Buněčná senescence, SASP a senolytické cílení na patologie spojené se stárnutím

objevy sahají daleko za hranice onkologie: senescentní buňky se hromadí v kauzálních ložiscích aterosklerózy, osteoartrózy, idiopatické plicní fibrózy, Alzheimerovy choroby, diabetu 2. typu a žilní chlopenní insuficience

Terapeutický důsledek je přímý: pokud jsou senescentní buňky a jejich SASP patogenními hybateli

2. PATOFYZIOLOGIE A MOLEKULÁRNÍ MECHANISMY

2.1 Spouštěče a dráhy buněčné senescence

Senescence je indukována prostřednictvím dvou hlavních konvergentních drah. Osa p53/p21^Cip1 je aktivována primárně dvouřetězcovými zlomy DNA a dysfunkcí telomer, zatímco dráha p16^INK4a/retinoblastomu (Rb) reaguje šířeji na onkogenní signalizaci, epigenetický stres a narušení chromatinu. Obě dráhy konvergují ke stabilní hypofosforylaci proteinu Rb, což uzamkne buňku v trvalé zástavě fáze G1 nebo G2/M. Zásadní je, že na rozdíl od klidových nebo terminálně diferencovaných buněk zůstávají senescentní buňky transkripčně aktivní a metabolicky hyperaktivní — disociace mezi proliferační zástavou a buněčnou viabilitou definuje jejich jedinečný patologický charakter. [^1]

Kardinálním molekulárním rysem odlišujícím senescentní buňky je akumulace cytoplazmatických chromatinových fragmentů (CCFs) odvozených z jaderné nebo mitochondriální DNA. Tyto CCFs jsou rozpoznávány jako damage-associated molecular patterns (DAMPs) vrozenou imunitní senzorickou dráhou cGAS-STING (cyclic GMP-AMP synthase / stimulator of interferon genes). Aktivace cGAS-STING je dnes chápána jako převládající upstream hybatel transkripce genů SASP, působící prostřednictvím následné aktivace transkripčních faktorů NF-κB a IRF3/IRF7. [^2] Další zesilující signály vycházejí z aktivace NLRP3 inflammazomu a z translace mRNA složek SASP řízené mTORC1.

Senescentní buňky unikají svému vlastnímu pro-apoptotickému SASP prostřednictvím koordinované upregulace anti-apoptotických členů proteinové rodiny BCL-2 — BCL-2, BCL-XL a MCL-1 — které fungují jako intracelulární štíty přežití sekvestrací pro-apoptotických proteinů obsahujících pouze doménu BH3 (BAX, BAK, BIM, PUMA, NOXA). Tato závislost na pro-survival členech rodiny BCL-2 představuje centrální terapeutickou zranitelnost, kterou senolytika využívají. [^3]

2.2 Složení a důsledky SASP

SASP není uniformní sekreční profil, ale dynamický sekretom závislý na kontextu, jehož složení se liší podle typu buňky, induktoru senescence a podmínek mikroprostředí. Jeho základní složky, komplexně katalogizované v přehledu v Nature Reviews Molecular Cell Biology z roku 2024 autory Wang, Han, Elisseeff a Demaria, zahrnují: [^1]

• Interleukiny: IL-1α (primární „hlavní regulátor“ SASP působící prostřednictvím autokrinní amplifikace), IL-1β, IL-6, IL-8
• Chemokiny: CCL2 (MCP-1), CXCL1, CXCL10, které koordinují parakrinní nábor imunitních buněk
• Matrixové metaloproteinázy: MMP-1, MMP-3, MMP-9, MMP-12 — enzymy, které degradují extracelulární matrix, destabilizují aterosklerotický plát a nevratně poškozují architekturu cípů žilních chlopní
• Růstové faktory a mitogeny: HGF, VEGF, GDF-15, amfiregulin
• Reaktivní formy kyslíku (ROS) a lipidové mediátory

Patologické důsledky chronické produkce SASP jsou rozmanité. Ve vaskulárním endotelu snižují IL-6 a MMP-9 odvozené ze SASP biologickou dostupnost oxidu dusnatého, zvyšují arteriální tuhost a urychlují progresi aterogenního plátu. [^4] V žilních tkáních degradace kolagenu a elastinu v cípech chlopní zprostředkovaná MMP narušuje strukturální integritu nezbytnou pro správnou funkci žilních chlopní, což přispívá k chronické žilní insuficienci. Rozhodující je, že jakmile je lešení extracelulární matrix v cípech chlopní narušeno aktivitou MMP, anatomické poškození je do značné míry nevratné — což činí včasnou senolytickou intervenci konceptuálně atraktivnější než pozdní opravu.

Osa cGAS-STING také pohání fenomén označovaný jako „šíření senescence“ nebo parakrinní senescence: složky SASP, zejména TGF-β a ROS, mohou indukovat senescenci u sousedních proliferujících buněk, čímž vytvářejí samovazebný cyklus tkáňové dysfunkce. [^2]

2.3 Dráhy přežití senescentních buněk (SCAPs): Farmakologický cíl

Kirkland a Tchkonia z Mayo Clinic charakterizovali sítě pro přežití senescentních buněk — označované jako anti-apoptotické dráhy senescentních buněk (SCAPs) — jako sítě zahrnující osu rodiny BCL-2, dráhu PI3K/AKT/mTOR, inhibici kaspázy-3 zprostředkovanou p21, chaperonovou aktivitu závislou na HSP90 a dráhu metabolického přeprogramování zprostředkovanou HIF1-α. [^5] Tato redundance více drah vysvětluje, proč strategie senolytik s jedinou látkou mohou být pro určité typy buněk nedostatečné a proč jsou kombinační přístupy (např. dasatinib + quercetin) synergicky účinné.

3. KLINICKÉ PROJEVY PATOLOGICKÉ AKUMULACE SENESCENTNÍCH BUNĚK

Akumulace SASP-aktivních senescentních buněk je základem spektra poruch souhrnně označovaných jako „onemocnění řízená senescencí“. Klinická zátěž je značná a závislá na věku:

Kardiovaskulární a vaskulární onemocnění. Senescentní endotelové buňky a buňky hladkého svalstva cév (VSMCs) jsou hojně zastoupeny v místech aterosklerotických plátů. Přehled v Journal of Cardiovascular Aging (Hall a Lesniewski, 2024) dokumentuje, že endoteliální senescence pohání jak makrovaskulární aterosklerózu, tak mikrovaskulární dysfunkci prostřednictvím SASP-mediovaného narušení endoteliální vazorelaxace a bariérové funkce. [^4] Preklinická data z modelů hypercholesterolemických prasat ukazují, že senolýza zprostředkovaná látkou navitoclax snížila plochu průřezu koronárního plátu přibližně o 40% v pravé koronární tepně a zvýšila tloušťku fibrózní čepičky — což naznačuje stabilizaci plátu, nikoliv pouhou inhibici růstu. [^6] Žilní endoteliální senescence je stejně závažná: aktivita MMP řízená SASP v tkáni žilních chlopní způsobuje nevratné strukturální poškození, které přispívá k patogenezi chronické žilní insuficience a refluxu.

Idiopatická plicní fibróza (IPF). IPF je dnes chápána jako paradigmatické onemocnění řízené senescencí. Senescentní alveolární epiteliální buňky se hromadí ve fibrotických ložiscích, kde jejich SASP

Alzheimerova choroba a neurodegenerace. Senescentní gliové a neuronální buňky se hromadí ve stárnoucím mozku a jejich SASP zesiluje neurozánět prostřednictvím aktivace mikroglií.

Metabolická onemocnění a křehkost. Senescentní preadipocyty a adipocyty ve viscerálním tuku přispívají k inzulínové rezistenci a systémovému zánětu spojenému se stárnutím (inflammaging).

Chronické onemocnění ledvin. Diabetické onemocnění ledvin je charakterizováno akumulací senescentních tubulárních a glomerulárních buněk.

4. DIAGNOSTICKÝ PŘÍSTUP

4.1 Biomarkery buněčné senescence

Klinická detekce zátěže senescentními buňkami zůstává významnou translační výzvou. Žádný jednotlivý cirkulující biomarker není dostatečný. Současné přístupy, validované v publikovaných klinických studiích, spoléhají na multimodální rámec:

Tkáňové markery:

• p16^INK4a a p21^Cip1 imunohistochemie (nejčastěji používané histologické markery senescence; oba byly sníženy kombinací dasatinib + quercetin v biopsiích lidské tukové tkáně a kůže v přelomové pilotní studii EBioMedicine) [^7]
• Aktivita se senescencí spojené β-galaktosidázy (SA-βgal), odrážející zvětšenou lysozomální hmotu
• Ložiska poškození DNA spojená s telomerami (TAF)

Cirkulující markery SASP:

• Plazmatický IL-1α, IL-6, IL-8, TNF-α
• Cirkulující MMP-9 and MMP-12
• GDF-15 (growth differentiation factor 15), nastupující systémový biomarker senescence

Ve studii Hickson et al. (2019) v EBioMedicine léčba kombinací dasatinib + quercetin po dobu 3 dnů snížila cirkulující IL-1α, IL-6, MMP-9 a MMP-12 během 11 dnů, což poskytlo první přímý důkaz u lidí, že senolytika snižují cirkulující faktory spojené se SASP. [^7]

4.2 Identifikace pacientů s vysokou zátěží senescentními buňkami

Jak zdůraznil Khosla v translačním přehledu z roku 2025, příznivé senolytické účinky jsou nejpravděpodobnější u jedinců s dostatečně zvýšenou výchozí zátěží senescentními buňkami. Mezi kandidátní populace patří: starší dospělí (>65 let) s věkem spojenou křehkostí, pacienti s IPF, diabetickým onemocněním ledvin, metabolickým syndromem spojeným s obezitou a jedinci se syndromy předčasného stárnutí. [^8] Stratifikace pacientů podle biomarkerů bude nezbytným předpokladem pro dostatečně dimenzované studie fáze 2/3.

5. MANAGEMENT A LÉČBA: SENOLYTICKÁ FARMAKOLOGIE

5.1 Klasifikace senolytických látek

Senolytika jsou definována operačně svou schopností selektivně indukovat apoptózu v senescentních buňkách při zachování proliferujících a klidových buněk, což se posuzuje v nezávislých modelech senescence. Kirkland a Tchkonia navrhli modifikovaný rámec Kochových postulátů pro validaci senolytik. [^5]

Látka	Třída	Primární cíl	Buněčná specifita senolytika
Quercetin	Flavonol	PI3K, BCL-2, redox	HUVECs, preadipocyty, fibroblasty
Fisetin	Flavonol	BCL-2, BCL-XL, redox	HUVECs, adipocyty (omezeno na buněčný typ)
Dasatinib	Inhibitor tyrosinkinázy	SRC, BCR-ABL, PI3K/AKT	Preadipocyty
Navitoclax (ABT-263)	BH3 mimetikum	BCL-XL, BCL-2, BCL-W	HUVECs, fibroblasty
A1331852 / A1155463	Selektivní inhibitor BCL-XL	BCL-XL	HUVECs, fibroblasty

5.2 Quercetin: Mechanismy a důkazy

Quercetin (3,3’,4’,5,7-pentahydroxyflavon) je široce zastoupený dietní flavonol s pleiotropními intracelulárními účinky. Jeho senolytický mechanismus je multifaktoriální: inhibuje signalizaci přežití PI3K/AKT, moduluje expresi rodiny BCL-2 a vykazuje pro-oxidační účinky katalyzované mědí/železem, které jsou selektivně toxické pro senescentní buňky, v nichž se hromadí vyšší intracelulární koncentrace redoxně aktivních kovů. [^9] Jako monoterapie vykazuje quercetin mírnou senolytickou aktivitu; jeho účinnost se podstatně zvyšuje v kombinaci s látkou dasatinib, která cílí na doplňkové SCAPs (konkrétně na signalizaci přežití závislou na kináze SRC v preadipocytech). Dasatinib a quercetin jsou z tohoto důvodu racionálně synergické: každý cílí na ramena SCAP, na která ten druhý necílí. [^5]

V první klinické studii senolytik u lidí (Hickson et al., EBioMedicine 2019) dostalo devět pacientů s diabetickým onemocněním ledvin tři perorální dávky dasatinib 100 mg + quercetin 1000 mg. Biopsie tukové tkáně 11 dní po léčbě prokázaly statisticky významné snížení počtu buněk exprimujících p16^INK4a a p21^Cip1, aktivity SA-βgal, struktur připomínajících korunu (crown-like structures; marker akumulace makrofágů kolem senescentních adipocytů) a cirkulujících faktorů SASP. [^7] Pozoruhodná byla farmakologie typu „hit-and-run“: navzdory eliminačním poločasům pod 11 hodin přetrvávaly biologické účinky na zátěž senescentními buňkami po dobu nejméně 11 dnů, což odpovídá týdnům potřebným pro opětovnou akumulaci senescentních buněk. [^5]

Pilotní randomizovaná kontrolovaná studie (RCT) fáze I s dasatinib + quercetin u IPF (Nambiar et al., EBioMedicine 2023) potvrdila proveditelnost a celkovou tolerabilitu při intermitentním režimu (3 po sobě jdoucí dny v týdnu po dobu 3 týdnů). Nebyly hlášeny žádné závažné nežádoucí účinky související s kombinací, i když u 4/6 léčených účastníků byly zaznamenány poruchy spánku a úzkost. [^10]

Studie proof-of-concept fáze I u mírné Alzheimerovy choroby (Gonzales et al., Nature Medicine 2023) prokázala průnik obou látek do CNS, přičemž dasatinib a quercetin byly detekovatelné v mozkomíšním moku, a hlášeno bylo předběžné snížení biomarkerů neurodegenerace v mozkomíšním moku. [^11]

5.3 Fisetin: Mechanismy a důkazy

Fisetin (2-(3,4-dihydroxyfenyl)-3,7-dihydroxy-4H-chromen-4-on) je přirozeně se vyskytující flavon obsažený v jahodách, jablkách, mangu a kaki. Mezi deseti dietními flavonoidy prověřovanými v systematickém srovnání autory Yousefzadeh, Fuhrmann-Stroissnigg, Robbins, Niedernhofer a kolegy vykazoval fisetin nejvýraznější senolytickou aktivitu. [^12]

Zhu a kolegové v Kirklandově laboratoři jako první formálně identifikovali fisetin jako senolytickou látku, když prokázali, že selektivně indukuje apoptózu v senescentních lidských endotelových buňkách z pupečníkové žíly (HUVECs), ale nikoliv v proliferujících HUVECs, přičemž vykazuje buněčnou specifitu (v testovaných dávkách nebyl senolytický u senescentních lidských plicních fibroblastů IMR90 nebo primárních preadipocytů). [^13] Tato selektivita pro typ buněk je farmakologicky důležitým rysem: naznačuje, že mechanismus účinku fisetinu není nespecifickým cytotoxickým efektem, ale závisí na konkrétní architektuře SCAP u jednotlivých typů senescentních buněk.

Molekulární základ selektivity fisetinu byl osvětlen pomocí počítačového modelování. Studie Spiegel v Chemistry z roku 2024 využívající kvantovou mechaniku a simulace molekulární dynamiky prokázala, že fisetin se účinně váže na BCL-2 a BCL-XL v jejich žlábcích pro vazbu BH3. Fisetin také vykazoval výjimečnou geroprotektivní aktivitu vychytávání radikálů proti hydroxylovým, superoxidovým a peroxylovým radikálům, čímž překonal referenční antioxidanty včetně askorbátu. [^14] Doplňková mechanistická analýza naznačila, že k jeho selektivní cytotoxicitě přispívá pro-oxidační aktivita fisetinu v přítomnosti mědi a železa — kovů, které se ve zvýšených koncentracích hromadí v senescentních buňkách. [^9]

V preklinických modelech intermitentní léčba fisetinem u progeroidních i divokých stárnoucích myší snížila expresi p16^INK4a a p21^Cip1 ve více tkáních, obnovila tkáňovou homeostázu a prodloužila medián i maximální délku života. Zásadní je, že intervence v pozdním věku — zahájená v posledních 25% délky života zvířat — byla dostatečná k dosažení významného přínosu, což je farmakologicky povzbudivé zjištění pro translační aplikaci u lidí. [^12]

V modelech vaskulárních onemocnění vedla intermitentní léčba fisetinem v kombinaci s léčbou snižující hladinu lipidů k aditivnímu snížení zánětlivých markerů v perivaskulární tukové tkáni, včetně IL-6 a TNF-α, což naznačuje synergii mezi senolytickou clearance a konvenční léčbou kardiovaskulárních rizikových faktorů. [^15] Studie na primátech prokázala, že kombinace dasatinib + fisetin snížila počet p16^INK4a-pozitivních a p21^Cip1-pozitivních buněk v epidermis u starších makaků rhesus 7 týdnů po léčbě bez nepříznivých následků. [^16]

K roku 2025 uvádí ClinicalTrials.gov 32 probíhajících registrovaných studií s látkou fisetin, převážně u stárnoucích populací s křehkostí, kognitivní poruchou a metabolickým onemocněním — což je známkou značného translačního impulsu. [^8]

5.4 Navitoclax a selektivní inhibitory BCL-XL

Navitoclax (ABT-263) je potentní pan-inhibitor rodiny BCL-2 (cílí na BCL-2, BCL-XL a BCL-W) původně vyvinutý jako protinádorové léčivo. Působí senolyticky u více typů buněk včetně HUVECs, fibroblastů IMR90 a myších embryonálních fibroblastů, a to prostřednictvím přímého mimetického vytěsnění pro-apoptotických proteinů z jejich anti-apoptotických vazebných partnerů pomocí domény BH3. [^17] Jeho hlavním klinickým omezením je na dávce závislá trombocytopenie vyplývající z inhibice BCL-XL v krevních destičkách, které postrádají schopnost přežít nezávisle na mitochondriích po ztrátě BCL-XL.

Studie z roku 2020 v Aging Cell autorů González-Gualda a kolektivu prokázala, že galakto-konjugace navitoclaxu — využívající vysokou lysozomální aktivitu SA-βgal v senescentních buňkách k selektivnímu uvolnění léčiva v těchto buňkách — vytvořila proléčivo (Nav-Gal) s vyšším senolytickým indexem a podstatně sníženou toxicitou pro krevní destičky v ex vivo vzorcích lidské krve. [^18] Tato strategie proléčiva ilustruje senolytické inženýrství nové generace zaměřené na zlepšení terapeutických oken.

Selektivnější inhibitory BCL-XL (A1331852, A1155463) identifikované Zhuem a kolegy vykazují senolytickou aktivitu u HUVECs a fibroblastů s potenciálně nižší hematologickou toxicitou než navitoclax. [^13]

5.5 Senomorfika: Alternativní farmakologická strategie

Na rozdíl od senolytik, která eliminují senescentní buňky, senomorfika (označovaná také jako inhibitory SASP) potlačují sekreční výstup senescentních buněk, aniž by indukovala apoptózu. Látky se senomorfní aktivitou zahrnují rapamycin (inhibice mTORC1, potlačení translace SASP), metformin (aktivace AMPK s následnou inhibicí NF-κB) a inhibitory JAK1/2, jako je ruxolitinib (blokování IL-6 a další signalizace SASP závislé na JAK). [^1] Senomorfní přístup zcela obchází SASP, což může být cenné v případech, kdy je zachování senescentních buněk prospěšné (např. hojení ran, pooperační remodelace tkání), a může být vhodnější pro kontinuální spíše než intermitentní podávání. Obě strategie se vzájemně nevylučují a mohou být nakonec aplikovány v kombinaci.

5.6 Strategie dávkování: Paradigma „hit-and-run“

Definujícím rysem senolytické farmakologie je dávkovací režim „hit-and-run“. Protože senolytika působí během krátkého okna inhibice drah pro přežití a protože senescentní buňky vyžadují týdny k opětovné akumulaci po clearance, je intermitentní krátkodobé podávání (obvykle 2–3 po sobě jdoucí dny v cyklu, opakované měsíčně nebo méně často) farmakologicky odůvodněné a klinicky praktické. To kontrastuje s kontinuálním dávkováním vyžadovaným u konvenčních protizánětlivých látek a minimalizuje kumulativní expozici léčivu. Eliminační poločasy dasatinib (<11 hodin) i quercetin jsou krátké, přesto biologické účinky na zátěž senescentními buňkami přetrvávají dlouho po eliminaci léčiva. [^5]

6. BEZPEČNOST, OMEZENÍ A BUDOUCÍ SMĚRY

Bezpečnostní profil flavonoidních senolytik (fisetin a quercetin) je široce příznivý. V publikovaných klinických studiích nebyly v testovaných dávkách hlášeny žádné závažné nežádoucí účinky připisované quercetinu nebo fisetinu. Hlavní obavy u neflavonoidních senolytik jsou významnější: navitoclax způsobuje na dávce závislou trombocytopenii a neutropenii, což omezuje jeho terapeutické okno; dasatinib, inhibitor tyrosinkinázy schválený FDA pro CML, nese při chronickém užívání rizika pleurálního výpotku, kardiovaskulárních příhod a hematologické toxicity (i když tato rizika jsou méně relevantní pro krátké intermitentní senolytické dávkování).

Několik kritických omezení vymezuje současné důkazy:

1. Velikost souborů. Dosud dokončené klinické studie senolytik u lidí zahrnují malé kohorty (rozmezí: 5–64 účastníků). První registrovaná klinická studie přímo prokazující clearance senescentních buněk v lidských tkáních zahrnovala pouze devět subjektů. [^7] Výsledky slouží k generování hypotéz, nikoliv ke změně praxe.
2. Specifita pro typ buněk a kontext. Žádné v současnosti známé senolytikum neeliminuje všechny typy senescentních buněk se stejnou účinností. Senolytická aktivita fisetinu u HUVECs nebyla zopakována u fibroblastů IMR90 nebo preadipocytů. [^13] Závislost na BCL-XL se v různých tkáních liší. K přiřazení senolytik ke konkrétním anti-apoptotickým závislostem cílových tkání u jednotlivých pacientů může být nakonec zapotřebí BH3 profilování.
3. Heterogenita lidské senescence. Translační přehled Khosly z roku 2025 identifikuje interindividuální heterogenitu v zátěži senescentními buňkami jako hlavní překážku: přínosy jsou nejpravděpodobnější u osob s vysokou výchozí zátěží senescentními buňkami, což vyžaduje validovanou stratifikaci pacientů založenou na biomarkerech. [^8]
4. Dlouhodobé účinky. Chronické nebo nadměrné podávání senolytik s sebou nese riziko narušení prospěšných procesů závislých na senescenci, včetně hojení ran, opravy tkání a imunitního dohledu. Optimální frekvence, trvání a načasování senolytických cyklů u lidí zůstávají nedefinovány.

Obavy týkající se potlačení nádorů

Senescence představuje primární bariéru potlačení nádorů. SASP má v závislosti na kontextu protinádorové i pronádorové role a trvalé snížení zátěže senescentními buňkami by teoreticky mohlo tuto bariéru oslabit. Dosavadní preklinické důkazy nepodporují zvýšené riziko tumorigeneze v důsledku podávání senolytik, ale v budoucích studiích bude vyžadován dlouhodobý onkologický dohled.

K roku 2025 zkoumá senolytika více než 26 registrovaných klinických studií a 32 studií se zaměřuje na fisetin. Cílové stavy zahrnují křehkost, IPF, diabetické onemocnění ledvin, osteoartrózu, osteoporózu, Alzheimerovu chorobu a potransplantační komplikace. Síť Translational Geroscience Network koordinuje paralelní multicentrické studie s cílem urychlit generování dat ve fázích 2/3. [^8]

ZÁVĚR

Zjištění, že senescentní buňky nefungují jako pasivní přihlížející, ale jako aktivní iniciátoři tkáňové patologie produkující SASP, představuje konceptuální revoluci v biologii stárnutí s přímými klinickými důsledky. SASP — zahrnující pro-zánětlivé cytokiny, chemokiny a tkáň destruující MMP — představuje mechanistické spojení mezi buněčným stárnutím a chronickou zánětlivou zátěží, která je základem kardiovaskulárních onemocnění, fibrózy, neurodegenerace a metabolického syndromu. [^1][^2][^3]

Flavonoidní senolytika, zejména fisetin a quercetin, nabízejí farmakologicky přesvědčivou strategii k selektivní eliminaci nejvíce tkáň poškozujících populací senescentních buněk využitím jejich závislosti na anti-apoptotickém přežití BCL-2/BCL-XL. Jejich specifita pro typ buněk, profily nízké toxicity, příznivá farmakokinetika pro intermitentní dávkování a raná data proof-of-concept u lidí je společně staví do pozice translačně nejvyzrálejších kandidátů na senolytika, kteří jsou v současnosti k dispozici. [^5][^7][^12][^13]

Praktikující lékař by měl porozumět tomu, že buněčná senescence a SASP nejsou teoretické konstrukty: jsou to měřitelné, farmakologicky ovlivnitelné biologické procesy, jejichž dysregulace přímo přispívá ke stavům, s nimiž se v klinické praxi setkáváme denně. Chronická žilní insuficience s destrukcí chlopní, instabilita aterosklerotického plátu, plicní fibróza a s věkem spojená křehkost, to vše nese prokazatelnou složku senescentních buněk. Otázkou již není, zda senescentní buňky škodí

Úplná klinická translace vyžaduje dostatečně dimenzované randomizované studie se stratifikací pacientů podle biomarkerů, validované panely cirkulujících biomarkerů SASP a dlouhodobá data o onkologické bezpečnosti. Tento přehled vychází z počátečního strukturovaného vyhledávání literatury; rychle se vyvíjející oblast klinických studií nepochybně přinese v blízké době další důkazy.

1. Wang B, Han J, Elisseeff JH, Demaria M. The senescence-associated secretory phenotype: its physiological and pathological implications. Nat Rev Mol Cell Biol. 2024. doi:10.1038/s41580-024-00727-x

2. Zhu Y, Armstrong JL, Tchkonia T, Kirkland JL. Cellular senescence and the senescent secretory phenotype in age-related chronic diseases. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2014;17(4):324-8. doi:10.1097/MCO.0000000000000065

3. Coppé JP, Desprez PY, Krtolica A, Campisi J. The senescence-associated secretory phenotype: the dark side of tumor suppression. Annu Rev Pathol. 2010;5:99-118. doi:10.1146/annurev-pathol-121808-102144

4. Ohtani N. The roles and mechanisms of senescence-associated secretory phenotype (SASP): can it be controlled by senolysis? Inflamm Regen. 2022;42:11. doi:10.1186/s41232-022-00197-8

5. Kirkland JL, Tchkonia T. Senolytic drugs: from discovery to translation. J Intern Med. 2020;288(5):518-536. doi:10.1111/joim.13141

6. Hickson LJ, et al. Senolytics decrease senescent cells in humans: Preliminary report from a clinical trial of Dasatinib plus Quercetin in individuals with diabetic kidney disease. EBioMedicine. 2019;47:446-456. doi:10.1016/j.ebiom.2019.08.069

7. Wissler Gerdes EO, et al. Strategies for Late Phase Preclinical and Early Clinical Trials of Senolytics. Mech Ageing Dev. 2021;200:111591. doi:10.1016/j.mad.2021.111591

8. Zhu Y, et al. New agents that target senescent cells: the flavone, fisetin, and the BCL-XL inhibitors, A1331852 and A1155463. Aging (Albany NY). 2017;9(3):955-963. doi:10.18632/aging.101202

9. Wang Y, He Y, Rayman MP, Zhang J. Prospective Selective Mechanism of Emerging Senolytic Agents derived from Flavonoids. J Agric Food Chem. 2021;69(46):13418-13430. doi:10.1021/acs.jafc.1c04379

10. Nambiar A, et al. Senolytics dasatinib and quercetin in idiopathic pulmonary fibrosis: results of a phase I, single-blind, single-center, randomized, placebo-controlled pilot trial. EBioMedicine. 2023;90:104481. doi:10.1016/j.ebiom.2023.104481

11. Gonzales MM, et al. Senolytic therapy in mild Alzheimer’s disease: a phase 1 feasibility trial. Nat Med. 2023;29(10):2481-2488. doi:10.1038/s41591-023-02543-w

12. Yousefzadeh MJ, et al. (Faculty Opinions recommendation) Fisetin is a senotherapeutic that extends health and lifespan. EBioMedicine. 2018. [Also reviewed in Faculty Opinions 2019.]

13. Zhu Y, Doornebal EJ, Pirtskhalava T, et al. New agents that target senescent cells: the flavone, fisetin, and the BCL-XL inhibitors, A1331852 and A1155463. Aging. 2017;9(3):955-963. doi:10.18632/aging.101202

14. Spiegel M. Fisetin as a Blueprint for Senotherapeutic Agents – Elucidating Geroprotective and Senolytic Properties with Molecular Modeling. Chemistry. 2024. doi:10.1002/chem.202403755

15. Nicolai EN, Hagler MA, et al. Effects of Chronic, Intermittent Senescent Cell Clearance in Combination with Lipid Lowering on Inflammation in Perivascular Adipose Tissue. ATVB. 2019;39(Suppl 1):361. doi:10.1161/atvb.39.suppl1.361

16. Colman R, Tchkonia T, et al. Effect of Combined Dasatinib and Fisetin Treatment on Senescent Cell Clearance in Monkeys. Innovation in Aging. 2020;4(Suppl 1). doi:10.1093/geroni/igaa057.432

17. Zhu Y, Tchkonia T, Fuhrmann-Stroissnigg H, et al. Identification of a novel senolytic agent, navitoclax, targeting the Bcl-2 family of anti-apoptotic factors. Aging Cell. 2016;15(3):428-435. doi:10.1111/acel.12445

18. González-Gualda E, et al. Galacto-conjugation of Navitoclax as an efficient strategy to increase senolytic specificity and reduce platelet toxicity. Aging Cell. 2020;19(4):e13142. doi:10.1111/acel.13142

19. MacDonald JA, Bradshaw GA, et al. Apoptotic priming in senescence predicts specific senolysis by quantitative analysis of mitochondrial dependencies. Cell Death Differ. 2025. doi:10.1038/s41418-024-01431-1

20. Hall SA, Lesniewski LA. Targeting vascular senescence in cardiovascular disease with aging. J Cardiovasc Aging. 2024;4. doi:10.20517/jca.2023.45

21. González I, Maldonado-Agurto R. The role of cellular senescence in endothelial dysfunction and vascular remodelling in arteriovenous fistula maturation. J Physiol. 2025. doi:10.1113/JP287387

22. Cuollo L, Antonangeli F, Santoni A, Soriani A. The Senescence-Associated Secretory Phenotype (SASP) in the Challenging Future of Cancer Therapy and Age-Related Diseases. Biology. 2020;9(12):485. doi:10.3390/biology9120485

23. Khosla S. Translating Senolytics From Mice to Humans. Innovation in Aging. 2025;9(Suppl 2). doi:10.1093/geroni/igaf122.679

Prohlášení o zájmech: Autor prohlašuje, že není ve střetu zájmů. Tento článek nepředstavuje klinické doporučení a nedoporučuje senolytickou terapii mimo protokoly registrovaných klinických studií.

[^1]: Wang et al., 2024. Sekreční fenotyp spojený se senescencí a jeho fyziologické a patologické důsledky. Nature reviews. Molecular cell biology.

[^2]: Ohtani, 2022. Úlohy a mechanismy sekrečního fenotypu spojeného se senescencí (SASP): lze jej ovlivnit senolýzou?. Inflammation and Regeneration.

[^3]: Kirkland & Tchkonia, 2020. Senolytika: od objevu k translaci. Journal of Internal Medicine.

[^4]: Hall & Lesniewski, 2024. Cílení na vaskulární senescenci u kardiovaskulárních onemocnění spojených se stárnutím. The Journal of Cardiovascular Aging.

[^5]: Sukhanov et al., 2025. Abstrakt 4364300: Senolytikum navitoclax (ABT263) snižuje koronární aterosklerózu a zvyšuje stabilitu plátu u aterosklerotických prasat. Circulation.

[^6]: Hickson et al., 2019. Senolytika snižují množství senescentních buněk u lidí: Předběžná zpráva z klinické studie dasatinibu a quercetinu u jedinců s diabetickým onemocněním ledvin. EBioMedicine.

[^7]: Khosla, 2025. Translace senolytik z myší na lidi. Innovation in aging.

[^8]: Wang et al., 2021. Prospektivní selektivní mechanismus nově se objevujících senolytických látek odvozených od flavonoidů. Journal of Agricultural and Food Chemistry.

[^9]: Nambiar et al., 2023. Senolytika dasatinib a quercetin u idiopatické plicní fibrózy: výsledky pilotní fáze I, zaslepené, jednacentrové, randomizované, placebem kontrolované studie proveditelnosti a tolerability. EBioMedicine.

[^10]: Gonzales et al., 2023. Senolytická terapie u mírné Alzheimerovy choroby: studie proveditelnosti fáze 1. Nature Medicine.

[^11]: Kennedy & Tsai, 2018. Doporučení Faculty Opinions pro: Fisetin je senoterapeutikum, které prodlužuje zdraví a délku života. Faculty Opinions – Post-Publication Peer Review of the Biomedical Literature.

[^12]: Zhu et al., 2017. Nové látky cílící na senescentní buňky: flavon fisetin a inhibitory BCL-XL, A1331852 a A1155463. Aging.

[^13]: Spiegel, 2024. Fisetin jako předloha pro senoterapeutické látky – objasnění geroprotektivních a senolytických vlastností pomocí molekulárního modelování. Chemistry.

[^14]: Nicolai et al., 2019. Abstrakt 361: Účinky chronické intermitentní clearance senescentních buněk v kombinaci s léčbou snižující hladinu lipidů na zánět v perivaskulární tukové tkáni. Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology.

[^15]: Colman et al., 2020. Účinek kombinované léčby dasatinibem a fisetinem na clearance senescentních buněk u opic. Innovation in aging.

[^16]: Zhu et al., 2016. Identifikace navitoclaxu jako nového senolytika cílícího na rodinu anti-apoptotických faktorů Bcl-2. Aging Cell.

[^17]: González-Gualda et al., 2020. Galakto-konjugace navitoclaxu jako účinná strategie pro zvýšení senolytické specifity a snížení toxicity pro krevní destičky. Aging Cell.

[^18]: MacDonald et al., 2025. Apoptotický priming u senescence predikuje specifickou senolýzu pomocí kvantitativní analýzy mitochondriálních závislostí. Cell Death and Differentiation.