Ketogeeninen ruokavalio ja neurodegeneratiiviset sairaudet
Tiivistelmä
Ketogeenisen ruokavalion (KD) ja ketogeenisten interventioiden (esim. MCT-täydennetyt ruokavaliot, muokatut KD-protokollat sekä strategiat, joiden tavoitteena on lisätä β-hydroksibutyraattia HB) kuvataan kirjallisuudessa olevan mahdollisesti hyödyllisiä useissa neurodegeneratiivisissa sairauksissa, kuten Alzheimerin taudissa (AD), Parkinsonin taudissa (PD) ja amyotrofisessa lateraaliskleroosissa (ALS), mutta kliininen näyttöpohja on edelleen rajallinen.[1–3]
Alzheimerin taudin (AD) johdonmukaisin kliininen signaali koskee päivittäisen toimintakyvyn ja elämänlaadun paranemista satunnaistetussa vaihtovuoroisessa tutkimuksessa (ADCS-ADL ; ; QOL-AD ; ) 12 viikon muokatun KD-ruokavalion jälkeen, ilman tilastollisesti merkitsevää parannusta ACE-III-arvossa.[4]
Parkinsonin taudissa (PD) kliiniset tiedot osoittavat, että ketogeeniset interventiot voivat tuoda suurempia hyötyjä ei-motorisilla osa-alueilla ja elämänlaadussa kuin vaikeilla motorisilla lopputuloksilla: 47 potilaan satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa (KD vs. vähärasvainen ruokavalio) molemmat ryhmät paransivat MDS-UPDRS-pisteitään, mutta KD liittyi suurempaan parannukseen ei-motorisissa oireissa, ja yhteensä 152 potilasta 6 tutkimuksessa käsittelevä katsaus osoittaa pieneen tai kohtalaiseen vaikutukseen elämänlaatuun, erityisesti ei-motorisilla alueilla (väsymys, uni), epäjohdonmukaisilla tuloksilla ja marginaalisilla/epäjohdonmukaisilla motorisilla hyödyillä.[1, 5]
Mekaanisesti KD/ketonikobit (KB) liittyvät aineenvaihdunnan siirtymiseen kohti rasvahappojen hapetusta ja ketonien tuotantoa, parantuneeseen mitokondrioiden toimintaan, vähentyneeseen oksidatiiviseen stressiin (esim. vähentämällä kompleksin I tuottamia ROS-molekyylejä), antioksidanttisten reittien aktivoitumiseen (Nrf2), neuroinflammatoristen akselien (NF-κB, NLRP3, IL-1β) inhibitioon sekä signaali- ja epigeneettisiin ilmiöihin (esim. HDAC-inhibitio) että suoli-aivot-akselin muutoksiin mikrobiomiin kohdistuvien vaikutusten kautta.[1, 6]
Nykyisen näyttöaineiston suurimmat rajoitukset ovat pienet otoskoot, lyhyet interventioiden kestot, satunnaistamisen ja kontrolliryhmien toistuva puuttuminen sekä protokollien ja ketosikriteerien heterogeenisuus, minkä vuoksi tarvitaan suuria, pitkäaikaisia, proaktiivisia, satunnaistettuja ja sokkoutettuja tutkimuksia.[3, 7, 8]
Johdanto
Ketogeenistä ruokavaliota kuvataan "nälänhädän biokemiallisenä mallina", joka edistää ketonikehojen hyödyntämistä keskushermoston ensisijaisena polttoaineena glukoosin sijasta.[6]
Kliinisessä käytännössä ja neurodegeneraatiotutkimuksessa kohdataan useita lähestymistapoja, joilla on yhteinen tavoite saavuttaa ketoosi, joka ymmärretään noin suuruisiksi veren ketonipitoisuuksiksi.[9]
Viitatuissa tutkimuksissa käytettyjä muunnelmia ovat muokattu ketogeeninen ruokavalio (esim. 12 viikon satunnaistetussa vaihtovuoroisessa tutkimuksessa AD:ssä) sekä strategiat, jotka perustuvat MCT:hen ketogeenisenä aineena, sillä kahden AD:n kognitiivista paranemista käsittelevän tutkimuksen katsaus korosti, että molemmissa protokollissa käytettiin MCT:tä.[9, 10]
Varhaisen kognitiivisen heikentymisen kliinisessä kirjallisuudessa esiintyy myös muokattu Atkinsin ruokavalio (MAD) ketogeenisenä interventiona, jota testattiin 12 viikon satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa henkilöillä, joilla oli varhaisen AD:n etiologiaan liittyvä MCI.[11]
"Eksogeenisten ketonien" yhteydessä on syytä korostaa, että prekliinisissä malleissa eksogeeninen β-OHB (eksogeeninen HB) mainitaan yhtenä interventiona KD:n ja MCT:n ohella, vaikka tällaiset tiedot ovat prekliinisiä eivätkä määritä kliinistä tehoa ihmisillä.[6]
Neuroprotektiiviset mekanismit
Bioenergeettisestä näkökulmasta KD aiheuttaa aineenvaihdunnan siirtymän kohti ketonien tuotantoa ja rasvahappojen hapetusta, mikä viitatussa synteesissä liittyy parantuneeseen mitokondrioiden toimintaan, tulehdusta ehkäisevään kapasiteettiin, endogeeniseen antioksidanttivaikutukseen, apoptoosia ehkäisevään toimintaan ja aivojen parantuneeseen energiansaantiin.[1]
Mitokondriotasolla on kuvattu, että HB ja asetoasetaatti vähentävät hengitysketjun kompleksin I ROS-tuotantoa, ja asetoasetaatti lisää hippokampuksen solulinjojen eloonjääntiä vähentämällä ROS-pitoisuuksia, mikä muodostaa yhden neuroprotektion mekaanisista perusteluista.[1]
Antioksidanttivasteen näkökulmasta KD on yhdistetty Nrf2-reitin aktivoitumiseen ja oksidatiivisen stressin vaimenemiseen.[1]
Neuroinflammaation alueella viitatut työt korostivat, että KD:n aiheuttama HB:n nousu voi estää tulehdusta estämällä IL-1β:n ilmentymistä ja vaikuttamalla NLRP3-inflammasomiin, joka säätelee kaspaasi-1:n aktivaatiota ja vapautumista.[1]
Samaan mekaaniseen akseliin perustuen osoitettiin myös KD:n ja HB:n suora vaikutus neuroinflammaatioon liittyvään mikrogliaan siten, että mikroglia polarisoituu M2-tyyppisiin fenotyyppeihin, mikä tukee uusiutumista ja neuroprotektiota.[1]
Lisäksi toinen mekaaninen näkemys osoittaa, että KD estää tulehdusprosesseja estämällä NF-κB:n aktivaatiota.[6]
Synnynnäisen immuunivasteen näkökulmasta korostettiin myös, että ketonit voivat estää NLRP3-sensoria, joka säätelee kaspaasi-1:n aktivaatiota ja tulehdusta edistävien sytokiinien (IL-1β, IL-18) vapautumista rajoittamalla ionien poistumista soluista.[6]
Signalisoinnin ja epigenetiikan ulottuvuudessa osoitettiin, että yksi KD:n mekanismeista on histonideasetylaasien (HDAC) inhibitio, jotka osallistuvat kromatiinin rakenteen muokkaamiseen ja geneettisen tiedon saatavuuteen.[6]
Samaan aikaan viitattu mekaaninen työ kuvasi, että KD voi johtaa rasvahappojen välittämään PPAR-α-aktivaatioon, mikä on yhdistetty glykolyysin ja rasvahappoaineenvaihdunnan inhibitioon tietyissä säätelykonteksteissa.[6]
Suoli-aivot-akselin teema on läsnä synteeseissä, joissa ketogeenisten ruokavalioiden on osoitettu vaikuttavan suoliston mikrobiomin runsauteen ja monimuotoisuuteen sekä keskushermoston homeostaasiin ja neuroprotektioon osallistuviin mikrobiperäisiin molekyyleihin.[1]
Parkinsonin taudissa kompleksille I ehdotettiin lisäksi "ohitusmekanismia": ketonien sanotaan tarjoavan vaihtoehtoista polttoainetta vaurioituneille hermosoluille samalla kun ne parantavat mitokondrioiden toimintaa ja lisäävät ATP:n tuotantoa.[12]
Samassa yhteydessä kuvattiin, että mitokondriotasolla ketonikehot voivat heikentää sisäistä apoptoosikaskadia vähentämällä ROS-molekyylejä, estämällä mitokondrioiden läpäisevyyshuokosen avautumista, vähentämällä sytokromi c:n vapautumista ja sen jälkeistä kaspaasiaktivaatiota.[12]
Alzheimerin tauti ja MCI
AD:ssä/MCI:ssä ketogeenisten interventioiden perusteluihin kuuluu muun muassa se, että AD:n patogeneesi liittyy heikentyneeseen glukoosiaineenvaihduntaan (Aβ-kertymän ja tau-patologian ohella), kun taas aivojen ketoniaineenvaihdunta pysyy AD:ssä normaalina ja voi mahdollisesti kompensoida aivojen insuliiniresistenssiä ja glukoosiaineenvaihdunnan puutteita.[4, 13]
Kliininen näyttö
Toimitetun aineiston yksityiskohtaisimmat kliiniset tiedot ovat peräisin kliinisesti varmistetulla Alzheimerin taudilla tehdystä satunnaistetusta vaihtovuoroisesta tutkimuksesta, jossa tavalliseen ruokavalioon verrattuna KD-ruokavaliolla olleet potilaat kasvattivat keskimääräisiä henkilökohtaisia ADCS-ADL-pisteitään pistettä () ja QOL-AD-pisteitään pistettä (), kun taas ACE-III nousi epämerkitsevästi (; ).[4]
Samassa tutkimuksessa saavutettiin pysyvä fysiologinen ketoosi, ja 12 viikon keskimääräinen HB-arvo oli , mikä on sopusoinnussa sen ajatuksen kanssa, että teho (jos sitä on) voi riippua ketoosin saavuttamisesta.[4, 9]
Tutkimuksessa satunnaistettiin 26 potilasta, joista 21 (81 %) suoritti ketogeenisen ruokavalion loppuun, ja vain yksi keskeytys johtui ruokavaliosta, mikä tukee intervention toteutettavuutta valitussa populaatiossa ja asianmukaisella tuella.[4]
Toisessa 3 kuukauden yhden ryhmän tutkimuksessa potilailla, joilla oli lievä tai erittäin lievä AD, interventio siedettiin hyvin, vakavia haittavaikutuksia ei havaittu, ja pysyvän tai ajoittaisen ketoosin saavuttaneessa ryhmässä (n=10) ADAS-Cog-pisteet ylittivät 3 kuukauden kuluttua merkittävästi lähtötason arvot, kun taas kuukauden "huuhtelujakson" jälkeen ne palasivat lähelle lähtötasoa.[14]
Varhaisen AD:n etiologiaan liittyvässä MCI:ssä MAD:tä testattiin kontrolloidussa tutkimuksessa, jossa muistiyhdistelmäpisteiden (Memory Composite Score) keskimääräinen muutos oli MAD-ryhmässä 1,37 pistettä suurempi kuin kontrolliryhmässä (95 % CI arvoista −0,87 arvoihin 4,90), ja vaikutuksen koon arvioitiin olevan kohtalainen (Cohen’s D=0,57; 95 % CI −0,67–1,33), minkä ohella ilmeni noudattamiseen liittyviä ongelmia (vain kaksi osallistujaa täytti noudattamiskriteerit).[11]
AD:n/MCI:n alan kliiniset katsaukset korostavat sekä kognitiivisen paranemisen merkkejä pienissä ryhmissä (esim. 6 viikkoa KD:tä MCI:ssä ja 12 viikkoa yhden ryhmän AD-tutkimuksessa) että sitä, että parantuminen ei ole yhtenäistä, sillä joissakin tutkimuksissa ei havaittu kognitiivista paranemista henkilöillä, joilla oli lievä tai lievästä kohtalaiseen vaikea AD.[1, 9, 10]
Eräässä synteesissä korostetaan, että ketoosi, joka määritellään veressä oleviksi ketoniksi, saavutettiin kahdessa tutkimuksessa, joissa havaittiin kognitiivista paranemista KD:n jälkeen, ja molemmissa näissä protokollissa käytettiin MCT:tä ketogeenisenä aineena, mikä viittaa käytännön rooliin muunnelman valinnassa ja ketogeenisessä tuessa.[9]
AD-spesifiset mekanismit
Mekaanisessa kirjallisuudessa KD:tä kuvataan nälänhädän mallina, joka edistää KB-aineiden käyttöä keskushermoston ensisijaisena polttoaineena muodostaen perustan AD:n \"vaihtoehtoisen polttoaineen\" hypoteesille.[6]
Tämän näkemyksen mukaan KB-aineiden uskotaan vähentävän glykolyyttistä ATP:n tuotantoa ja lisäävän ATP:n tuotantoa mitokondrioiden hapetuksen kautta, mikä on yhdistetty hyödyllisiin aineenvaihdunnan muutoksiin (ketoosi, korkeammat seerumin rasva-arvot ja matalampi verensokeri) sekä suojaukseen apoptoosin ja nekroosin aiheuttamaa hermosolukatoa vastaan.[6]
Tulehduksellisissa ja immunometabolisissa komponenteissa osoitettiin, että KD voi estää NF-κB:tä ja että ketonit voivat estää NLRP3-inflammasomia, mikä rajoittaa tulehdusta edistävien sytokiinien, kuten IL-1β:n ja IL-18:n, vapautumista.[6]
Epigeneettisissä mekanismeissa korostettiin KD:n aiheuttaman HDAC-inhibitiomahdollisuuden merkitystä, mikä on yksi geenien ilmentymisen ja plastisuuden pitkäaikaisten muutosten mahdollisista kohteista.[6]
Mitä tulee Aβ-patologiaan, eläinmalleista viitatut tiedot osoittavat, että jyrsijöillä, joita hoidettiin KD:llä, eksogeenisellä β-OHB:llä ja MCT:llä, havaittiin aivojen Aβ-pitoisuuksien laskua, suojaa Aβ-toksisuudelta ja parantunutta mitokondrioiden toimintaa, ja siirtogeenisessä AD-mallissa kuvattiin 25 prosentin lasku liukoisissa Aβ-kertymissä 40 päivän KD-hoidon jälkeen.[6]
Käytäntö ja turvallisuus AD:ssä ja MCI:ssä
Käytettävissä olevissa tiedoissa ketoosin saavuttaminen ja noudattaminen vaikuttavat kriittisiltä toteutuksen rajoituksilta: yhden ryhmän tutkimuksessa viisi osallistujaa ei saavuttanut pysyvää ketoosia ja vetäytyi, ja näillä henkilöillä oli taipumus olla pidemmälle edenneeseen dementiaan (CDR 2).[14]
MCI:ssä toteutetussa MAD-tutkimuksessa, huolimatta siitä, että jotkut osallistujat suorittivat tutkimuksen loppuun, vain kaksi osallistujaa MAD-ryhmässä täytti noudattamiskriteerit, mikä osoittaa, että ketogeeniset protokollat saattavat vaatia intensiivistä tukea ja seurantaa aiotun aineenvaihduntavaikutuksen saavuttamiseksi.[11]
Siedettävyyden osalta 3 kuukauden tutkimuksessa interventio siedettiin hyvin eikä vakavista haittavaikutuksista raportoitu.[14]
Samanaikaisesti KD:n aikaista ravitsemuksellista laatua koskeva analyysi osoitti RDA/AI-suositusten noudattamista joidenkin hivenaineiden osalta (esim. koliini, A-, C- ja K-vitamiinit) ja noudattamatta jättämistä muiden osalta (mukaan lukien kalsium, folaatti, magnesium, kalium, tiamiini, D- ja E-vitamiinit) sekä merkittävästi alhaisempaa kuidun saantia (P=0.025), mikä oikeuttaa tarpeen suunnitella täydennysravintoa ja ruokavalion laatua tutkimuksessa ja käytännössä.[15]
Näytön rajoituksia korostavat katsaukset, jotka osoittavat, että harvat ihmisillä tehdyt tutkimukset olivat usein ennen-ja-jälkeen-asetelmia ilman satunnaistamista ja kontrolliryhmiä, ja että tarvitaan suuria satunnaistettuja kontrolloituja tutkimuksia pitkäaikaisella potilasseurannalla.[7, 8]
Parkinsonin tauti
PD:ssä ketogeenisiä interventioita kuvataan mahdollisena täydentävänä strategiana, joka pystyy vaikuttamaan patologian moniin puoliin, vaikka katsauksen kirjoittajat kiinnittävät huomiota kliinisen näyttöaineiston rajoituksiin ja varovaisen tulkinnan tarpeeseen.[16]
Kliininen näyttö
Satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa (RCT), johon osallistui 47 Parkinsonin tautia sairastavaa potilasta, verrattiin vähärasvaista ruokavaliota ja ketogeenistä ruokavaliota. Molempien ryhmien MDS-UPDRS-pisteet paranivat merkittävästi, ja ketogeenisen ruokavalion ryhmässä havaittiin suurempi paraneminen ei-motorisissa oireissa.[1]
Klassisessa, kontrolloimattomassa 28 päivän tutkimuksessa Parkinsonin tautia sairastavilla potilailla UPDRS-pisteet paranivat keskimäärin 43 % ketogeeniselle ruokavaliolle altistumisen jälkeen. Tämä edustaa varhaista vihjettä mahdollisesta oireenmukaisesta tehosta, mutta siihen liittyy myös ilman vertailuryhmää toteutetun asetelman rajoituksia.[17]
Satunnaistetussa tutkimuksessa, jonka tavoitteena oli lyhytaikaisen MCT-lisäravinteella täydennetyn ketogeenisen ruokavalion toteutettavuus, 15 henkilöä 16:sta suoritti protokollan loppuun. Hyväksyttävyys arvioitiin keskimäärin 2,3/3, ja ketoosi (BHB >0,5 mM) saavutettiin 94 %:lla osallistujista viikkoon 3 mennessä.[18]
Samassa tutkimuksessa lähtötason TUG-tuloksen huomioimisen jälkeen ryhmien välillä ei havaittu tilastollisesti merkitsevää eroa sairaalahoidon 7. päivänä (ketogeeninen ruokavalio 8,4 s, keskihajonta 9,1 s; ), ja merkittävän ryhmien välisen vaikutuksen puuttuminen liikkuvuudessa TUG- tai UPDRS-3-testeissä (päivänä 7 tai viikolla 3) johti tutkimuksen keskeyttämiseen "hyödyttömyyden" vuoksi.[18]
Katsaus, joka yhdisti 6 tutkimusta (yhteensä 152 potilasta), osoitti, että ketogeeninen ruokavalio liittyi pienehköön tai kohtuulliseen Vaikutuksen kokoon elämänlaadun parantamisessa, erityisesti ei-motorisilla osa-alueilla (väsymys ja unen laatu). Tulokset olivat kuitenkin epäjohdonmukaisia, ja motoriset hyödyt arvioitiin marginaalisiksi tai epäjohdonmukaisiksi.[5]
Sama katsaus osoittaa, että useimmissa tutkimuksissa ei havaittu merkittäviä muutoksia bradykinesiassa, vapinassa tai jäykkyydessä, lukuun ottamatta yhtä raporttia äänentuottoon liittyvien motoristen toimintojen paranemisesta (VHI-10).[5]
Yhden ryhmän 12 viikon tutkimuksessa ketogeenisen ruokavaliointervention jälkeen Parkinsonin tautia sairastavilla potilailla (27 otettu mukaan; 16 suoritti loppuun) havaittiin MDS-UPDRS III -kokonaismotoristen pisteiden merkittävä lasku () sekä merkittävät parannukset ei-motorisilla osa-alueilla (MDS-UPDRS I ; NMSS ), mukaan lukien ummetus, päiväväsymys, ahdistuneisuus, masennus ja REM-unen käytöshäiriö.[19]
Samassa tutkimuksessa myös kognitiivinen toiminta (MMSE ; MoCA-B ) parani, mikä on linjassa sen hypoteesin kanssa, että ei-motoriset osa-alueet voivat olla erityisen herkkiä aineenvaihdunnallisille interventioille, vaikka yhden ryhmän asetelma rajoittaa syy-seuraussuhteiden päättelyä.[19]
Kuvaileva data sisältää myös tapaustutkimuksen Parkinsonin tautia sairastavasta potilaasta (vaihe I), joka noudatti perinteistä ketogeenistä ruokavaliota (70 % rasvaa, 25 % proteiinia, 5 % hiilihydraatteja) 24 viikon ajan. Kirjoittajat raportoivat biomarkkereiden (esim. HbA1c, CRP, triglyseridit, paastosuliini) paranemisesta, HDL:n paranemisesta sekä UPDRS:n "mentaatio ja käyttäytyminen" -osa-alueen ja masennusoireiden paranemisesta.[20]
Parkinsonin tautiin liittyvät mekanismit
Esikliinisissä malleissa osoitettiin, että HB voi suojata dopaminergisten hermosolujen kuolemalta ja lievittää Parkinsonin taudin oireita hiirillä, mikä tarjoaa mekaanistisen perustelun kliinisille tutkimuksille, mutta ei ole todiste tehosta ihmisillä.[21]
Neuroinflammaation näkökulmasta kuvattiin, että HB osoittaa voimakkaita tulehdusta ehkäiseviä ominaisuuksia vähentämällä tulehdusta edistäviä sytokiineja ja mikrolian aktivaatiota estämällä reittejä, kuten NF-κB:tä ja NLRP3-inflammasomia. Ketogeeninen ruokavalio tunnistettiin interventioksi, joka voi vähentää tulehdusta ja oksidatiivista stressiä HB:n vaikutuksen kautta.[5, 12]
Lisäksi osoitettiin reseptorimekanismi: HB:n ajatellaan vaimentavan mikrolian aktivaatiota stimuloimalla HCAR2-reseptoria, ja HB:n sitoutumisen makrofagien ja mikrolian HCAR2:een uskotaan estävän NFκB-välitteistä neuroinflammaatiota, jota pidetään kriittisenä patologisena piirteenä Parkinsonin taudissa.[12, 21]
MPTP-indusoidussa hiirimallissa ketogeeninen ruokavalio yhdistettiin IL-1β-, IL-6- ja TNF-α-arvojen laskuun, vähentyneeseen mikrolian aktivaatioon substantia nigrassa sekä parantuneeseen dopaminergiseen siirrykseen ja motorisiin toimintoihin, mikä on mekaanistisesti linjassa tulehduksellisia osa-alueita koskevan kliinisen kiinnostuksen kanssa.[12]
Bioenergeettisessä ja redox-ulottuvuudessa HB:tä käsittelevä katsaus korosti, että HB:n aineenvaihdunta voi muuttaa redox-parien suhteita (NAD+/NADH ja Q/QH2), mikä mahdollisesti vähentää ROS-tuotantoa ja tehostaa antioksidanttipuolustusta.[21]
Suolisto-aivoakseli Parkinsonin taudissa
12 viikon ketogeenisen ruokavalion tutkimuksessa Parkinsonin tautia sairastavilla potilailla ei havaittu merkittäviä muutoksia mikrobiston monimuotoisuudessa tai koostumuksessa, mutta samalla kuvattiin enterokokkien ja Synergistotan merkitsevä lisääntyminen sekä Alloprevotellan väheneminen intervention jälkeen.[19]
Kirjoittajat totesivat, että mikrobiologinen muutos esiintyi samanaikaisesti kliinisen paranemisen kanssa, mikä tulkittiin viittaavan tulehdusta ehkäiseviä reittejä ja dopaminergistä säätelyä sisältävän suolisto-aivoakselin rooliin.[19]
Käytäntö ja rajoitukset Parkinsonin taudissa
Katsauksissa korostettiin, että Parkinsonin taudin ketogeenisen ruokavalion tutkimuksia rajoittavat usein pienet potilasmäärät ja lyhyet interventio kestot, mikä heikentää tilastollista voimaa ja vaikeuttaa pitkäaikaisvaikutusten arviointia.[16]
Samalla synteettinen data, joka osoittaa tutkimusten välisten tulosten epäjohdonmukaisuutta ja marginaalisia/epäjohdonmukaisia motorisia hyötyjä, korostaa päätetapahtumien (ei-motoriset vs. motoriset) valinnan ja tutkimusasetelman laadun (satunnaistus, kontrolli, seuranta-aika) tärkeyttä tulevissa tutkimuksissa.[5]
ALS
ALS:n osalta viitatut synteesit osoittavat, että ketogeenisen ruokavalion on kuvattu olevan mahdollisesti hyödyllinen useissa neurodegeneratiivisissa sairauksissa, mukaan lukien ALS. Samanaikaisesti korostetaan kuitenkin kliinisen näytön niukkuutta neurodegeneratiivisissa sairauksissa ryhmänä.[1, 3]
Tässä tilanteessa keskeinen metodologinen johtopäätös on suositus laajoista, pitkäaikaisista, satunnaistetuista, kaksoissokkoutetuista kontrolloiduista tutkimuksista, joilla voitaisiin selvittää, vaikuttaako ketogeeninen ruokavalio neurodegeneratiivisten sairauksien kehitykseen, etenemiseen ja oireisiin, mikä koskee myös ALS:ää.[3]
MS-tauti
Kliininen näyttö
Toimitetussa materiaalissa kirjoittajat viittaavat suoraan ihmisillä tehtyjen tutkimusten puutteeseen ketonien/ketogeenisen ruokavalion käytöstä neurodegeneratiivisissa häiriöissä sekä ihmisillä saadun datan puutteeseen ketogeenisen ruokavalion käytöstä MS-taudissa, luonnehtien siten ketogeenisen ruokavalion käytön lähtökohtia MS-taudissa suurelta osin teoreettisiksi.[22]
Sama lähde toteaa, että huolimatta immunologisten hoitojen hallitsevasta asemasta MS-taudissa, tällä hetkellä ei ole olemassa lopullista hoitoa progressiivisille muodoille (primaarisesti ja sekundaarisesti eteneville), mikä tarjoaa kliinisen kontekstin, jossa etsitään tukevia strategioita neurodegeneratiiviselle komponentille.[22]
MS-tautiin liittyvät mekanismit
Ehdotetussa patofysiologisessa mallissa mitokondrioiden toimintahäiriö voi johtaa heikentyneeseen ATP:n saatavuuteen, mikä on linjassa aksiovaurioiden energeettistä perustaa koskevien hypoteesien kanssa.[22]
In vitro- ja eläindatan mukaan ketogeenisen ruokavalion uskotaan lisäävän ATP:n tuotantoa, edistävän mitokondrioiden biogeneesiä, kiertävän toimintahäiriöisiä bioenergeettisiä vaiheita, lisäävän antioksidanttitasoja ja vähentävän oksidatiivisia vaurioita.[22]
Tulehduksellisissa komponenteissa osoitettiin, että ketogeenisen ruokavalion tulehdusta ehkäisevä vaikutus voi selittyä osittain sillä, että HB estää NLRP3-inflammasomia tavalla, joka on riippumaton nälkiintymisen indusoimista mekanismeista (kuten AMPK:sta, autofagiasta tai glykolyysin estosta).[22]
Näin ollen esitettiin, että koska kohonnut ATP ja parantunut mitokondrioiden toiminta korreloivat aksonien eloonjäämisen kanssa, ketogeeninen ruokavalio voi tarjota terapeuttista hyötyä MS-taudin neurodegeneratiiviselle komponentille sillä varauksella, että ihmisillä tehty kliininen näyttö puuttuu.[22]
Turvallisuus
Alzheimerin taudista saatujen kliinisten tietojen perusteella ketogeeniset interventiot näyttävät olevan hyvin siedettyjä lyhyellä aikavälillä: 3 kuukauden tutkimuksessa ei havaittu vakavia haittavaikutuksia.[14]
Alzheimerin taudin vaihtovuoroisessa RCT:ssä todettiin, että 26 satunnaistetusta potilaasta 21 (81 %) suoritti ketogeenisen ruokavalion loppuun, ja vain yhden keskeytyksen katsottiin johtuvan ketogeenisestä ruokavaliosta, mikä tukee väitettä hyväksyttävyydestä kliinisessä tutkimusympäristössä.[4]
Parkinsonin taudissa lyhytaikainen ketogeeninen ruokavalio yhdessä MCT:n kanssa oli toteuttamiskelpoinen > 90 %:lla osallistujista ja liittyi halukkuuteen jatkaa (hyväksyttävyys 2,3/3), vaikka sillä ei kyseisessä spesifissä protokollassa ollut merkittävää vaikutusta liikkuvuuteen TUG/UPDRS-3-testeissä.[18]
Ravitsemusturvallisuuden osalta merkittävä tekijä on mikroravinteiden puutosten ja heikentyneen kuidunsaannin riski ketogeenisen ruokavalion aikana, kuten ruokavalion laatuanalyysi osoitti (muun muassa kalsiumin, magnesiumin, kaliumin sekä D- ja E-vitamiinien suositusten noudattamatta jättäminen ja huomattavasti alhaisempi kuidunsaanti).[15]
Näytön rajoitukset
Neurodegeneratiivisia sairauksia koskevat katsaukset osoittavat, että kliininen data on edelleen rajallista ja heterogeenistä, ja osa mahdollisesta terapeuttisesta arvosta saattaa liittyä sairauden aikaisempiin vaiheisiin ja potilaisiin, joilla on suotuisampi aineenvaihdunnallinen tai geneettinen profiili.[2]
Samalla todetaan, että kliinistä näyttöä on niukasti ja suurin osa olemassa olevista tutkimuksista on potilasmäärältään pieniä, usein kontrolloimattomia ja rajoittuvat ketogeenisen ruokavalion lyhytaikaisiin vaikutuksiin.[3]
Alzheimerin taudin / lievän kognitiivisen heikentymän (MCI) alueella korostetaan, että harvoissa ihmisillä tehdyissä tutkimuksissa on usein ennen ja jälkeen -asetelma ilman vertailuryhmää ja ilman satunnaistusta, mikä rajoittaa syy-seuraussuhteiden päättelyä.[7]
Parkinsonin taudin osalta rajoituksia ovat pienet potilasmäärät ja lyhyet interventio kestot, mikä vaikeuttaa pitkäaikaisvaikutusten arviointia ja johtaa tutkimusten välisten tulosten epäjohdonmukaisuuteen, erityisesti motoristen tulosten osalta.[5, 16]
MS-taudin osalta lähtökohtiin viitataan suoraan teoreettisina, koska ihmisillä tehdyn tutkimuksen dataa ei ole, minkä vuoksi tehoon liittyviä kliinisiä suosituksia on mahdotonta muodostaa.[22]
Tutkimussuunnat
Neurodegeneratiivisia sairauksia koskevat synteesit suosittelevat yksiselitteisesti laajoja, pitkäaikaisia, prospektiivisia, satunnaistettuja, kaksoissokkoutettuja kontrolloituja tutkimuksia sen selvittämiseksi, voiko ketogeeninen ruokavalio lieventää tai hoitaa neurodegeneratiivisten sairauksien kehitystä, etenemistä ja oireita.[3]
Alzheimerin taudin / MCI:n alueella korostetaan laajojen, pitkällä seuranta-ajalla varustettujen RCT-tutkimusten tarvetta, mikä johtuu aiempien asetelmien rajoituksista ja kognitiivisten tulosten epäjohdonmukaisuuksista.[8, 9]
Parkinsonin taudin osalta tutkimussuuntiin kuuluu sen selvittäminen, vaikuttavatko ketogeeniset interventiot ensisijaisesti ei-motorisiin osa-alueisiin (väsymys, uni, autonomiset oireet ja kognitio) ja mikä niiden vaikutus on elämänlaatuun verrattuna muihin ruokavaliomalleihin, mikä on linjassa katsaushavaintojen kanssa elämänlaatuun kohdistuvista pienehköistä tai kohtuullisista vaikutuksista ja marginaalisista motorisista vaikutuksista.[5]
Mekaanistisissa tutkimuksissa järkevä suunta on akselien integrointi: mitokondrioiden bioenergiikka (ATP/ROS), neuroinflammaatio (NF-κB, NLRP3, IL-1β), signalointi (HCAR2) ja mahdolliset mikrobistovälittäjät, koska nämä elementit mainitaan toistuvasti ketogeenisen ruokavalion / ketonien kohteina.[1, 21]
Käytännön johtopäätökset lääkäreille
Ketogeenisiä interventioita voidaan pitää vain mahdollisena liitännäishoitoona, sillä katsaukset korostavat rajallista ja heterogeenistä kliinistä pohjaa sekä laajojen RCT-tutkimusten tarvetta ennen kuin niiden vaikutuksesta neurodegeneratiivisten sairauksien etenemiseen voidaan vetää johtopäätöksiä.[2, 3]
Alzheimerin taudissa kliinisesti perustelluin hypoteesi saatavilla olevan datan perusteella on mahdollisuus päivittäisen toimintakyvyn ja elämänlaadun lyhytaikaiseen paranemiseen ylläpidetyn ketoosin myötä, vaikka paraneminen globaaleissa kognitiivisissa testeissä saattaa olla vaatimatonta tai epäjohdonmukaista.[4, 9]
MCI:ssä ja Alzheimerin taudissa käytännön toteutuksessa tulisi ottaa huomioon, että hoitoon sitoutuminen ja ketoosin saavuttaminen ovat yleisiä esteitä (ketoosin saavuttamattomien osuus ja keskeyttäjät yhden ryhmän tutkimuksessa sekä vain kaksi sitoutumiskriteerit täyttävää MAD-haarassa), mikä merkitsee seurannan (esim. BHB-mittaukset) ja ravitsemuksellisen tuen tarvetta.[9, 11, 14]
Parkinsonin taudissa potilaille tulisi kertoa realistisesti, että vaikka jotkut tutkimukset viittaavat ei-motoristen osa-alueiden ja elämänlaadun paranemiseen, motoriset tulokset katsauksissa ovat usein marginaalisia tai epäjohdonmukaisia, ja satunnaistetussa toteutettavuustutkimuksessa ei havaittu merkittävää vaikutusta TUG/UPDRS-3-testeihin, minkä vuoksi tutkimus keskeytettiin “hyödyttömyyden” vuoksi.[5, 18]
Jokaisen käsitellyn sairausmuodon osalta ketogeenisen ruokavalion suunnittelussa tulisi arvioida ravitsemuksellista laatua ja puutosten riskiä (esim. kalsium, magnesium, kalium, D- ja E-vitamiini sekä kuitu), sillä tällaisten poikkeamien on osoitettu ilmenevän ketogeenisen ruokavalion mikroravinteiden saannin analyyseissa.[15]
MS-taudissa ihmisillä saatujen kliinisten tietojen puuttuessa ketogeenistä ruokavaliota ei voida suositella interventiona, jolla olisi vahvistettu teho, ja kaikissa päätöksissä tulisi ottaa huomioon, että lähtökohdat kuvataan teoreettisiksi.[22]
Alla olevassa taulukossa tiivistetään, millä alueilla vahvimmat kliiniset signaalit esiintyvät toimitetuissa tiedoissa ja mitkä ovat keskeiset rajoitukset.
| Sairaus | Paras saatavilla oleva kliininen signaali | Keskeiset näytön rajoitukset |
|---|---|---|
| AD | Parannus ADCS-ADL- ja QOL-AD-arvoissa 12 viikon ketogeenisen ruokavalion jälkeen satunnaistetussa vaihtovuoroisessa kliinisessä tutkimuksessa (RCT), ei merkitsevää parannusta ACE-III:ssa.[4] | Pienet otokset ja heterogeenisyys; usein ei-satunnaistetut asetelmat muissa tutkimuksissa; suurten satunnaistettujen kontrolloitujen tutkimuksien tarve.[7, 8] |
| MCI | MAD: kohtalainen vaikutus (Cohenin D=0,57), mutta ilman varmaa merkitsevyyttä ja heikolla hoitoon sitoutumisella.[11] | Ketoosin saavuttaminen ja hoitoon sitoutuminen esteinä; kognitiivisten tulosten epäselvyys tutkimusten välillä.[9, 11] |
| PD | Suurempi parannus ei-motorisissa oireissa verrattuna vähärasvaiseen ruokavalioon satunnaistetussa kontrolloituneessa tutkimuksessa (n=47) ja pieni tai kohtalainen vaikutus elämänlaatuun katsauksessa (152 potilasta), epäjohdonmukaisin tuloksin.[1, 5] | Usein pienet otokset ja lyhyet interventiot; motoriset hyödyt marginaalisia/epäjohdonmukaisia; toteutettavuutta koskeva satunnaistettu kontrolloitu tutkimus ilman vaikutusta TUG/UPDRS-3-tuloksiin.[5, 16, 18] |
| ALS | Mahdollinen hyöty osoitettu synteeseissä, mutta ilman riittävää kliinistä pohjaa toimitetuissa tiedoissa.[1, 3] | Suurten, pitkäkestoisten satunnaistettujen kontrolloitujen tutkimusten tarve etenemiseen ja oireisiin kohdistuvan vaikutuksen arvioimiseksi.[3] |
| SM | Ihmistutkimustietojen puuttuminen ketogeeniselle ruokavaliolle MS-taudissa.[22] | Teoreettiset lähtökohdat; mekanismeihin ja prekliinisiin tutkimuksiin perustuvat johtopäätökset.[22] |
Yhteenveto
Kerätyt tiedot osoittavat, että neurodegeneraatioon liittyvillä ketogeenisillä interventioilla on vahva mekaanistinen perusta, joka kattaa mitokondrioiden bioenergetiikan, oksidatiivisen stressin, neurotulehduksen (NF-κB, NLRP3, IL-1β), BHB-signaloinnin (mukaan lukien HCAR2), epigenetiikan (HDAC) sekä mahdolliset suoliston välittäjäaineet.[1, 6, 21]
Kliinisesti toimitetun aineiston vahvimmat ja mitattavimmat signaalit liittyvät lyhyen aikavälin parannuksiin toimintakyvyssä ja elämänlaadussa Alzheimerin taudissa satunnaistetuissa vaihtovuoroisissa kliinisissä tutkimuksissa sekä parannuksiin ei-motorisilla alueilla / elämänlaadussa joissakin Parkinsonin taudin tutkimuksissa, ohella motoristen tulosten epäjohdonmukaisuuksien ja metodologisten rajoitusten kanssa.[1, 4, 5]
Tämän alan jatkuva edistyminen edellyttää ensisijaisesti laajoja, pitkäkestoisia satunnaistettuja tutkimuksia, joissa on selkeät ketoosikriteerit ja protokollan standardointi, sillä nykyiset tiedot ovat niukkoja, heterogeenisiä ja usein lyhytaikaisia sekä kontrolloimattomia.[3]
