Cellulær senescens, SASP og senolytisk målretning af aldersrelaterede patologier

opdagelsen rækker langt ud over onkologi: senescente celler akkumuleres ved de kausale loci for aterosklerose, slidgigt, idiopatisk lungefibrose, Alzheimers sygdom, type 2-diabetes og venøs klapinsufficiens

Den terapeutiske implikation er direkte: hvis senescente celler og deres SASP er patogene drivere

2. PATOFYSIOLOGI OG MOLEKYLÆRE MEKANISMER

2.1 Triggere og signalveje for cellulær senescens

Senescens induceres via to primære konvergente signalveje. p53/p21^Cip1-aksen aktiveres primært af DNA-dobbeltstrengsbrud og telomer-dysfunktion, mens p16^INK4a/retinoblastoma (Rb)-vejen reagerer bredere på onkogen signalering, epigenetisk stress og kromatinforstyrrelse. Begge veje konvergerer i stabil hypofosforylering af Rb-proteinet, hvilket låser cellen i permanent G1- eller G2/M-arrest. I modsætning til hvilende eller terminalt differentierede celler forbliver senescente celler transkriptionelt aktive og metabolisk hyperaktive — en dissociation mellem proliferativ arrest og cellulær viabilitet, der definerer deres unikke patologiske karakter. [^1]

Et kardinalt molekylært kendetegn, der adskiller senescente celler, er akkumuleringen af cytoplasmatiske kromatinfragmenter (CCFs) afledt af nukleært eller mitokondrielt DNA. Disse CCFs genkendes som damage-associated molecular patterns (DAMPs) af den medfødte immunsensoriske cGAS-STING (cyclic GMP-AMP synthase / stimulator of interferon genes)-signalvej. Aktivering af cGAS-STING forstås nu som den dominerende upstream-driver for SASP-gentranskription, der opererer via downstream-aktivering af NF-κB og IRF3/IRF7-transkriptionsfaktorer. [^2] Yderligere amplificerende signaler opstår ved aktivering af NLRP3-inflammasomet og fra mTORC1-drevet translation af SASP-komponent-mRNAs.

Senescente celler undviger deres egen pro-apoptotiske SASP gennem koordineret opregulering af anti-apoptotiske medlemmer af BCL-2-proteinfamilien — BCL-2, BCL-XL og MCL-1 — som fungerer som intracellulære overlevelsesskjolde ved at sekvestrere pro-apoptotiske BH3-only-proteiner (BAX, BAK, BIM, PUMA, NOXA). Denne afhængighed af pro-overlevelsesmedlemmer af BCL-2-familien repræsenterer den centrale terapeutiske sårbarhed, som senolytika udnytter. [^3]

2.2 SASP'ens sammensætning og konsekvenser

SASP er ikke en ensartet sekretorisk profil, men et dynamisk, kontekstafhængigt sekretom, hvis sammensætning varierer efter celletype, senescens-inducer og mikromiljøforhold. Dens kernekomponenter, som er omfattende katalogiseret i et Nature Reviews Molecular Cell Biology-review fra 2024 af Wang, Han, Elisseeff og Demaria, inkluderer: [^1]

• Interleukiner: IL-1α (en primær SASP "master-regulator", der fungerer via autokrin amplifikation), IL-1β, IL-6, IL-8
• Kemokiner: CCL2 (MCP-1), CXCL1, CXCL10, som orkestrerer parakrin immunrekruttering
• Matrix-metalloproteinaser: MMP-1, MMP-3, MMP-9, MMP-12 — enzymer, der nedbryder ekstracellulær matrix, destabiliserer aterosklerotisk plak og forårsager irreversibel skade på veneklapfligenes arkitektur
• Vækstfaktorer og mitogener: HGF, VEGF, GDF-15, amphiregulin
• Reaktive iltarter (ROS) og lipidmediatorer

De patologiske konsekvenser af kronisk SASP-udvikling er mangfoldige. I det vaskulære endotel svækker SASP-afledt IL-6 og MMP-9 nitrogenoxids biotilgængelighed, øger arteriel stivhed og accelererer aterogen plakprogression. [^4] I venøst væv ødelægger MMP-medieret nedbrydning af kollagen og elastin i klapfligene den strukturelle integritet, der er en forudsætning for kompetent venøs klapfunktion, hvilket bidrager til kronisk venøs insufficiens. Det er afgørende, at når den ekstracellulære matrix-struktur i klapfligene først er ødelagt af MMP-aktivitet, er den anatomiske skade stort set irreversibel — hvilket gør tidlig senolytisk intervention konceptuelt mere attraktiv end sen reparation.

cGAS-STING-aksen driver også et fænomen kaldet "senescence spreading" eller parakrin senescens: SASP-komponenter, især TGF-β og ROS, kan inducere senescens i tilstødende prolifererende celler og skabe en selvforstærkende cyklus af vævsdysfunktion. [^2]

2.3 Overlevelsesveje for senescente celler (SCAPs): Det farmakologiske mål

Kirkland og Tchkonia ved Mayo Clinic karakteriserede de pro-overlevelsesnetværk i senescente celler — kaldet senescent cell anti-apoptotic pathways (SCAPs) — som bestående af BCL-2-familieaksen, PI3K/AKT/mTOR-vejen, p21-medieret hæmning af caspase-3, HSP90-afhængig chaperon-aktivitet og den HIF1-α-medierede metaboliske reprogrammeringsvej. [^5] Denne redundans i flere signalveje forklarer, hvorfor enkeltstof-senolytiske strategier kan være utilstrækkelige for visse celletyper, og hvorfor kombinationsmetoder (f.eks. dasatinib + quercetin) er synergistisk effektive.

3. KLINISKE MANIFESTATIONER AF PATOLOGISK AKKUMULERING AF SENESCENTE CELLER

Akkumuleringen af SASP-aktive senescente celler ligger til grund for et spektrum af lidelser, der samlet kaldes "senescens-drevne sygdomme." Den kliniske byrde er betydelig og aldersafhængig:

Kardiovaskulær og vaskulær sygdom. Senescente endotelceller og vaskulære glatte muskelceller (VSMCs) er beriget ved aterosklerotiske plaksteder. Et review i Journal of Cardiovascular Aging (Hall og Lesniewski, 2024) dokumenterer, at endotel-senescens driver både makrovaskulær aterosklerose og mikrovaskulær dysfunktion via SASP-medieret svækkelse af endotelial vasorelaksation og barrierefunktion. [^4] Prækliniske data fra hyperkolesterolæmiske grisemodeller viser, at navitoclax-medieret senolyse reducerede koronarplakkens tværsnitsareal med ca. 40% i den højre koronararterie og øgede den fibrøse kappe-tykkelse — hvilket tyder på plakstabilisering, ikke blot væksthæmning. [^6] Venøs endotel-senescens er ligeledes konsekvent: SASP-drevet MMP-aktivitet i venøst klapvæv producerer irreversible strukturelle skader, der bidrager til patogenesen af kronisk venøs insufficiens og refluks.

Idiopatisk lungefibrose (IPF). IPF forstås nu som en paradigmatisk senescens-dreven sygdom. Senescente alveolære epitelceller akkumuleres i fibrotiske foci, hvor deres SASP

Alzheimers sygdom og neurodegeneration. Senescente glia- og neurale celler akkumuleres i den aldrende hjerne, og deres SASP forstærker neuroinflammation via mikroglial aktivering.

Metabolisk sygdom og skrøbelighed. Senescente præadipocytter og adipocytter i visceralt fedt bidrager til insulinresistens og systemisk inflammaging.

Kronisk nyresygdom. Diabetisk nyresygdom er karakteriseret ved akkumulering af senescente tubulære og glomerulære celler.

4. DIAGNOSTISK TILGANG

4.1 Biomarkører for cellulær senescens

Den kliniske påvisning af byrden af senescente celler forbliver en betydelig translationel udfordring. Ingen enkelt cirkulerende biomarkør er tilstrækkelig. Nuværende tilgange, valideret i publicerede kliniske forsøg, bygger på en multimodal ramme:

Markører på vævsniveau:

• p16^INK4a og p21^Cip1 immunhistokemi (de mest anvendte histologiske senescensmarkører; begge blev reduceret af dasatinib + quercetin i humane fedt- og hudbiopsier i det skelsættende EBioMedicine-pilotstudie) [^7]
• Senescens-associeret β-galactosidase (SA-βgal) aktivitet, der afspejler udvidet lysosomal masse
• Telomer-associerede DNA-skade-foci (TAF)

Cirkulerende SASP-markører:

• Plasma IL-1α, IL-6, IL-8, TNF-α
• Cirkulerende MMP-9 og MMP-12
• GDF-15 (growth differentiation factor 15), en spirende systemisk senescensbiomarkør

I Hickson et al. (2019) EBioMedicine-forsøget reducerede behandling med dasatinib + quercetin i 3 dage cirkulerende IL-1α, IL-6, MMP-9 og MMP-12 inden for 11 dage, hvilket gav det første direkte humane bevis for, at senolytika reducerer SASP-associerede cirkulerende faktorer. [^7]

4.2 Identifikation af patienter med høj byrde af senescente celler

Som understreget i et translationelt review fra 2025 af Khosla, er gavnlige senolytiske effekter mest sandsynlige hos individer med en tilstrækkeligt forhøjet baseline-byrde af senescente celler. Kandidatpopulationer inkluderer: ældre voksne (>65 år) med aldersrelateret skrøbelighed, patienter med IPF, diabetisk nyresygdom, fedme-associeret metabolisk syndrom og individer med præmature aldringssyndromer. [^8] Biomarkør-stratificeret patientudvælgelse vil være en forudsætning for tilstrækkeligt dimensionerede fase 2/3-forsøg.

5. HÅNDTERING OG BEHANDLING: SENOLYTISK FARMAKOLOGI

5.1 Klassificering af senolytiske midler

Senolytika defineres operationelt ved deres evne til selektivt at inducere apoptose i senescente celler, mens de skåner prolifererende og hvilende celler, vurderet på tværs af uafhængige senescensmodeller. Kirkland og Tchkonia foreslog en modificeret Kochs postulat-ramme for senolytisk validering. [^5]

Middel	Klasse	Primært mål	Senolytisk celletype-specificitet
Quercetin	Flavonol	PI3K, BCL-2, redox	HUVECs, præadipocytter, fibroblaster
Fisetin	Flavonol	BCL-2, BCL-XL, redox	HUVECs, adipocytter (celletype-begrænset)
Dasatinib	Tyrosinkinasehæmmer	SRC, BCR-ABL, PI3K/AKT	Præadipocytter
Navitoclax (ABT-263)	BH3-mimetikum	BCL-XL, BCL-2, BCL-W	HUVECs, fibroblaster
A1331852 / A1155463	BCL-XL selektiv hæmmer	BCL-XL	HUVECs, fibroblaster

5.2 Quercetin: Mekanismer og evidens

Quercetin (3,3’,4’,5,7-pentahydroxyflavon) er en bredt udbredt diæt-flavonol med pleiotrope intracellulære aktiviteter. Dens senolytiske mekanisme er multifaktoriel: den hæmmer PI3K/AKT-overlevelsessignalering, modulerer BCL-2-familiens ekspression og udøver kobber/jern-katalyserede pro-oxidative effekter, der er selektivt toksiske for senescente celler, som akkumulerer højere intracellulære koncentrationer af redox-aktive metaller. [^9] Som monoterapi udviser quercetin beskeden senolytisk aktivitet; dens potens øges betydeligt i kombination med dasatinib, som er målrettet komplementære SCAPs (specifikt SRC-kinase-afhængig overlevelsessignalering i præadipocytter). Dasatinib og quercetin er af denne grund rationelt synergistiske: de rammer hver især SCAP-grene, som den anden ikke gør. [^5]

I det første senolytiske forsøg i mennesker (Hickson et al., EBioMedicine 2019) modtog ni patienter med diabetisk nyresygdom tre orale doser dasatinib 100 mg + quercetin 1000 mg. Biopsier af fedtvæv 11 dage efter behandling viste statistisk signifikante reduktioner i p16^INK4a- og p21^Cip1-eksprimerende celler, SA-βgal-aktivitet, crown-like structures (en markør for makrofagakkumulering omkring senescente adipocytter) og cirkulerende SASP-faktorer. [^7] “Hit-and-run”-farmakologien var bemærkelsesværdig: På trods af eliminationshalveringstider på under 11 timer vedvarede de biologiske effekter på byrden af senescente celler i mindst 11 dage, hvilket stemmer overens med de uger, det tager for senescente celler at reakkumulere. [^5]

Et fase I placebokontrolleret pilot-RCT med dasatinib + quercetin ved IPF (Nambiar et al., EBioMedicine 2023) bekræftede gennemførlighed og generel tolerabilitet med et intermitterende regime (3 på hinanden følgende dage/uge i 3 uger). Der blev ikke rapporteret om alvorlige bivirkninger relateret til kombinationen, selvom søvnforstyrrelser og angst blev bemærket hos 4/6 behandlede deltagere. [^10]

Et fase I proof-of-concept-forsøg ved mild Alzheimers sygdom (Gonzales et al., Nature Medicine 2023) påviste CNS-penetrans af begge midler, idet dasatinib og quercetin kunne detekteres i cerebrospinalvæsken, og rapporterede om indledende reduktioner i biomarkører for neurodegeneration i cerebrospinalvæsken. [^11]

5.3 Fisetin: Mekanismer og evidens

Fisetin (2-(3,4-dihydroxyphenyl)-3,7-dihydroxy-4H-chromen-4-on) er en naturligt forekommende flavon, der findes i jordbær, æbler, mango og dadelblommer. Blandt ti diæt-flavonoider screenet i en systematisk sammenligning af Yousefzadeh, Fuhrmann-Stroissnigg, Robbins, Niedernhofer og kolleger udviste fisetin den mest potente senolytiske aktivitet. [^12]

Zhu og kolleger ved Kirkland-laboratoriet var de første til formelt at identificere fisetin som et senolytisk middel ved at påvise, at det selektivt inducerer apoptose i senescente humane navlesnorsendotelceller (HUVECs), men ikke i prolifererende HUVECs, mens det viste celletype-specificitet (det var ikke senolytisk i senescente IMR90 humane lungefibroblaster eller primære præadipocytter ved de testede doser). [^13] Denne celletype-selektivitet er et farmakologisk vigtigt træk: det indebærer, at fisetins mekanisme ikke er en uspecifik cytotoksisk effekt, men afhænger af den specifikke SCAP-arkitektur i de enkelte senescente celletyper.

Det molekylære grundlag for fisetins selektivitet er blevet belyst ved hjælp af computermodellering. Et studie fra 2024 af Spiegel i Chemistry, der anvendte kvantemekanik og molekylærdynamiske simuleringer, viste, at fisetin binder effektivt til BCL-2 og BCL-XL ved deres BH3-bindingsriller. Fisetin udviste også enestående geroprotektiv radikalfangende aktivitet mod hydroxyl-, superoxid- og peroxylradikaler, hvilket overgik referenceantioxidanter inklusive ascorbat. [^14] En komplementær mekanistisk analyse foreslog, at fisetins pro-oxidative aktivitet i nærvær af kobber og jern — metaller, der akkumuleres i forhøjede koncentrationer i senescente celler — bidrager til dens selektive cytotoksicitet. [^9]

I prækliniske modeller reducerede intermitterende fisetin-behandling af både progeroide og vildtype-aldrede mus p16^INK4a og p21^Cip1-ekspression i flere væv, genoprettede vævshomeostase og forlængede både median og maksimal levetid. Det er afgørende, at intervention i den sene livsfase — påbegyndt i de sidste 25% af dyrenes levetid — var tilstrækkelig til at give en betydelig fordel, hvilket er et farmakologisk opmuntrende fund for translationel anvendelse i mennesker. [^12]

I modeller for vaskulær sygdom gav intermitterende fisetin kombineret med lipidsænkning additive reduktioner i inflammatoriske markører i perivaskulært fedtvæv, inklusive IL-6 og TNF-α, hvilket tyder på synergi mellem senolytisk clearance og konventionel håndtering af kardiovaskulære risikofaktorer. [^15] Et primatstudie viste, at kombineret dasatinib + fisetin reducerede epidermale p16^INK4a-positive og p21^Cip1-positive celler hos ældre rhesus-makakaber 7 uger efter behandling uden bivirkninger. [^16]

Pr. 2025 lister ClinicalTrials.gov 32 igangværende registrerede studier om fisetin, overvejende i aldrende populationer med skrøbelighed, kognitiv svækkelse og metabolisk sygdom — en indikation af betydelig translationel fremdrift. [^8]

5.4 Navitoclax og BCL-XL–selektive hæmmere

Navitoclax (ABT-263) er en potent pan-BCL-2-familiehæmmer (målrettet BCL-2, BCL-XL og BCL-W), der oprindeligt blev udviklet som et middel mod kræft. Det er senolytisk på tværs af flere celletyper, inklusive HUVECs, IMR90-fibroblaster og murine embryonale fibroblaster, og fungerer via direkte BH3-mimetisk fortrængning af pro-apoptotiske proteiner fra deres anti-apoptotiske bindingspartnere. [^17] Dets primære kliniske begrænsning er dosisafhængig trombocytopeni som følge af BCL-XL-hæmning i blodplader, som mangler evnen til mitokondrie-uafhængig overlevelse efter tab af BCL-XL.

Et studie fra 2020 i Aging Cell af González-Gualda og kolleger viste, at galacto-konjugering af navitoclax — ved at udnytte den høje lysosomale SA-βgal-aktivitet i senescente celler til at frigive lægemidlet selektivt i disse celler — producerede et prodrug (Nav-Gal) med et højere senolytisk indeks og væsentligt reduceret blodpladetoksicitet i ex vivo humane blodprøver. [^18] Denne prodrug-strategi eksemplificerer næste generations senolytiske udvikling med det formål at forbedre det terapeutiske vindue.

Mere selektive BCL-XL-hæmmere (A1331852, A1155463) identificeret af Zhu og kolleger udviser senolytisk aktivitet i HUVECs og fibroblaster med potentielt lavere hæmatologisk toksicitet end navitoclax. [^13]

5.5 Senomorfika: En alternativ farmakologisk strategi

Til forskel fra senolytika, som eliminerer senescente celler, undertrykker senomorfika (også kaldet SASP-hæmmere) de senescente cellers sekretoriske output uden at inducere apoptose. Midler med senomorf aktivitet inkluderer rapamycin (mTORC1-hæmning, der undertrykker SASP-translation), metformin (AMPK-aktivering med downstream NF-κB-hæmning) og JAK1/2-hæmmere såsom ruxolitinib (der blokerer IL-6 og anden JAK-afhængig SASP-signalering). [^1] Den senomorfe tilgang undgår SASP helt, hvilket potentielt er værdifuldt, når bevarelse af senescente celler er gavnlig (f.eks. sårheling, post-kirurgisk vævsremodellering), og kan være mere velegnet til kontinuerlig snarere end intermitterende administration. De to strategier udelukker ikke hinanden og kan i sidste ende blive anvendt i kombination.

5.6 Doseringsstrategi: "Hit-and-Run"-paradigmet

Et definerende træk ved senolytisk farmakologi er "hit-and-run"-doseringsregimet. Da senolytika virker i et kort vindue af pro-overlevelsessignalvejshæmning, og da senescente celler kræver uger for at reakkumulere efter clearance, er intermitterende kortvarig administration (typisk 2–3 på hinanden følgende dage pr. cyklus, gentaget månedligt eller sjældnere) farmakologisk begrundet og klinisk praktisk. Dette står i kontrast til den kontinuerlige dosering, der kræves for konventionelle antiinflammatoriske midler, og minimerer kumulativ lægemiddeleksponering. Eliminationshalveringstiderne for både dasatinib (<11 timer) og quercetin er korte, men de biologiske effekter på byrden af senescente celler varer ved længe efter, at lægemidlet er udskilt. [^5]

6. SIKKERHED, BEGRÆNSNINGER OG FREMTIDIGE PERSPEKTIVER

Sikkerhedsprofilen for flavonoid-senolytika (fisetin og quercetin) er generelt gunstig. Der er ikke rapporteret om alvorlige bivirkninger, der kan tilskrives quercetin eller fisetin, i publicerede kliniske forsøg ved de testede doser. De primære bekymringer ved ikke-flavonoid-senolytika er mere betydelige: navitoclax producerer dosisafhængig trombocytopeni og neutropeni, hvilket begrænser dets terapeutiske vindue; dasatinib, en FDA-godkendt tyrosinkinasehæmmer til CML, medfører risici for pleuraeffusion, kardiovaskulære hændelser og hæmatologisk toksicitet ved kronisk brug (selvom disse er mindre relevante ved kortvarig intermitterende senolytisk dosering).

Flere kritiske begrænsninger omkranser den nuværende evidens:

1. Stikprøvestørrelser. Gennemførte humane senolytiske forsøg involverer små kohorter (interval: 5–64 deltagere). Det første registrerede kliniske studie, der direkte påviste clearance af senescente celler i humant væv, inkluderede kun ni forsøgspersoner. [^7] Resultaterne er hypotesegenererende, ikke praksisændrende.
2. Celletype- og kontekstspecificitet. Ingen nuværende kendt senolytisk middel eliminerer alle senescente celletyper med samme effektivitet. Fisetins senolytiske aktivitet i HUVECs blev ikke replikeret i IMR90-fibroblaster eller præadipocytter. [^13] BCL-XL-afhængighed varierer på tværs af væv. BH3-profilering kan i sidste ende blive nødvendig for at matche senolytiske midler til de specifikke anti-apoptotiske afhængigheder i målvævene hos den enkelte patient.
3. Heterogenitet i human senescens. Translation-reviewet fra 2025 af Khosla identificerer interindividuel heterogenitet i byrden af senescente celler som en stor forhindring: fordele er mest sandsynlige hos dem med en høj baseline-byrde af senescente celler, hvilket kræver valideret biomarkør-baseret patientstratificering. [^8]
4. Langtidseffekter. Kronisk eller overdreven senolytisk administration risikerer at svække gavnlige senescens-afhængige processer, herunder sårheling, vævsreparation og immunovervågning. Den optimale frekvens, varighed og timing af senolytiske forløb hos mennesker er fortsat uafklaret.

Overvejelser vedrørende tumorundertrykkelse

Senescens er en primær tumorundertrykkende barriere. SASP har både anti- og pro-tumorigeniske roller afhængigt af konteksten, og en vedvarende reduktion i byrden af senescente celler kunne teoretisk set reducere denne barriere. Præklinisk evidens til dato understøtter ikke en øget risiko for tumorigenese ved brug af senolytika, men langsigtet onkologisk overvågning vil være påkrævet i fremtidige forsøg.

Pr. 2025 undersøger over 26 registrerede kliniske forsøg senolytika, og 32 undersøger fisetin. Måltilstande inkluderer skrøbelighed, IPF, diabetisk nyresygdom, slidgigt, knogleskørhed, Alzheimers sygdom og komplikationer efter transplantation. Translational Geroscience Network koordinerer parallelle forsøg på flere centre for at accelerere genereringen af fase 2/3-data. [^8]

KONKLUSION

Opdagelsen af, at senescente celler ikke fungerer som passive tilskuere, men som aktive, SASP-udviklende initiatører af vævspatologi, repræsenterer en konceptuel revolution i aldringsbiologien med direkte kliniske implikationer. SASP — der omfatter pro-inflammatoriske cytokiner, kemokiner og vævsnedbrydende MMP'er — udgør en mekanistisk forbindelse mellem cellulær aldring og den kroniske inflammatoriske byrde, der ligger til grund for kardiovaskulær sygdom, fibrose, neurodegeneration og metabolisk syndrom. [^1][^2][^3]

Flavonoid-senolytika, især fisetin og quercetin, tilbyder en farmakologisk overbevisende strategi til selektivt at eliminere de mest vævsødelæggende senescente cellepopulationer ved at udnytte deres afhængighed af BCL-2/BCL-XL anti-apoptotisk overlevelse. Deres celletype-specificitet, lave toksicitetsprofiler, fordelagtige farmakokinetik til intermitterende dosering og tidlige humane proof-of-concept-data placerer dem samlet set som de mest translationelt modne senolytiske kandidater, der i øjeblikket er tilgængelige. [^5][^7][^12][^13]

Den praktiserende læge bør forstå, at cellulær senescens og SASP ikke er teoretiske konstruktioner: de er målbare, farmakologisk påvirkelige biologiske processer, hvis dysregulering bidrager direkte til tilstande, man møder dagligt i klinisk praksis. Kronisk venøs insufficiens med klapdestruktion, aterosklerotisk plakinstabilitet, lungefibrose og aldersrelateret skrøbelighed har alle en påviselig senescent cellekomponent. Spørgsmålet er ikke længere, om senescente celler forårsager skade

Fuld klinisk translation kræver tilstrækkeligt dimensionerede randomiserede forsøg med biomarkør-stratificeret patientudvælgelse, validerede cirkulerende SASP-biomarkørpaneler og langsigtede onkologiske sikkerhedsdata. Dette review er baseret på en indledende struktureret litteratursøgning; det hurtigt voksende landskab af kliniske forsøg vil uden tvivl frembringe yderligere evidens i den nærmeste fremtid.

1. Wang B, Han J, Elisseeff JH, Demaria M. The senescence-associated secretory phenotype: its physiological and pathological implications. Nat Rev Mol Cell Biol. 2024. doi:10.1038/s41580-024-00727-x

2. Zhu Y, Armstrong JL, Tchkonia T, Kirkland JL. Cellular senescence and the senescent secretory phenotype in age-related chronic diseases. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2014;17(4):324-8. doi:10.1097/MCO.0000000000000065

3. Coppé JP, Desprez PY, Krtolica A, Campisi J. The senescence-associated secretory phenotype: the dark side of tumor suppression. Annu Rev Pathol. 2010;5:99-118. doi:10.1146/annurev-pathol-121808-102144

4. Ohtani N. The roles and mechanisms of senescence-associated secretory phenotype (SASP): can it be controlled by senolysis? Inflamm Regen. 2022;42:11. doi:10.1186/s41232-022-00197-8

5. Kirkland JL, Tchkonia T. Senolytic drugs: from discovery to translation. J Intern Med. 2020;288(5):518-536. doi:10.1111/joim.13141

6. Hickson LJ, et al. Senolytics decrease senescent cells in humans: Preliminary report from a clinical trial of Dasatinib plus Quercetin in individuals with diabetic kidney disease. EBioMedicine. 2019;47:446-456. doi:10.1016/j.ebiom.2019.08.069

7. Wissler Gerdes EO, et al. Strategies for Late Phase Preclinical and Early Clinical Trials of Senolytics. Mech Ageing Dev. 2021;200:111591. doi:10.1016/j.mad.2021.111591

8. Zhu Y, et al. New agents that target senescent cells: the flavone, fisetin, and the BCL-XL inhibitors, A1331852 and A1155463. Aging (Albany NY). 2017;9(3):955-963. doi:10.18632/aging.101202

9. Wang Y, He Y, Rayman MP, Zhang J. Prospective Selective Mechanism of Emerging Senolytic Agents Derived from Flavonoids. J Agric Food Chem. 2021;69(46):13418-13430. doi:10.1021/acs.jafc.1c04379

10. Nambiar A, et al. Senolytics dasatinib and quercetin in idiopathic pulmonary fibrosis: results of a phase I, single-blind, single-center, randomized, placebo-controlled pilot trial. EBioMedicine. 2023;90:104481. doi:10.1016/j.ebiom.2023.104481

11. Gonzales MM, et al. Senolytic therapy in mild Alzheimer’s disease: a phase 1 feasibility trial. Nat Med. 2023;29(10):2481-2488. doi:10.1038/s41591-023-02543-w

12. Yousefzadeh MJ, et al. (Faculty Opinions recommendation) Fisetin is a senotherapeutic that extends health and lifespan. EBioMedicine. 2018. [Also reviewed in Faculty Opinions 2019.]

13. Zhu Y, Doornebal EJ, Pirtskhalava T, et al. New agents that target senescent cells: the flavone, fisetin, and the BCL-XL inhibitors, A1331852 and A1155463. Aging. 2017;9(3):955-963. doi:10.18632/aging.101202

14. Spiegel M. Fisetin as a Blueprint for Senotherapeutic Agents – Elucidating Geroprotective and Senolytic Properties with Molecular Modeling. Chemistry. 2024. doi:10.1002/chem.202403755

15. Nicolai EN, Hagler MA, et al. Effects of Chronic, Intermittent Senescent Cell Clearance in Combination with Lipid Lowering on Inflammation in Perivascular Adipose Tissue. ATVB. 2019;39(Suppl 1):361. doi:10.1161/atvb.39.suppl1.361

16. Colman R, Tchkonia T, et al. Effect of Combined Dasatinib and Fisetin Treatment on Senescent Cell Clearance in Monkeys. Innovation in Aging. 2020;4(Suppl 1). doi:10.1093/geroni/igaa057.432

17. Zhu Y, Tchkonia T, Fuhrmann-Stroissnigg H, et al. Identification of a novel senolytic agent, navitoclax, targeting the Bcl-2 family of anti-apoptotic factors. Aging Cell. 2016;15(3):428-435. doi:10.1111/acel.12445

18. González-Gualda E, et al. Galacto-conjugation of Navitoclax as an efficient strategy to increase senolytic specificity and reduce platelet toxicity. Aging Cell. 2020;19(4):e13142. doi:10.1111/acel.13142

19. MacDonald JA, Bradshaw GA, et al. Apoptotic priming in senescence predicts specific senolysis by quantitative analysis of mitochondrial dependencies. Cell Death Differ. 2025. doi:10.1038/s41418-024-01431-1

20. Hall SA, Lesniewski LA. Targeting vascular senescence in cardiovascular disease with aging. J Cardiovasc Aging. 2024;4. doi:10.20517/jca.2023.45

21. González I, Maldonado-Agurto R. The role of cellular senescence in endothelial dysfunction and vascular remodelling in arteriovenous fistula maturation. J Physiol. 2025. doi:10.1113/JP287387

22. Cuollo L, Antonangeli F, Santoni A, Soriani A. The Senescence-Associated Secretory Phenotype (SASP) in the Challenging Future of Cancer Therapy and Age-Related Diseases. Biology. 2020;9(12):485. doi:10.3390/biology9120485

23. Khosla S. Translating Senolytics From Mice to Humans. Innovation in Aging. 2025;9(Suppl 2). doi:10.1093/geroni/igaf122.679

Interessekonflikter: Forfatteren erklærer ingen interessekonflikter. Denne artikel udgør ikke klinisk vejledning og anbefaler ikke senolytisk terapi uden for registrerede kliniske forsøgsprotokoller.

[^1]: Wang et al., 2024. The senescence-associated secretory phenotype and its physiological and pathological implications. Nature reviews. Molecular cell biology.

[^2]: Ohtani, 2022. The roles and mechanisms of senescence-associated secretory phenotype (SASP): can it be controlled by senolysis?. Inflammation and Regeneration.

[^3]: Kirkland & Tchkonia, 2020. Senolytic drugs: from discovery to translation. Journal of Internal Medicine.

[^4]: Hall & Lesniewski, 2024. Targeting vascular senescence in cardiovascular disease with aging. The Journal of Cardiovascular Aging.

[^5]: Sukhanov et al., 2025. Abstract 4364300: The Senolytic Navitoclax (ABT263) Reduces Coronary Atherosclerosis and Upregulates Plaque Stability in Atherosclerotic Pigs. Circulation.

[^6]: Hickson et al., 2019. Senolytics decrease senescent cells in humans: Preliminary report from a clinical trial of Dasatinib plus Quercetin in individuals with diabetic kidney disease. EBioMedicine.

[^7]: Khosla, 2025. Translating Senolytics From Mice to Humans. Innovation in aging.

[^8]: Wang et al., 2021. Prospective Selective Mechanism of Emerging Senolytic Agents Derived from Flavonoids. Journal of Agricultural and Food Chemistry.

[^9]: Nambiar et al., 2023. Senolytics dasatinib and quercetin in idiopathic pulmonary fibrosis: results of a phase I, single-blind, single-center, randomized, placebo-controlled pilot trial on feasibility and tolerability. EBioMedicine.

[^10]: Gonzales et al., 2023. Senolytic therapy in mild Alzheimer’s disease: a phase 1 feasibility trial. Nature Medicine.

[^11]: Kennedy & Tsai, 2018. Faculty Opinions recommendation of Fisetin is a senotherapeutic that extends health and lifespan. Faculty Opinions – Post-Publication Peer Review of the Biomedical Literature.

[^12]: Zhu et al., 2017. New agents that target senescent cells: the flavone, fisetin, and the BCL-XL inhibitors, A1331852 and A1155463. Aging.

[^13]: Spiegel, 2024. Fisetin as a Blueprint for Senotherapeutic Agents – Elucidating Geroprotective and Senolytic Properties with Molecular Modeling. Chemistry.

[^14]: Nicolai et al., 2019. Abstract 361: Effects of Chronic, Intermittent Senescent Cell Clearance in Combination with Lipid Lowering on Inflammation in Perivascular Adipose Tissue. Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology.

[^15]: Colman et al., 2020. Effect of Combined Dasatinib and Fisetin Treatment on Senescent Cell Clearance in Monkeys. Innovation in aging.

[^16]: Zhu et al., 2016. Identification of a novel senolytic agent, navitoclax, targeting the Bcl‐2 family of anti‐apoptotic factors. Aging Cell.

[^17]: González-Gualda et al., 2020. Galacto‐conjugation of Navitoclax as an efficient strategy to increase senolytic specificity and reduce platelet toxicity. Aging Cell.

[^18]: MacDonald et al., 2025. Apoptotic priming in senescence predicts specific senolysis by quantitative analysis of mitochondrial dependencies. Cell Death and Differentiation.