Ketogena interventioner vid neurodegeneration: Mekanismer, klinisk effekt och terapeutiska utmaningar

Ketogen kost och neurodegenerativa sjukdomar

Sammanfattning

Ketogen kost (KD) och ketogena interventioner (t.ex. MCT-supplementerad kost, modifierade KD-protokoll och strategier som syftar till att öka β-hydroxybutyrate HB) beskrivs i litteraturen som potentiellt fördelaktiga vid flera neurodegenerativa sjukdomar, inklusive Alzheimers sjukdom (AD), Parkinsons sjukdom (PD) och amyotrofisk lateralskleros (ALS), men det kliniska evidensunderlaget är fortfarande begränsat.[1–3]

Den mest konsekventa kliniska signalen vid AD rör förbättringar av daglig funktion och livskvalitet efter 12 veckor med en modifierad KD i en randomiserad crossover-studie (ADCS-ADL ; ; QOL-AD ; ), utan någon statistiskt signifikant förbättring i ACE-III.[4]

Vid PD tyder kliniska data på att ketogena interventioner kan ge större fördelar inom icke-motoriska områden och livskvalitet än för hårda motoriska utfall: i en RCT med 47 patienter (KD vs. lågfetthaltig kost) förbättrade båda grupperna sina MDS-UPDRS-poäng, men KD var förknippat med en större förbättring av icke-motoriska symtom, och en översiktsartikel som omfattar totalt 152 patienter i 6 studier indikerar en liten till måttlig effekt på livskvaliteten, särskilt inom icke-motoriska områden (trötthet, sömn), med inkonsistenta resultat och marginella/inkonsistenta motoriska fördelar.[1, 5]

Mekaniskt sett är KD/ketonkroppar (KBs) kopplade till en metabol omställning mot fettsyraoxidation och ketonproduktion, förbättrad mitokondriell funktion, minskad oxidativ stress (t.ex. genom att minska ROS genererat av komplex I), aktivering av antioxidativa signalvägar (Nrf2), hämning av neuroinflammatoriska axlar (NF-κB, NLRP3, IL-1β) samt signalering och epigenetiska fenomen (t.ex. HDAC-hämning), liksom modifieringar av tarm-hjärnaxeln genom effekter på mikrobiomet.[1, 6]

De största begränsningarna i det nuvarande evidensunderlaget är små urvalsstorlekar, korta interventionsperioder, frekvent brist på randomisering och kontrollgrupper samt heterogenitet i protokoll och ketoskriterier, vilket resulterar i ett stort behov av stora, långsiktiga, prospektiva, randomiserade, blindade studier.[3, 7, 8]

Introduktion

Den ketogena kosten beskrivs som en \"biokemisk modell av svält\" som främjar användningen av ketonkroppar som det dominerande bränslet i stället för glukos för det centrala nervsystemet.[6]

I klinisk praxis och forskning om neurodegeneration möter man flera olika tillvägagångssätt som delar målet att uppnå ketos, definierat som blodketonkoncentrationer på omkring .[9]

Varianter som använts i de citerade studierna inkluderar en modifierad ketogen kost (t.ex. i en 12-veckors randomiserad crossover-studie vid AD) och strategier baserade på MCT som ett ketogent medel, då en översikt av två studier med kognitiv förbättring vid AD framhöll till att båda protokollen använde MCT.[9, 10]

I den kliniska litteraturen om tidig kognitiv svikt förekommer även Modified Atkins Diet (MAD) som en ketogen intervention som testats i en 12-veckors RCT på personer med MCI av tidig AD-etiologi.[11]

När det gäller \"exogena ketoner\" är det värt att betona att exogent β-OHB (exogent HB) i prekliniska modeller nämns som en av interventionerna tillsammans med KD och MCT, även om sådana data är prekliniska och inte fastställer klinisk effekt på människor.[6]

Neuroprotektiva mekanismer

Ur ett bioenergetiskt perspektiv orsakar KD en metabol omställning mot ketonproduktion och fettsyraoxidation, vilket i den citerade syntesen kopplas till förbättrad mitokondriell funktion, antiinflammatorisk förmåga, endogen antioxidativ effekt, antiapoptotisk aktivitet och förbättrad energitillförsel till hjärnan.[1]

På mitokondriell nivå har det beskrivits att HB och acetoacetate minskar ROS-produktionen från komplex I i andningskedjan, och acetoacetate ökar överlevnaden hos hippocampuscellinjer genom att reducera ROS, vilket utgör en av de mekanistiska motiveringerna för neuroprotektion.[1]

Ur ett antioxidativt responsperspektiv har KD kopplats till aktivering av Nrf2-vägen och lindring av oxidativ stress.[1]

Inom området för neuroinflammation betonade de citerade arbetena att KD-inducerade ökningar av HB kan hämma inflammation genom att blockera uttrycket av IL-1β och påverka NLRP3-inflammasomen, som kontrollerar aktivering och frisättning av caspase-1.[1]

Längs samma mekanistiska axel indikerades även en direkt effekt av KD och HB på mikroglia associerade med neuroinflammation, varvid mikroglia polariserades mot M2-liknande fenotyper, vilket stöder regeneration och neuroprotektion.[1]

Dessutom indikerar en anna mekanistisk synvinkel att KD hämmar inflammatoriska processer genom att hämma NF-κB-aktivering.[6]

Ur det medfödda immunförsvarets perspektiv betonades det också till att ketoner kan hämma NLRP3-sensorn, som kontrollerar aktivering av caspase-1 och frisättning av proinflammatoriska cytokiner (IL-1β, IL-18) genom att begränsa utflödet av från celler.[6]

Inom dimensionen för signalering och epigenetik indikerades att en av mekanismerna för KD är hämning av histondeacetylaser (HDACs), vilka deltar i modifiering av kromatinstruktur och tillgänglighet till genetisk information.[6]

Samtidigt beskrev det citerade mekanistiska arbetet att KD kan leda till PPAR-α-aktivering medierad av fettsyror, vilket har kopplats till hämning av glykolys och fettsyrametabolism i specifika regulatoriska sammanhang.[6]

Tarm-hjärnaxel-temat förekommer i synteser där ketogen kost har visats påverka mängden och mångfalden av tarmmikrobiomet samt mikrobiellt härledda molekyler involverade i CNS-homeostas och neuroprotektion.[1]

Vid Parkinsons sjukdom föreslogs dessutom en \"bypass\"-mekanism för komplex I: ketoner sägs tillhandahålla ett alternativt bränsle till komprometterade neuroner samtidigt som de förbättrar mitokondriefunktionen och ökar ATP-produktionen.[12]

I samma sammanhang beskrevs att ketonkroppar på mitokondriell nivå kan dämpa den inneboende apoptoskaskaden genom av att reducera ROS, hämma öppningen av mitokondriella permeabilitetsportar, minska frisättningen av cytochrome c och efterföljande kaspasaktivering.[12]

Alzheimers sjukdom och MCI

Vid AD/MCI inkluderar rationaliseringen av ketogena interventioner bland annat att AD-patogenesen är associerad med nedsatt glukosmetabolism (tillsammans med Aβ-ackumulering och tau-patologi), medan ketonmetabolismen i hjärnan förblir normal vid AD och potentiellt kan kompensera för cerebral insulinresistens och defekter i glukosmetabolismen.[4, 13]

Klinisk evidens

De mest detaljerade kliniska data i det tillhandahållna materialet kommer från en randomiserad crossover-studie vid kliniskt bekräftad Alzheimers sjukdom, där patienter på KD, jämfört med en vanlig kost, ökade sina genomsnittliga individuella ADCS-ADL-poäng med poäng () och QOL-AD med poäng (), medan ACE-III ökade icke-signifikant (; ).[4]

I samma studie uppnåddes ihållande fysiologisk ketos, och det genomsnittliga HB-värdet efter 12 veckor var , vilket stämmer överens med konceptet att effekt (om sådan finns) kan bero på att ketos uppnås.[4, 9]

I studien randomiserades 26 patienter, varav 21 (81%) fullföljde den ketogena kosten, och endast ett avhopp tillskrevs kosten, vilket stöder genomförbarheten av interventionen i den valda populationen och med lämpligt stöd.[4]

I en annan 3-månaders enarmad studie på patienter med mild/mycket mild AD var interventionen väl tolererad, inga allvarliga biverkningar observerades, och i gruppen som uppnådde ihållande eller intermittent ketos (n=10) översteg ADAS-Cog-poängen efter 3 månader signifikant baslinjevärdena, medan de efter en månads \"washout\" återgick till nivåer nära baslinjen.[14]

Vid MCI av tidig AD-etiologi testades MAD i en kontrollerad studie där den genomsnittliga förändringen i Memory Composite Score var 1.37 poäng större i MAD-gruppen än i kontrollgruppen (95% CI från −0.87 till 4.90), och effektstorleken skattades som måttlig (Cohen’s D=0.57; 95% CI −0.67 till 1.33), med samtidiga problem med följsamhet (endast två deltagare uppfyllde kriterierna för följsamhet).[11]

Kliniska översiktsartiklar inom området AD/MCI belyser både signaler om kognitiv förbättring i små grupper (t.ex. 6 veckors KD vid MCI och 12 veckor i en enarmad AD-studie) och det faktum att förbättringen inte är enhetlig, då vissa studier inte observerade någon kognitiv förbättring hos personer med mild och mild till måttlig AD.[1, 9, 10]

En syntes betonar att ketos, definierat som ketoner i blodet, uppnåddes i två studier där kognitiv förbättring observerades efter KD, och båda dessa protokoll använde MCT som ett ketogent medel, vilket tyder på en praktisk roll för val av variant och stöd för ketogenes.[9]

AD-specifika mekanismer

I den mekanistiska litteraturen beskrivs KD som en svältmodell som främjar användningen av KBs som det dominerande bränslet för CNS, vilket utgör grunden för hypotesen om \"alternativt bränsle\" vid AD.[6]

Ur detta perspektiv tros KBs minska den glykolytiska ATP-produktionen och öka ATP-genereringen via mitokondriell oxidation, vilket har kopplats till fördelaktiga metabola förändringar (ketos, högre serumlipidnivåer och lägre glykemi) och skydd mot neuronförlust genom apoptos och nekros.[6]

Inom de inflammatoriska och immunometabola komponenterna indikerades att KD kan hämma NF-κB och att ketoner kan hämma NLRP3-inflammasomen, vilket begränsar frisättningen av proinflammatoriska cytokiner som IL-1β och IL-18.[6]

Inom epigenetiska mekanismer betonades möjligheten till HDAC-hämning genom KD, vilket är ett av de potentiella målen för långsiktiga förändringar i genuttryck och plasticitet.[6]

När det gäller Aβ-patologi indikerar citerade data från djurmodeller att man hos gnagare som behandlats med KD, exogent β-OHB och MCT observerade en minskning av Aβ-nivåerna i hjärnan, skydd mot Aβ-toxicitet samt förbättrad mitokondriell funktion, och i en transgen AD-modell beskrevs en 25% minskning av lösliga Aβ-inlagringar efter 40 dagar med KD.[6]

Praxis och säkerhet vid AD och MCI

I tillgängliga data framstår uppnående av ketos och följsamhet som kritiska begränsningar för genomförandet: i en enarmad studie uppnådde fem deltagare inte ihållande ketos och avbröt deltagandet, och dessa individer tenderade att ha mer avancerad demens (CDR 2).[14]

I RCT-studien med MAD vid MCI, trots att vissa deltagare fullföljde studien, uppfyllde endast två deltagare i MAD-armen kriterierna för följsamhet, vilket indikerar att ketogena protokoll kan kräva intensivt stöd och monitorering för att uppnå den avsedda metabola effekten.[11]

När det gäller tolerabilitet i 3-månadersstudien var interventionen väl tolererad, och inga allvarliga biverkningar rapporterades.[14]

Samtidigt visade en analys av näringskvaliteten under KD överensstämmelse med RDA/AI-rekommendationer för vissa mikronäringsämnen (t.ex. kolin, vitaminerna A, C och K) och bristande överensstämmelse för andra (inklusive kalcium, folat, magnesium, kalium, tiamin, vitaminerna D och E), samt ett signifikant lägre fiberintag (P=0.025), vilket motiverar behovet av att planera kosttillskott och kostkvalitet i forskning och praxis.[15]

Evidensbegränsningar belyses av översiktsartiklar som indikerar att de få studierna på människor ofta var före-efter-studier utan randomisering och kontrollgrupper, och att stora RCT-studier med långsiktig patientuppföljning behövs.[7, 8]

Parkinsons sjukdom

Vid PD beskrivs ketogena interventioner som en potentiell tilläggsstrategi som kan påverka många aspekter av patologin, även om översiktsförfattarna uppmärksammar begränsningarna i den kliniska evidensen och behovet av en försiktig tolkning.[16]

Klinisk evidens

I en RCT med 47 PD-patienter jämfördes en lågfetthaltig kost med KD, och MDS-UPDRS-poängen i båda grupperna minskade signifikant, varvid KD-gruppen visade större förbättring av icke-motoriska symtom.[1]

I en klassisk, okontrollerad 28-dagarsstudie upplevde PD-patienter i genomsnitt en 43% reduktion av UPDRS-poäng efter exponering för KD, vilket representerar en tidig signal om potentiell symtomatisk effekt men också belastas av begränsningarna hos en design utan kontrollgrupp.[17]

I en randomiserad studie som syftade till att utvärdera genomförbarheten av kortvarig KD kompletterad med MCT fullföljde 15 av 16 individer protokollet, acceptansen skattades i genomsnitt till 2.3/3 och ketos (BHB >0.5 mM) uppnåddes hos 94% av deltagarna vid vecka 3.[18]

I samma studie hittades, efter justering för baslinje-TUG, ingen signifikant skillnad mellan grupper på dag 7 av sjukhusvistelsen (KD 8.4 s, SD 9.1 s; ), och bristen på signifikant effekt mellan grupper gällande rörlighet i TUG eller UPDRS-3 (dag 7 eller vecka 3) ledde till att studien avbröts på grund av \"futility\".[18]

En översikt som integrerade 6 studier (totalt 152 patienter) indikerade att KD var förknippad med en liten till måttlig effektstorlek för att förbättra livskvaliteten, särskilt inom icke-motoriska områden (trötthet och sömnkvalitet), men resultaten var dock inkonsistenta och motoriska fördelar bedömdes som marginella eller inkonsistenta.[5]

Samma översikt indikerar att de flesta studier inte visade signifikanta förändringar av bradykinesi, tremor eller rigiditet, med undantag för en rapport om förbättrade motoriska funktioner relaterade till rösten (VHI-10).[5]

I en enarmad 12-veckorsstudie efter KD-intervention på PD-patienter (27 inkluderade; 16 fullföljde) observerades en signifikant minskning av den totala motoriska MDS-UPDRS III-poängen () och signifikanta förbättringar inom icke-motoriska områden (MDS-UPDRS I ; NMSS ), inklusive förstoppning, dagtidssömnighet, ångest, depression och REM-sömnbeteendestörning.[19]

I samma studie förbättrades även den kognitiva funktionen (MMSE ; MoCA-B ), vilket stämmer överens med hypotesen att icke-motoriska områden kan vara särskilt känsliga för metabola interventioner, även om den enarmade designen begränsar möjligheten till kausala slutsatser.[19]

Deskriptiva data inkluderar även en fallstudie av en PD-patient (stadium I) som följde en traditionell KD (70% fett, 25% protein, 5% kolhydrater) under 24 weeks, och författarna rapporterade förbättringar i biomarkörer (t.ex. HbA1c, CRP, triglycerider, fasteinsulin), förbättrat HDL samt förbättringar inom domänen för \"mentation and behavior\" i UPDRS och av depressiva symtom.[20]

PD-specifika mekanismer

I prekliniska modeller indikerades att HB kan skydda mot dopaminerg neurondöd och lindra PD-symtom hos möss, vilket ger ett mekanistiskt underlag för kliniska studier men utgör inte ett bevis på effekt hos människa.[21]

Ur ett neuroinflammatoriskt perspektiv beskrevs att HB uppvisar starka antiinflammatoriska egenskaper, vilket minskar proinflammatoriska cytokiner och mikrogliaaktivering genom att hämma signalvägar som NF-κB och NLRP3-inflammasomen, och KD identifierades som en intervention som kan minska inflammation och oxidativ stress genom effekterna av HB.[5, 12]

Dessutom indikerades en receptormekanism: HB tros dämpa mikrogliaaktivering genom att stimulera HCAR2, och bindning av HB till HCAR2 på makrofager och mikroglia tros hämma NFκB-medierad neuroinflammation, vilket anses vara ett kritiskt patologiskt drag vid PD.[12, 21]

I en MPTP-inducerad musmodell kopplades KD till en minskning av IL-1β, IL-6 och TNF-α, minskad mikrogliaaktivering i substantia nigra samt förbättrad dopaminerg transmission och motoriska funktioner, vilket mekanistiskt stämmer överens med det kliniska intresset för inflammatoriska områden.[12]

Inom den bioenergetiska och redox-dimensionen betonade en översiktsartikel om HB att HB-metabolism kan modifiera förhållandet mellan redoxpar (NAD+/NADH och Q/QH2), vilket potentiellt minskar ROS-produktionen och stärker det antioxidativa försvaret.[21]

Tarm-hjärnaxeln vid PD

I en 12-veckors KD-studie på PD-patienter observerades inga signifikanta förändringar i mikrobiotans mångfald eller , men samtidigt beskrevs en signifikant ökning av Enterococcus och Synergistota samt en minskning av Alloprevotella efter interventionen.[19]

Författarna noterade att den mikrobiologiska förändringen skedde samtidigt med klinisk förbättring, vilket tolkades som att det tyder på en roll för tarm-hjärnaxeln involverande antiinflammatoriska signalvägar och dopaminerg reglering.[19]

Praxis och begränsningar vid PD

Översiktsartiklar betonade att KD-studier vid PD ofta begränsas av små populationer och korta interventionsperioder, vilket minskar den statistiska styrkan och försvårar utvärderingen av långsiktiga effekter.[16]

Samtidigt understryker syntetiserade data, som indikerar inkonsistenta resultat mellan studier och marginella/inkonsistenta motoriska fördelar, vikten av att välja utfallsmått (icke-motoriska vs. motoriska) och kvaliteten på studiedesignen (randomisering, kontroll, uppföljningstid) i framtida studier.[5]

ALS

När det gäller ALS indikerar de citerade synteserna att KD har beskrivits som potentiellt fördelaktigt vid flera neurodegenerativa sjukdomar, inklusive ALS, men den begränsade tillgången på klinisk evidens för neurodegenerativa sjukdomar som grupp betonas samtidigt.[1, 3]

I denna situation är en viktig metodologisk slutsats rekommendationen om stora, långsiktiga, randomiserade, dubbelblinda, kontrollerade studier som skulle kunna fastställa om KD påverkar utveckling, progression och symtom vid neurodegenerativa sjukdomar, vilket även gäller för ALS.[3]

MS

Klinisk evidens

I det tillhandahållna materialet pekar författarna uttryckligen på bristen på humanstudier avseende användningen av ketoner/KD vid neurodegenerativa sjukdomar samt frånvaron av humandata om KD vid MS, vilket innebär att premisserna för KD-användning vid MS beskrivs som i hög grad teoretiska.[22]

Samma källa noterar att det trots dominansen av immunologiska terapier vid MS för närvarande inte finns någon definitiv behandling för progressiva former (primär- och sekundärprogressiv), vilket ger ett kliniskt sammanhang där man söker efter stödjande strategier för den neurodegenerativa komponenten.[22]

MS-specifika mekanismer

I den föreslagna patofysiologiska modellen kan mitokondriell dysfunktion leda till minskad ATP-tillgänglighet, vilket stämmer överens med hypoteser om den energimässiga grunden för axonskador.[22]

Enligt in vitro- och djurdata tros KD öka ATP-produktionen, främja mitokondriell biogenes, kringgå dysfunktionella bioenergetiska steg, öka antioxidantnivåerna och minska oxidativ skada.[22]

Inom de inflammatoriska komponenterna indikerades att den antiinflammatoriska effekten av KD delvis kan förklaras av HB:s hämning av NLRP3-inflammasomen, på ett sätt som är oberoende av svältinducerade mekanismer (såsom AMPK, autofagi eller glykolyshämning).[22]

Följaktligen föreslogs att eftersom ökat ATP och förbättrad mitokondriefunktion korrelerar med axonöverlevnad kan KD erbjuda en terapeutisk fördel för den neurodegenerativa komponenten av MS, med förbehåll för bristen på klinisk evidens hos människa.[22]

Säkerhet

Från tillgängliga kliniska data om AD verkar ketogena interventioner vara väl tolererade på kort sikt: i en 3-månadersstudie observerades inga allvarliga biverkningar.[14]

I en crossover-RCT på AD noterades att av 26 randomiserade patienter fullföljde 21 (81%) den ketogena kosten, och endast ett avhopp tillskrevs KD, vilket stöder tesen om acceptans i en klinisk studiemiljö.[4]

Vid PD var kortvarig KD med MCT genomförbar hos >90% av deltagarna och var förknippad med en vilja att fortsätta (acceptans 2.3/3), samtidigt som den saknade signifikant effekt på rörlighet i TUG/UPDRS-3 i det specifika protokollet.[18]

När det gäller näringsmässig säkerhet är en viktig punkt risken för mikronäringsämnesbrist och minskat fiberintag under KD, vilket påvisats i en analys av kostkvalitet (bristande överensstämmelse med rekommendationer för bland annat kalcium, magnesium, kalium, vitaminerna D och E, samt ett signifikant lägre fiberintag).[15]

Begränsningar i evidensunderlaget

Översiktsartiklar som omfattar neurodegenerativa sjukdomar indikerar att kliniska data fortfarande är begränsade och heterogena, och en del av det potentiella terapeutiska värdet kan vara relaterat till tidigare sjukdomsstadier och patienter med mer fördelaktiga metabola eller genetiska profiler.[2]

Samtidigt noteras att den kliniska evidensen är knapphändig, och de flesta befintliga studier är små till antalet, ofta okontrollerade och begränsade till kortvariga effekter av KD.[3]

Inom området AD/MCI betonas att de få studierna på människa ofta har en före-och-efter-design utan kontrollgrupp och utan randomisering, vilket begränsar möjligheten till kausala slutsatser.[7]

För PD inkluderar begränsningarna små populationer och korta interventionsperioder, vilket försvårar utvärderingen av långsiktiga effekter och leder till inkonsistenta resultat mellan studier, särskilt avseende motoriska utfall.[5, 16]

För MS betecknas premisserna direkt som teoretiska, eftersom det saknas data från studier på människa, vilket gör det omöjligt att formulera kliniska rekommendationer angående effekt.[22]

Forskningsriktningar

Synteser avseende neurodegenerativa sjukdomar rekommenderar entydigt stora, långsiktiga, prospektiva, randomiserade, dubbelblinda kontrollerade studier för att fastställa huruvida KD kan lindra eller behandla utvecklingen, progressionen och symtomen vid neurodegenerativa sjukdomar.[3]

Inom området AD/MCI betonas behovet av stora RCTs med långtidsobservation, till följd av begränsningar i tidigare studiedesigner och inkonsekvenser i kognitiva utfall.[8, 9]

För PD inkluderar forskningsriktningarna att klargöra huruvida ketogena interventioner primärt påverkar icke-motoriska domäner (trötthet, sömn, autonoma symtom och kognition) samt vilken effekt de har på livskvalitet jämfört med andra kostmönster, vilket överensstämmer med översiktsfynd som visar små till måttliga effekter på QoL och marginella motoriska effekter.[5]

Inom mekanistiska studier är en rationell inriktning integrationen av axlar: mitokondriell bioenergetik (ATP/ROS), neuroinflammation (NF-κB, NLRP3, IL-1β), signalering (HCAR2) och potentiella mikrobiotamediatörer, eftersom dessa element upprepade gånger har indikerats som måltavlor för KD/ketoner.[1, 21]

Praktiska slutsatser för kliniker

Ketogena interventioner kan endast betraktas som en potentiell tilläggsbehandling, eftersom översikter betonar ett begränsat och heterogent kliniskt underlag samt behovet av stora RCTs innan slutsatser om deras inverkan på progressionen av neurodegenerativa sjukdomar kan dras.[2, 3]

Vid AD är den mest kliniskt motiverade hypotesen, baserat på tillgängliga data, möjligheten till kortsiktig förbättring av daglig funktion och livskvalitet vid bibehållen ketos, även om förbättringen i globala kognitiva tester kan vara blygsam eller inkonsekvent.[4, 9]

Vid MCI och AD bör den praktiska tillämpningen beakta att följsamhet och att uppnå ketos är vanliga barriärer (procentandel som inte uppnår ketos samt avhopp i en enarmad studie, och endast två som uppfyllde kriterierna för följsamhet i MAD-armen), vilket innebär ett behov av monitorering (t.ex. BHB-mätningar) och koststöd.[9, 11, 14]

Vid PD bör patienter informeras realistiskt om att även om vissa studier tyder på förbättring i icke-motoriska domäner och livskvalitet, är motoriska utfall i översiktsartiklar ofta marginella eller inkonsekventa, och en randomiserad genomförbarhetsstudie fann ingen signifikant effekt på TUG/UPDRS-3 och avbröts på grund av ”futility”.[5, 18]

För var och en av de diskuterade sjukdomsentiteterna bör planering av KD inkludera en utvärdering av näringskvalitet och risk för brister (t.ex. kalcium, magnesium, kalium, vitamin D och E samt fiber), eftersom sådana avvikelser har påvisats i analyser av mikronäringsintag vid KD.[15]

Vid MS, på grund av brist på kliniska data från människor, kan KD inte rekommenderas som en intervention med bekräftad effekt, och alla beslut bör beakta att premisserna beskrivs som teoretiska.[22]

Tabellen nedan sammanfattar inom vilka områden de starkaste kliniska signalerna förekommer i de tillhandahållna data och vilka de viktigaste begränsningarna är.

Sammanfattning

De insamlade data indikerar att ketogena interventioner vid neurodegeneration har en stark mekanistisk rational som omfattar mitokondriell bioenergetik, oxidativ stress, neuroinflammation (NF-κB, NLRP3, IL-1β), BHB-signalering (inklusive HCAR2), epigenetik (HDAC) och potentiella tarmmediatorer.[1, 6, 21]

Kliniskt sett relaterar de starkaste och mest kvantifierbara signalerna i det tillhandahållna materialet till kortsiktiga förbättringar av funktion och livskvalitet vid AD i crossover RCTs, samt förbättringar av icke-motoriska domäner/livskvalitet i vissa PD-studier, tillsammans med inkonsekvenser i motoriska utfall och metodologiska begränsningar.[1, 4, 5]

Ytterligare framsteg inom detta område kräver primärt stora, långsiktiga randomiserade studier med tydliga ketoskriterier och protokollstandardisering, eftersom nuvarande data är sparsamma, heterogena och ofta kortsiktiga och okontrollerade.[3]