Ketogeeninen ruokavalio ja neurodegeneratiiviset sairaudet
Tiivistelmä
Ketogeenistä ruokavaliota (KD) ja ketogeenisiä interventioita (esim. MCT-valmisteilla täydennetyt ruokavaliot, muokatut KD-protokollat ja strategiat, joilla pyritään lisäämään β-hydroksibutyraatin HB pitoisuutta) kuvataan kirjallisuudessa mahdollisesti hyödyllisiksi useissa neurodegeneratiivisissa sairauksissa, mukaan lukien Alzheimerin tauti (AD), Parkinsonin tauti (PD) ja amyotrofinen lateraaliskleroosi (ALS), mutta kliininen näyttöpohja on edelleen rajallinen.[1–3]
Johdonmukaisin kliininen signaali AD:ssa koskee päivittäisen toimintakyvyn ja elämänlaadun paranemista 12 viikon muokatun KD-ruokavalion jälkeen satunnaistetussa crossover-tutkimuksessa (ADCS-ADL ; ; QOL-AD ; ), ilman tilastollisesti merkitsevää kohentumista ACE-III:ssa.[4]
PD:ssä kliiniset tiedot osoittavat, että ketogeeniset interventiot saattavat tuoda suurempia hyötyjä ei-motorisilla osa-alueilla ja elämänlaadussa kuin varsinaisissa motorisissa päätetapahtumissa: RCT-tutkimuksessa, jossa oli mukana 47 potilasta (KD vs. vähärasvainen ruokavalio), molempien ryhmien MDS-UPDRS-pisteet paranivat, mutta KD:hen liittyi suurempi paraneminen ei-motorisissa oireissa, ja katsaus, joka kattoi yhteensä 152 potilasta 6 tutkimuksessa, viittaa pieneen tai kohtalaiseen vaikutukseen elämänlaadussa erityisesti ei-motorisilla alueilla (väsymys, uni), tulosten ollessa epäjohdonmukaisia ja motoristen hyötyjen jäädessä vähäisiksi tai ristiriitaisiksi.[1, 5]
Mekanistisesti KD/ketoaineet (KB) liitetään metaboliseen siirtymään kohti rasvahappojen hapettumista ja ketoaineiden tuotantoa, mitokondrioiden toiminnan paranemiseen, oksidatiivisen stressin vähenemiseen (esim. vähentämällä kompleksin I tuottamia ROS-molekyylejä), antioksidatiivisten reittien (Nrf2) aktivoitumiseen, neuroinflammatoristen akselien (NF-κB, NLRP3, IL-1β) estoon sekä signalointi- ja epigeneettisiin ilmiöihin (esim. HDAC-inhibitio) sekä suolisto-aivo-akselin muutoksiin mikrobiomivaikutusten kautta.[1, 6]
Nykyisen näytön suurimpia rajoituksia ovat pienet otoskoot, interventioiden lyhyt kesto, satunnaistamisen ja verrokkiryhmien yleinen puute sekä protokollien ja ketoosikriteerien heterogeenisuus, minkä vuoksi tarvitaan kipeästi suuria, pitkäkestoisia, prospektiivisia, satunnaistettuja ja sokkoutettuja tutkimuksia.[3, 7, 8]
Johdanto
Ketogeenistä ruokavaliota kuvataan ”paaston biokemialliseksi malliksi”, joka edistää ketoaineiden käyttöä keskushermoston ensisijaisena polttoaineena glukoosin sijasta.[6]
Kliinisessä käytännössä ja neurodegeneraation tutkimuksessa kohdataan useita lähestymistapoja, joiden yhteisenä tavoitteena on saavuttaa ketoosi, jolla tarkoitetaan veren ketoainepitoisuutta noin .[9]
Viitatuissa tutkimuksissa käytettyjä muunnelmia ovat muokatun ketogeenisen ruokavalion (esim. 12 viikon satunnaistetussa crossover-tutkimuksessa AD:ssa) ohella MCT-pohjaiset strategiat ketogeenisenä tekijänä, sillä kahden kognitiivista paranemista AD:ssa osoittaneen tutkimuksen katsaus korosti molempien protokollien hyödyntäneen MCT-valmisteita.[9, 10]
Lievää kognitiivista heikentymistä koskevassa kliinisessä kirjallisuudessa myös muokattu Atkinsin dieetti (MAD) esiintyy ketogeenisenä interventiona, jota testattiin 12 viikon RCT-tutkimuksessa henkilöillä, joilla oli varhaisen AD-etiologian mukainen MCI.[11]
”Eksogeenisten ketoaineiden” yhteydessä on syytä korostaa, että prekliinisissä malleissa eksogeeninen β-OHB (eksogeeninen HB) mainitaan yhtenä interventiona KD-ruokavalion ja MCT-valmisteiden rinnalla, vaikka tällaiset tiedot ovat prekliinisiä eivätkä ne osoita kliinistä tehoa ihmisillä.[6]
Neuroprotektiiviset mekanismit
Bioenergeettisestä näkökulmasta KD aiheuttaa metabolisen siirtymän kohti ketoaineiden tuotantoa ja rasvahappojen hapettumista, mikä viitatussa synteesissä yhdistetään parantuneeseen mitokondrioiden toimintaan, anti-inflammatoriseen kykyyn, endogeeniseen antioksidatiiviseen vaikutukseen, anti-apoptoottiseen aktiivisuuteen ja aivojen parantuneeseen energiansaantiin.[1]
Mitokondriotasolla on kuvattu, että HB ja asetoasetaatti vähentävät hengitysketjun kompleksin I tuottamaa ROS-muodostusta, ja asetoasetaatti lisää hippokampuksen solulinjojen eloonjäämistä vähentämällä ROS-tasoja, mikä on yksi neuroprotektion mekanistisista perusteluista.[1]
Antioksidanttivasteen näkökulmasta KD on yhdistetty Nrf2-reitin aktivoitumiseen ja oksidatiivisen stressin vähenemiseen.[1]
Neuroinflammaation osalta viitatuissa teoksissa korostettiin, että KD-indusoitu HB-tason nousu voi estää tulehdusta estämällä IL-1β-ilmentymistä ja vaikuttamalla NLRP3-inflammasomiin, joka säätelee kaspaasi-1:n aktivoitumista ja vapautumista.[1]
Samaan mekanistiseen akseliin liittyen osoitettiin myös KD:n ja HB:n suora vaikutus neuroinflammaatioon kytkeytyviin mikroglioihin, jolloin mikrogliat polarisoituvat kohti M2-tyyppisiä fenotyyppejä, mikä tukee regeneraatiota ja neuroprotektiota.[1]
Lisäksi toinen mekanistinen näkemys osoittaa, että KD estää tulehdusprosesseja estämällä NF-κB-aktivaatiota.[6]
Synnynnäisen immuunivasteen näkökulmasta korostettiin myös, että ketoaineet voivat estää NLRP3-sensoria, joka säätelee kaspaasi-1:n aktivoitumista ja proinflammatoristen sytokiinien (IL-1β, IL-18) vapautumista, rajoittamalla soluista tapahtuvaa ulosvirtausta.[6]
Signaloinnin ja epigenetiikan ulottuvuudessa osoitettiin, että yksi KD:n mekanismeista on histonideasetylaasien (HDAC-entsyymien) inhibitio, sillä ne osallistuvat kromatiinin rakenteen muokkaamiseen ja perintöaineksen saavutettavuuteen.[6]
Samalla viitetyssä mekanistisessa työssä kuvattiin, että KD can johtaa rasvahappojen välittämään PPAR-α-aktivaatioon, mikä on yhdistetty glykolyysin ja rasvahappometabolian estoon tietyissä säätely-yhteyksissä.[6]
Suolisto-aivo-akseli on esillä synteeseissä, joissa ketogeenisten ruokavalioiden on osoitettu vaikuttavan suoliston mikrobiomin runsauteen ja monimuotoisuuteen sekä mikrobialkuperää oleviin molekyyleihin, jotka osallistuvat CNS-homeostaasiin ja neuroprotektioon.[1]
Parkinsonin tautiin ehdotettiin lisäksi kompleksin I ”ohitusmekanismia”: ketoaineiden sanotaan tarjoavan vaihtoehtoisen polttoaineen vaurioituneille neuroneille samalla kun ne parantavat mitokondrioiden toimintaa ja lisäävät ATP-tuotantoa.[12]
Samassa yhteydessä kuvattiin, että mitokondriotasolla ketoaineet voivat lieventää sisäistä apoptoosikaskadia vähentämällä ROS-tasoja, estämällä mitokondrioiden läpäisevyyshuokosen avautumista, vähentämällä cytochrome c:n vapautumista ja sitä seuraavaa kaspaasiaktivaatiota.[12]
Alzheimer's Disease and MCI
AD/MCI:ssä perustelut ketogeenisille interventioille sisältävät muun muassa sen, että AD:n patogeneesi liittyy heikentyneeseen glukoosiaineenvaihduntaan (Aβ-kertymisen ja tau-patologian ohella), kun taas aivojen ketoaineenvaihdunta säilyy normaalina AD-taudissa ja voi mahdollisesti kompensoida aivojen insuliiniresistenssiä ja glukoosiaineenvaihdunnan vajauksia.[4, 13]
Kliininen näyttö
Yksityiskohtaisimmat kliiniset tiedot toimitetussa materiaalissa ovat peräisin satunnaistetusta crossover-tutkimuksesta kliinisesti varmistetussa Alzheimerin taudissa, jossa tavanomaiseen ruokavalioon verrattuna KD-ryhmän potilaiden henkilökohtaiset ADCS-ADL-pisteet paranivat keskimäärin pisteellä () ja QOL-AD-pisteet pisteellä (), kun taas ACE-III-pisteet nousivat ei-merkitsevästi (; ).[4]
Samassa tutkimuksessa saavutettiin pitkäkestoinen fysiologinen ketoosi, ja 12 viikon keskimääräinen HB-arvo oli , mikä on linjassa sen käsityksen kanssa, että teho (jos sitä ilmenee) saattaa riippua ketoosin saavuttamisesta.[4, 9]
Tutkimuksessa satunnaistettiin 26 potilasta, joista 21 (81 %) noudatti ketogeenistä ruokavaliota loppuun saakka, ja vain yhden keskeytyksen katsottiin johtuvan ruokavaliosta, mikä tukee intervention toteutettavuutta valitussa populaatiossa ja asianmukaisella tuella.[4]
Toisessa 3 kuukauden yksivartisessa tutkimuksessa potilailla, joilla oli lievä/erittäin lievä AD, interventio oli hyvin siedetty, vakavia haittatapahtumia ei havaittu, ja ryhmässä, joka saavutti jatkuvan tai ajoittaisen ketoosin (n=10), ADAS-Cog-pisteet 3 kuukauden jälkeen ylittivät merkitsevästi lähtötason arvot, kun taas yhden kuukauden ”washout”-jakson jälkeen ne palasivat lähelle lähtötasoa.[14]
Varhaisen AD-etiologian mukaisessa MCI:ssä MAD-ruokavaliota testattiin kontrolloidussa tutkimuksessa, jossa Memory Composite Score -muistin yhdistelmäpisteiden keskimääräinen muutos oli 1.37 pistettä suurempi MAD-ryhmässä kuin verrokkiryhmässä (95% CI −0.87 to 4.90), ja vaikutuksen koon arvioitiin olevan kohtalainen (Cohen’s D=0.57; 95% CI −0.67 to 1.33), minkä ohella esiintyi ongelmia hoitomyöntyvyydessä (vain kaksi osallistujaa täytti sitoutumiskriteerit).[11]
Kliiniset katsaukset AD/MCI-alueella korostavat sekä kognitiivisen kohentumisen signaaleja pienissä ryhmissä (esim. 6 viikkoa KD:tä MCI:ssä ja 12 viikkoa yksivartisessa AD-tutkimuksessa) että sitä, että paraneminen ei ole yhdenmukaista, sillä joissakin tutkimuksissa ei havaittu kognitiivista paranemista potilailla, joilla oli lievä tai lievästä kohtalaiseen edennyt AD.[1, 9, 10]
Yksi synteesi korostaa, että ketoosi, määriteltynä ketoaineina veressä, saavutettiin kahdessa tutkimuksessa, joissa havaittiin kognitiivista paranemista KD:n jälkeen, ja molemmissa näissä protokollissa käytettiin MCT-valmisteita ketogeenisenä aineena, mikä viittaa käytännön merkitykseen variantin valinnassa ja ketogeneesin tukemisessa.[9]
AD-spesifiset mekanismit
Mekanistisessa kirjallisuudessa KD kuvataan paastomallina, joka edistää KB-ketoaineiden käyttöä CNS:n hallitsevana polttoaineena, mikä muodostaa perustan ”vaihtoehtoisen polttoaineen” hypoteesille AD:ssa.[6]
Tämän näkemyksen mukaan KB-ketoaineiden arvellaan vähentävän glykolyyttistä ATP-tuotantoa ja lisäävän ATP:n muodostumista mitokondrioiden oksidaation kautta, mikä on yhdistetty hyödyllisiin metabolisiin muutoksiin (ketoosi, korkeammat seerumin lipiditasot ja matalampi glykemia) sekä suojaukseen apoptoosin ja nekroosin aiheuttamalta hermosolujen kadolta.[6]
Tulehduksellisissa ja immunometabolisissa komponenteissa osoitettiin, että KD voi estää NF-κB-tekijää ja että ketoaineet voivat estää NLRP3-inflammasomia rajoittaen proinflammatoristen sytokiinien, kuten IL-1β:n ja IL-18:n, vapautumista.[6]
Epigeneettisissä mekanismeissa korostettiin KD:n aiheuttaman HDAC-inhibition mahdollisuutta, mikä on yksi potentiaalisista kohteista pitkäaikaisille muutoksille geenien ilmentymisessä ja plastisuudessa.[6]
Aβ-patologian osalta eläinmalleista saadut tiedot osoittavat, että KD-ruokavaliolla, eksogeenisella β-OHB:lla ja MCT-valmisteilla hoidetuilla jyrsijöillä havaittiin aivojen Aβ-tasojen laskua, suojaa Aβ-toksisuutta vastaan ja parantunutta mitokondrioiden toimintaa, ja siirtogeenisessä AD-mallissa kuvattiin liukoisten Aβ-kertymien vähentyneen 25 % 40 päivän KD-ruokavalion jälkeen.[6]
Käytäntö ja turvallisuus AD:ssa ja MCI:ssä
Saatavilla olevissa tiedoissa ketoosin saavuttaminen ja hoitomyöntyvyys näyttäytyvät kriittisinä toteutuksen rajoituksina: yksivartisessa tutkimuksessa viisi osallistujaa ei saavuttanut jatkuvaa ketoosia ja keskeytti osallistumisensa, ja näillä henkilöillä oli taipumus sairastaa pidemmälle edennyttä dementiaa (CDR 2).[14]
MCI-potilailla tehdyssä MAD-interventiota selvittäneessä RCT-tutkimuksessa huolimatta siitä, että osa osallistujista suoritti tutkimuksen loppuun, vain kaksi osallistujaa MAD-haarassa täytti sitoutumiskriteerit, mikä osoittaa, että ketogeeniset protokollat saattavat vaatia intensiivistä tukea ja seurantaa halutun metabolisen vaikutuksen saavuttamiseksi.[11]
Siedettävyyden osalta 3 kuukauden tutkimuksessa interventio oli hyvin siedetty, eikä vakavia haittatapahtumia raportoitu.[14]
Samalla KD-ruokavalion aikaisen ravitsemuksellisen laadun analyysi osoitti joidenkin hivenravinteiden osalta RDA/AI-suositusten täyttymistä (esim. koliini, A-, C- ja K-vitamiinit) ja toisten kohdalla suositusten alittumista (mukaan lukien kalsium, folaatti, magnesium, kalium, tiamiini, D- ja E-vitamiinit) sekä merkittävästi vähäisempää kuidun saantia (P=0.025), mikä puoltaa tarvetta suunnitella lisäravinteiden käyttöä ja ruokavalion laatua tutkimuksessa ja käytännössä.[15]
Näytön rajoituksia korostavat katsaukset, jotka osoittavat, että harvat ihmisillä tehdyt tutkimukset olivat usein ennen–jälkeen-asetelmia ilman satunnaistamista ja verrokkiryhmiä, ja että tarvitaan suuria RCT-tutkimuksia pitkäaikaisella potilasseurannalla.[7, 8]
Parkinsonin tauti
PD-taudissa ketogeenisiä interventioita kuvataan mahdollisena täydentävänä strategiana, joka kykenee vaikuttamaan patologian moniin osa-alueisiin, vaikka katsausten kirjoittajat kiinnittävät huomiota kliinisen näytön rajoituksiin ja varovaisen tulkinnan tarpeeseen.[16]
Kliininen näyttö
RCT-tutkimuksessa, johon osallistui 47 PD-potilasta, verrattiin vähärasvaista ruokavaliota ja KD-ruokavaliota, ja molempien ryhmien MDS-UPDRS-pisteet laskivat merkitsevästi, ja KD-ryhmässä havaittiin suurempaa paranemista ei-motorisissa oireissa.[1]
Klassisessa, kontrolloimattomassa 28 päivän tutkimuksessa PD-potilailla havaittiin keskimäärin 43 % lasku UPDRS-pisteissä KD-ruokavalion jälkeen, mikä edustaa varhaista signaalia mahdollisesta oireenmukaisesta tehosta, mutta sitä rasittavat myös kontrolliryhmättömän tutkimusasetelman rajoitukset.[17]
Satunnaistetussa tutkimuksessa, jossa selvitettiin MCT-valmisteilla täydennetyn lyhytkestoisen KD:n toteutettavuutta, 15 kaikkiaan 16 osallistujasta vei protokollan loppuun, hyväksyttävyyden ollessa keskimäärin 2.3/3, ja ketoosi (BHB >0.5 mM) saavutettiin 94 %:lla osallistujista viikkoon 3 mennessä.[18]
Samassa tutkimuksessa lähtötason TUG-testin vakioinnin jälkeen ryhmien välillä ei havaittu tilastollisesti merkitsevää eroa 7. sairaalahoitopäivänä (KD 8.4 s, SD 9.1 s; ), ja merkitsevän ryhmien välisen vaikutuksen puuttuminen liikkumiskykyyn TUG- tai UPDRS-3-pisteissä (päivänä 7 tai viikolla 3) johti tutkimuksen keskeyttämiseen tuloksettomana.[18]
Katsaus, joka yhdisti 6 tutkimusta (yhteensä 152 potilasta), osoitti KD:n liittyvän vaikutuksen kooltaan pieneen tai kohtalaiseen paranemiseen elämänlaadussa, erityisesti ei-motorisilla osa-alueilla (väsymys ja unen laatu); tulokset olivat kuitenkin epäjohdonmukaisia, ja motoriset hyödyt arvioitiin marginaalisiksi tai ristiriitaisiksi.[5]
Sama katsaus osoittaa, että useimmat tutkimukset eivät osoittaneet merkitseviä muutoksia bradykinesiassa, tremorissa tai rigiditeetissä, lukuun ottamatta yhtä raporttia ääneen liittyvien motoristen toimintojen kohentumisesta (VHI-10).[5]
Yksivartisessa 12 viikon tutkimuksessa PD-potilailla KD-intervention jälkeen (27 otettiin mukaan; 16 suoritti loppuun) havaittiin tilastollisesti merkitsevä lasku MDS-UPDRS III -moottoripisteissä () sekä merkitsevää kohentumista ei-motorisilla osa-alueilla (MDS-UPDRS I ; NMSS ), mukaan lukien ummetus, päiväaikainen uneliaisuus, ahdistuneisuus, masennus ja REM-unen käyttäytymishäiriö.[19]
Samassa tutkimuksessa myös kognitiivinen toiminta koheni (MMSE ; MoCA-B ), mikä on yhdenmukaista sen hypoteesin kanssa, että ei-motoriset osa-alueet voivat olla erityisen herkkiä metabolisille interventioille, vaikka tutkimuksen yksivartinen asetelma rajoittaa syy-seuraussuhteiden osoittamista.[19]
Kuvailevat tiedot sisältävät myös tapaustutkimuksen PD-potilaasta (vaihe I), joka noudatti perinteistä KD-ruokavaliota (70 % rasvaa, 25 % proteiinia, 5 % hiilihydraatteja) 24 viikon ajan, ja kirjoittajat raportoivat paranemista biomarkkereissa (esim. HbA1c, CRP, triglyseridit, paastoinsuliini), parantunutta HDL-arvoa sekä kohentumista UPDRS-asteikon ”henkinen toiminta ja käyttäytyminen” -osiossa ja masennusoireissa.[20]
PD-spesifiset mekanismit
Prekliinisissä malleissa osoitettiin, että HB voi suojata dopaminergisten hermosolujen kuolemalta ja lievittää PD-oireita hiirillä, mikä tarjoaa mekanistisen perustelun kliinisille tutkimuksille mutta ei ole osoitus tehosta ihmisillä.[21]
Neuroinflammatorisesta näkökulmasta kuvattiin, että HB:lla on voimakkaita anti-inflammatorisia ominaisuuksia, sillä se vähentää proinflammatorisia sytokiineja ja mikrogliojen aktivaatiota estämällä muun muassa NF-κB- ja NLRP3-inflammasomireittejä, ja KD tunnistettiin interventioksi, joka voi vähentää tulehdusta ja oksidatiivista stressiä HB:n toiminnan kautta.[5, 12]
Lisäksi osoitettiin reseptorimekanismi: HB:n arvellaan vaimentavan mikrogliojen aktivaatiota stimuloimalla HCAR2-reseptoria, ja HB:n sitoutumisen makrofagien ja mikrogliojen HCAR2-reseptoriin uskotaan estävän NF-κB-välitteistä neuroinflammaatiota, jota pidetään kriittisenä patologisena piirteenä PD-taudissa.[12, 21]
MPTP-indusoidussa hiirimallissa KD yhdistettiin IL-1β:n, IL-6:n ja TNF-α:n vähenemiseen, mikrogliojen vähentyneeseen aktivaatioon substantia nigrassa sekä dopaminergisen transmission ja motoristen toimintojen paranemiseen, mikä sopii mekanistisesti yhteen tulehdustekijöihin kohdistuvan kliinisen mielenkiinnon kanssa.[12]
Bioenergeettisessä ja redoks-ulottuvuudessa HB:tä käsittelevä katsaus korosti, että HB-metabolia voi muuttaa redoksparien suhteita (NAD+/NADH ja Q/QH2), mikä mahdollisesti vähentää ROS-muodostusta ja tehostaa antioksidanttipuolustusta.[21]
Suolisto-aivo-akseli PD:ssä
PD-potilailla tehdyssä 12 viikon KD-tutkimuksessa mikrobiotan monimuotoisuuden tai mikrobiotan osalta ei havaittu tilastollisesti merkitseviä muutoksia, mutta samalla raportoitiin Enterococcus- ja Synergistota-bakteerien merkitsevä kasvu ja Alloprevotella-bakteerien väheneminen intervention jälkeen.[19]
Kirjoittajat panivat merkille, että mikrobiologinen muutos tapahtui samanaikaisesti kliinisen paranemisen kanssa, minkä tulkittiin viittaavan suolisto-aivo-akselin rooliin, johon liittyy anti-inflammatorisia reittejä ja dopaminergistä säätelyä.[19]
Käytäntö ja rajoitukset PD:ssä
Katsauksissa korostettiin, että PD:tä koskevat KD-tutkimukset rajoittuvat usein pieniin populaatioihin ja lyhyeen intervention kestoon, mikä vähentää tilastollista voimaa ja vaikeuttaa pitkäaikaisvaikutusten arviointia.[16]
Samalla kootut tiedot, jotka osoittavat tutkimusten välisten tulosten epäjohdonmukaisuutta sekä motoristen hyötyjen marginaalisuutta/ristiriitaisuutta, korostavat päätetapahtumien valinnan (ei-motoriset vs. motoriset) ja tutkimusasetelman laadun (satunnaistaminen, verrokki, seuranta-aika) merkitystä tulevissa kokeissa.[5]
ALS
ALS-taudin osalta viitatut synteesit osoittavat, että KD:tä on kuvattu mahdollisesti hyödylliseksi useissa neurodegeneratiivisissa sairauksissa, mukaan lukien ALS-taudissa; samalla kuitenkin korostetaan kliinisen näytön rajallisuutta neurodegeneratiivisten sairauksien ryhmässä kokonaisuudessaan.[1, 3]
Tässä tilanteessa keskeinen metodologinen johtopäätös on suositus suurista, pitkäkestoisista, satunnaistetuista, kaksoissokkoutetuista ja kontrolloiduista tutkimuksista, joilla voitaisiin selvittää, vaikuttaako KD kehitykseen, etenemiseen ja oireisiin neurodegeneratiivisissa sairauksissa, mikä pätee myös ALS-tautiin.[3]
MS
Kliininen näyttö
Toimitetussa materiaalissa kirjoittajat viittaavat nimenomaisesti ihmisillä tehtyjen tutkimusten puutteeseen ketoaineiden/KD-ruokavalion käytöstä neurodegeneratiivisissa sairauksissa sekä ihmisistä saatujen tietojen puuttumiseen koskien KD-ruokavaliota MS-taudissa, luonnehtien siten perusteita KD-ruokavalion käytölle MS-taudissa pääosin teoreettisiksi.[22]
Sama lähde huomauttaa, että huolimatta immunologisten hoitojen hallitsevasta asemasta MS-taudissa, eteneville muodoille (primaarisesti ja sekundaarisesti etenevä) ei tällä hetkellä ole lopullista parantavaa hoitoa, mikä luo kliinisen kehyksen, jossa etsitään tukevia strategioita taudin neurodegeneratiiviseen komponenttiin.[22]
MS-spesifiset mekanismit
Ehdotetussa patofysiologisessa mallissa mitokondrioiden toimintahäiriö voi johtaa ATP:n saatavuuden vähenemiseen, mikä on linjassa aksonivaurioiden energetiikkaan liittyvien hypoteesien kanssa.[22]
In vitro- ja eläintietojen mukaan KD:n uskotaan lisäävän ATP-tuotantoa, edistävän mitokondrioiden biogeneesiä, ohittavan toimintahäiriöiset bioenergeettiset vaiheet, lisäävän antioksidanttitasoja ja vähentävän oksidatiivisia vaurioita.[22]
Tulehduksellisissa komponenteissa osoitettiin, että KD:n anti-inflammatorinen vaikutus saattaa selittyä osittain HB:n aiheuttamalla NLRP3-inflammasomin inhibitiolla tavalla, joka on riippumaton paaston indusoimista mekanismeista (kuten AMPK-reitti, autofagia tai glykolyysi-inhibitio).[22]
Tämän seurauksena ehdotettiin, että koska lisääntynyt ATP-pitoisuus ja parantunut mitokondrioiden toiminta korreloivat aksonien eloonjäämisen kanssa, KD saattaa tarjota terapeuttista hyötyä MS-taudin neurodegeneratiiviseen komponenttiin, sillä varauksella, että ihmisillä tehty kliininen näyttö puuttuu.[22]
Turvallisuus
Saatavilla olevien AD-potilaita koskevien kliinisten tietojen perusteella ketogeeniset interventiot näyttävät olevan hyvin siedettyjä lyhyellä aikavälillä: 3 kuukauden tutkimuksessa ei havaittu vakavia haittatapahtumia.[14]
AD-potilailla tehdyssä crossover-RCT-tutkimuksessa todettiin, että 26 satunnaistetusta potilaasta 21 (81 %) noudatti ketogeenistä ruokavaliota loppuun asti, ja vain yhden keskeytyksen katsottiin johtuvan KD:stä, mikä tukee hyväksyttävyyttä kliinisessä tutkimusympäristössä.[4]
PD-taudissa lyhytkestoinen, MCT-valmisteilla täydennetty KD oli toteutettavissa >90 %:lla osallistujista ja siihen liittyi halukkuus jatkaa ruokavaliota (hyväksyttävyys 2.3/3), vaikka kyseisessä protokollassa ei havaittu merkitsevää vaikutusta liikkumiskykyyn TUG/UPDRS-3-pisteillä arvioituna.[18]
Ravitsemuksellisen turvallisuuden osalta merkittävä tekijä on mikroravinteiden puutteen ja vähentyneen kuidunsaannin riski KD-ruokavalion aikana, kuten osoitettiin ruokavalion laadun analyysissä (suositusten alittuminen muun muassa kalsiumin, magnesiumin, kaliumin sekä D- ja E-vitamiinien osalta sekä merkittävästi vähempää kuidunsaantia).[15]
Näytön rajoitukset
Neurodegeneratiivisia sairauksia käsittelevät katsaukset osoittavat, että kliiniset tiedot ovat edelleen rajallisia ja heterogeenisia, ja osa mahdollisesta terapeuttisesta arvosta saattaa liittyä taudin varhaisempiin vaiheisiin sekä potilaisiin, joilla on suotuisampi metabolinen tai geneettinen profiili.[2]
Samalla todetaan, että kliininen näyttö on vähäistä, ja useimmat olemassa olevat tutkimukset ovat otoskooltaan pieniä, usein kontrolloimattomia ja rajoittuvat KD:n lyhytaikaisiin vaikutuksiin.[3]
AD/MCI-alueella korostetaan, että harvoissa ihmisillä tehdyissä tutkimuksissa on usein ennen–jälkeen-asetelma ilman verrokkiryhmää ja satunnaistamista, mikä rajoittaa syy-seuraussuhteen päättelyä.[7]
PD-taudin osalta rajoituksia ovat pienet tutkimuspopulaatiot ja lyhyt intervention kesto, mikä vaikeuttaa pitkäaikaisvaikutusten arviointia ja johtaa tutkimusten välisten tulosten epäjohdonmukaisuuteen erityisesti motoristen päätetapahtumien osalta.[5, 16]
MS-taudin osalta perusteita pidetään suoraan teoreettisina, sillä tutkimustieto ihmisillä puuttuu kokonaan, mikä tekee tehoa koskevien kliinisten suositusten laatimisen mahdottomaksi.[22]
Tutkimussuunnat
Neurodegeneratiivisia sairauksia koskevat synteesit suosittelevat yksiselitteisesti laajoja, pitkäkestoisia, prospektiivisia, satunnaistettuja ja kaksoissokkoutettuja kontrolloituja tutkimuksia sen selvittämiseksi, voiko KD lieventää tai hoitaa neurodegeneratiivisten sairauksien kehittymistä, etenemistä ja oireita.[3]
AD/MCI:n osalta korostetaan laajojen, pitkän seuranta-ajan RCT-tutkimusten tarvetta, mikä johtuu aiempien tutkimusasetelmien rajoituksista ja kognitiivisten tulosten epäjohdonmukaisuuksista.[8, 9]
PD:n osalta tutkimussuuntia ovat sen selvittäminen, vaikuttavatko ketogeeniset interventiot ensisijaisesti ei-motorisiin osa-alueisiin (väsymys, uni, autonomiset oireet ja kognitio) ja mikä on niiden vaikutus elämänlaatuun verrattuna muihin ruokavaliomalleihin, mikä on linjassa sellaisten katsaustulosten kanssa, joissa on havaittu vähäisiä tai kohtalaisia vaikutuksia QoL:ään ja marginaalisia motorisia vaikutuksia.[5]
Mekanistisissa tutkimuksissa rationaalinen suunta on eri akselien integrointi: mitokondrioiden bioenergetiikka (ATP/ROS), neuroinflammaatio (NF-κB, NLRP3, IL-1β), signalointi (HCAR2) ja mahdolliset mikrobiotan välittäjäaineet, sillä nämä elementit osoitetaan toistuvasti KD:n/ketonien kohteiksi.[1, 21]
Käytännön johtopäätökset kliinikoille
Ketogeenisia interventioita voidaan pitää ainoastaan mahdollisena tukihoitona, sillä katsauksissa korostetaan rajallista ja heterogeenistä kliinistä näyttöpohjaa sekä tarvetta laajoille RCT-tutkimuksille, ennen kuin johtopäätöksiä niiden vaikutuksesta neurodegeneratiivisten sairauksien etenemiseen voidaan tehdä.[2, 3]
AD:ssa kliiniseti perustelluin hypoteesi saatavilla olevan tiedon valossa on mahdollisuus päivittäisen toimintakyvyn ja elämänlaadun lyhytaikaiseen kohentumiseen ylläpidetyn ketoosin aikana, vaikka kohentuminen yleisissä kognitiivisissa testeissä saattaa olla vähäistä tai epäjohdonmukaista.[4, 9]
MCI:ssä ja AD:ssa käytännön toteutuksessa tulisi huomioida, että hoitomyöntyvyys ja ketoosin saavuttaminen ovat yleisiä esteitä (ketoosin saavuttamatta jättäneiden ja tutkimuksen keskeyttäneiden osuus yksivartisessa tutkimuksessa sekä vain kahden potilaan täyttäessä hoitomyöntyvyyskriteerit MAD-varressa), mikä viittaa seurannan (esim. BHB-mittaukset) ja ravitsemuksellisen tuen tarpeeseen.[9, 11, 14]
PD:ssä potilaille tulisi antaa realistista tietoa siitä, että vaikka jotkut tutkimukset viittaavat kohentumiseen ei-motorisilla osa-alueilla ja elämänlaadussa, motoriset vasteet ovat katsauksissa usein marginaalisia tai epäjohdonmukaisia, ja satunnaistetussa soveltuvuustutkimuksessa ei havaittu merkitsevää vaikutusta TUG/UPDRS-3-tuloksiin ja se keskeytettiin hyödyttömyyden vuoksi (”futility”).[5, 18]
Jokaisen käsitellyn sairausyksikön kohdalla KD-suunnitteluun tulisi sisältyä ravitsemuksellisen laadun ja puutostilojen riskin arviointi (esim. kalsium, magnesium, kalium, D- ja E-vitamiinit sekä kuitu), sillä tällaisia poikkeamia on havaittu mikroravinteiden saannin analyyseissä KD:ssä.[15]
MS:ssä ihmisillä tehtyjen kliinisten tutkimustietojen puuttumisen vuoksi KD:tä ei voida suositella interventiona, jonka teho on vahvistettu, ja kaikissa päätöksissä tulisi ottaa huomioon, että lähtökohdat kuvataan teoreettisiksi.[22]
Alla oleva taulukko tiivistää, millä alueilla vahvimmat kliiniset signaalit ilmenevät annetuissa tiedoissa ja mitkä ovat keskeisimmät rajoitukset.
| Sairaus | Paras saatavilla oleva kliininen signaali | Näytön keskeisimmät rajoitukset |
|---|---|---|
| AD | Kohentuminen ADCS-ADL- ja QOL-AD-pisteissä 12 viikon KD:n jälkeen vaihtovuoroisessa RCT-tutkimuksessa, ilman merkitsevää kohentumista ACE-III-pisteissä.[4] | Pienet otoskoot ja heterogeenisyys; usein satunnaistamattomat tutkimusasetelmat muissa tutkimuksissa; tarve laajoille RCT-tutkimuksille.[7, 8] |
| MCI | MAD: kohtalainen vaikutus (Cohen’s D=0.57), mutta ilman varmaa merkitsevyyttä ja alhaisella hoitomyöntyvyydellä.[11] | Ketoosin saavuttaminen ja hoitomyöntyvyys esteinä; kognitiivisten tulosten epäselvyys tutkimusten välillä.[9, 11] |
| PD | Suurempi kohentuminen ei-motorisissa oireissa verrattuna vähärasvaiseen ruokavalioon RCT-tutkimuksessa (n=47) ja pieni tai kohtalainen vaikutus QoL:ään katsauksessa (152 potilasta), tulosten ollessa epäjohdonmukaisia.[1, 5] | Usein pienet otoskoot ja lyhyet interventiot; motoriset hyödyt marginaalisia/epäjohdonmukaisia; soveltuvuus-RCT ilman vaikutusta TUG/UPDRS-3:een.[5, 16, 18] |
| ALS | Synteeseissä osoitettu mahdollinen hyöty, mutta ilman riittävää kliinistä näyttöpohjaa annetuissa tiedoissa.[1, 3] | Tarve laajoille, pitkäkestoisille RCT-tutkimuksille vaikutuksen arvioimiseksi etenemiseen ja oireisiin.[3] |
| SM | Ihmisillä tehtyjen tutkimustietojen puuttuminen KD:stä MS:ssä.[22] | Teoreettiset lähtökohdat; mekanismien ja esikliinisten tutkimusten pohjalta tehdyt johtopäätökset.[22] |
Yhteenveto
Kerätty aineisto osoittaa, että ketogeenisillä interventioilla neurodegeneraatiossa on vahva mekanistinen perustelu, joka kattaa mitokondrioiden bioenergetiikan, oksidatiivisen stressin, neuroinflamaation (NF-κB, NLRP3, IL-1β), BHB-signaloinnin (mukaan lukien HCAR2), epigenetiikan (HDAC) ja mahdolliset suoliston välittäjäaineet.[1, 6, 21]
Kliinisesti vahvimmat ja parhaiten kvantifioitavissa olevat signaalit toimitetussa aineistossa liittyvät toimintakyvyn ja elämänlaadun lyhytaikaisiin parannuksiin AD:ssa crossover-RCT-tutkimuksissa sekä ei-motoristen osa-alueiden ja elämänlaadun parannuksiin joissakin PD-tutkimuksissa, motoristen tulosten epäjohdonmukaisuuksien ja metodologisten rajoitusten ohella.[1, 4, 5]
Lisäedistys tällä alalla edellyttää ensisijaisesti suuria, pitkäkestoisia satunnaistettuja tutkimuksia, joissa käytetään selkeitä ketoosikriteerejä ja standardoituja protokollia, sillä nykyinen data on niukkaa, heterogeenistä ja usein lyhytaikaista sekä kontrolloimatonta.[3]
