요인[8, 37].
- 인과관계 규명의 어려움[1, 40, 99, 107].
향후 방향
향후 연구는 다음 분야에 집중해야 한다:
- 영유아기부터의 장내 마이크로바이옴 발달 및 ADHD와의 연관성을 이해하기 위한 종단적 및 멀티오믹스 코호트 연구[5, 8, 43].
- 마이크로바이옴 표적 중재를 엄격하게 평가하기 위한 충분한 통계적 검정력을 갖춘 RCTs[6, 12, 22].
- 미생물과 ADHD 관련 신경생물학 사이의 생물학적 연결 고리를 이해하기 위한 기전적 중재 연구[1, 42, 59].
결론
장-뇌 축 연구는 ADHD 연구에서 유망한 미개척 분야를 나타낸다. 비록 증거는 아직 예비적이지만, 점점 늘어나는 데이터는 ADHD 환자의 변화된 장내 미생물 환경을 시사한다. 기존의 한계를 해결하고 ADHD 관리를 위한 개인화된 마이크로바이옴 기반 치료법으로 나아가기 위해서는 향후 연구와 임상 시험이 필수적이다.
