生酮饮食与神经退行性疾病
执行摘要
文献中报道，生酮饮食 (KD) 和生酮干预（如补充 MCT 饮食、改良 KD 方案以及旨在增加 β-hydroxybutyrate HB 的策略）对多种神经退行性疾病具有潜在益处，包括 Alzheimer's disease (AD)、Parkinson's disease (PD) 和 amyotrophic lateral sclerosis (ALS)，但临床证据基础仍然有限。[1–3]
AD 中最一致的临床信号涉及在一项随机交叉研究中，进行 12 weeks 改良 KD 后日常生活功能和生活质量的改善 (ADCS-ADL ; ; QOL-AD ; )，而 ACE-III 无统计学显著改善。[4]
在 PD 中，临床数据表明，生酮干预在非运动领域和生活质量方面带来的益处可能大于硬性运动结局：在涉及 47 例患者的 RCT（KD 对比低脂饮食）中，两组的 MDS-UPDRS 评分均有所改善，但 KD 与非运动症状更显著的改善相关；一项涵盖 6 项研究、共计 152 例患者的系统评价指出，其对生活质量有小到中等程度的影响，特别是在非运动领域（疲劳、睡眠），但结果不一致，且运动获益微弱/不一致。[1, 5]
从机制上讲，KD/酮体 (KBs) 与向脂肪酸氧化和酮体产生转变的代谢转变、线粒体功能改善、氧化应激减少（例如通过减少 complex I 产生的 ROS）、抗氧化通路 (Nrf2) 激活、神经炎症轴 (NF-κB, NLRP3, IL-1β) 抑制、信号转导和表观遗传现象（如 HDAC 抑制）以及通过对微生物群的影响而对脑肠轴进行的调节相关。[1, 6]
目前证据的最大局限性在于样本量小、干预时间短、经常缺乏随机化和对照组，以及方案和酮症标准存在异质性，因此极需开展大规模、长期、前瞻性、随机、盲法研究。[3, 7, 8]
引言
生酮饮食被描述为一种“饥饿的生化模型”，它促进利用酮体代替葡萄糖作为中枢神经系统的支配燃料。[6]
在临床实践和神经退行性病变研究中，存在几种具有共同目标的方案，即达到酮症状态（定义为血酮浓度在 左右）。[9]
所引用研究中使用的变体包括改良生酮饮食（例如在 AD 的一项 12-week 随机交叉研究中）以及基于 MCT 作为生酮剂的策略，因为对两项显示 AD 认知改善的研究进行的系统评价强调，这两种方案都使用了 MCT。[9, 10]
在关于早期认知障碍的临床文献中，Modified Atkins Diet (MAD) 也作为一种生酮干预措施出现，并在针对早期 AD 病因引起的 MCI 患者进行的 12-week RCT 中进行了测试。[11]
在“外源性酮”的背景下，值得强调的是，在临床前模型中，外源性 β-OHB（外源性 HB）被列为与 KD 和 MCT 并列的干预措施之一，尽管这些数据属于临床前研究，并不能决定其在人体中的临床疗效。[6]
神经保护机制
从生物能量学角度来看，KD 导致向酮体产生和脂肪酸氧化转变的代谢转变，在引用的综合文献中，这与线粒体功能改善、抗炎能力、内源性抗氧化作用、抗凋亡活性以及大脑能量供应的改善有关。[1]
在线粒体水平上，据报道，HB 和 acetoacetate 能够减少呼吸链 complex I 产生的 ROS，而 acetoacetate 通过减少 ROS 提高海马细胞系的存活率，这构成了神经保护作用的机制依据之一。[1]
从抗氧化反应的角度来看，KD 与 Nrf2 通路的激活和氧化应激的减轻有关。[1]
在神经炎症领域，引用的文献强调，KD 引起的 HB 增加可以通过阻断 IL-1β 表达并影响 NLRP3 炎症小体来抑制炎症，而 NLRP3 炎症小体控制着 caspase-1 的激活和释放。[1]
在相同的机制轴上，还指出了 KD 和 HB 对与神经炎症相关的小胶质细胞的直接作用，使小胶质细胞向 M2 样表型极化，从而支持再生和神经保护。[1]
此外，另一种机制观点表明，KD 通过抑制 NF-κB 激活来抑制炎症过程。[6]
从固有免疫反应的角度来看，还强调了酮体可以抑制 NLRP3 传感器，该传感器通过限制 自细胞的外流，控制着 caspase-1 的激活和促炎细胞因子（IL-1β, IL-18）的释放。[6]
在信号转导和表观遗传学层面，有研究表明，KD 的机制之一是抑制组蛋白去乙酰化酶 (HDACs)，该酶参与染色体结构修饰和遗传信息可及性。[6]
同时，引用的机制研究描述了 KD 能够导致由脂肪酸介导的 PPAR-α 激活，这在特定的调控背景下与糖酵解和脂肪酸代谢的抑制有关。[6]
脑肠轴的主题出现在综合文献中，研究表明生酮饮食能影响肠道微生物群的丰度和多样性，以及参与 CNS 稳态和神经保护的微生物衍生分子。[1]
在 Parkinson's disease 中，还提出了针对 complex I 的“旁路”机制：据说酮体能够为受损的神经元提供替代燃料，同时改善线粒体功能并增加 ATP 的产生。[12]
在同一背景下，据描述，在线粒体水平上，酮体可以通过减少 ROS、抑制线粒体通透性孔开放、减少 cytochrome c 释放及随后的 caspase 激活，来减轻内源性细胞凋亡级联反应。[12]
Alzheimer's Disease 和 MCI
在 AD/MCI 中，生酮干预的合理性包括：AD 的发病机制与葡萄糖代谢受损相关（伴随 Aβ 累积和 tau 病理），而 AD 患者大脑中的酮体代谢保持正常，这有可能弥补大脑胰岛素抵抗和葡萄糖代谢缺陷。[4, 13]
临床证据
所提供资料中最详细的临床数据来自一项针对临床确诊 Alzheimer's disease 的随机交叉研究，在该研究中，与常规饮食相比，接受 KD 的患者其个体内的平均 ADCS-ADL 评分提高了 分 ()，QOL-AD 提高了 分 ()，而 ACE-III 增加不显著 (; )。[4]
在同一项研究中，患者达到了持续的生理性酮症状态，12-week 的平均 HB 值为 ，这与疗效（如果存在）可能取决于达到酮症状态的观点一致。[4, 9]
在该研究中，26 例患者被随机分配，其中 21 (81%) 例完成了生酮饮食，只有 1 例因饮食原因退出，这支持了在特定人群中在适当支持下进行该干预措施的可行性。[4]
在另一项针对轻度/极轻度 AD 患者的 3-month 单臂研究中，干预的耐受性良好，未观察到严重不良事件；在达到持续或间歇性酮症的组（n=10）中，3 个月后的 ADAS-Cog 评分显著优于基线值，而在经过 1-month 的“洗脱期”后，评分恢复至接近基线水平。[14]
在早期 AD 病因引起的 MCI 中，一项对照研究对 MAD 进行了测试，结果显示 MAD 组的记忆综合评分平均变化比对照组高 1.37 分 (95% CI from −0.87 to 4.90)，效应量估计为中等 (Cohen’s D=0.57; 95% CI −0.67 to 1.33)，但伴有依从性问题（仅有两名受试者符合依从性标准）。[11]
AD/MCI 领域的临床综述既指出了小群体中认知改善的信号（例如，MCI 患者进行 6 weeks KD，以及单臂 AD 研究中进行 12 weeks KD），也指出了改善并不一致的事实，有些研究观察到轻度和轻中度 AD 患者无认知改善。[1, 9, 10]
一项综合文献强调，在两项观察到 KD 后认知改善的研究中，患者达到了定义为血酮 的酮症状态，且这两种方案均使用 MCT 作为生酮剂，提示了方案变体选择和生酮支持在实际应用中的作用。[9]
AD 特异性机制
在机制文献中，KD 被描述为一种饥饿模型，促进利用 KBs 作为 CNS 的主导燃料，这构成了 AD “替代燃料”假说的基础。[6]
在这种观点下，KBs 被认为可以减少糖酵解产生的 ATP，并通过线粒体氧化增加 ATP 的生成，这与有益的代谢变化（酮症、较高的血清脂质水平和较低的血糖）以及通过凋亡和坏死保护神经元免于流失有关。[6]
在炎症和免疫代谢成分方面，研究表明 KD 可以抑制 NF-κB，且酮体可以抑制 NLRP3 炎症小体，从而限制促炎细胞因子（如 IL-1β 和 IL-18）的释放。[6]
在表观遗传机制中，强调了 KD 抑制 HDAC 的可能性，这是长期改变基因表达和可塑性的潜在靶点之一。[6]
关于 Aβ 病理学，引用自动物模型的数据表明，在接受 KD、外源性 β-OHB 和 MCT 治疗的啮齿动物中，观察到脑内 Aβ 水平降低、对 Aβ 毒性的保护作用以及线粒体功能改善；在转基因 AD 模型中，在进行 40 days KD 后，可溶性 Aβ 沉积减少了 25%。[6]
AD 和 MCI 的实践与安全性
在现有数据中，达到酮症状态和依从性似乎是关键的执行局限：在一项单臂研究中，5 名受试者未能达到持续酮症状态并退出，且这些个体往往患有更晚期的痴呆 (CDR 2)。[14]
在针对 MCI 的 MAD 随机对照试验中，尽管一些受试者完成了研究，但 MAD 组中只有两名受试者符合依从性标准，这表明生酮方案可能需要高强度的支持和监测才能达到预期的代谢效果。[11]
在耐受性方面，在 3-month 的研究中，该干预措施的耐受性良好，未报告严重不良事件。[14]
同时，对 KD 期间营养质量的分析显示，某些微量营养素（例如 choline、vitamins A, C 和 K）符合 RDA/AI 推荐，而其他营养素（包括 calcium、folate、magnesium、potassium、thiamine、vitamins D 和 E）不符合推荐，且膳食纤维摄入量显著降低 (P=0.025)，这证明了在研究和实践中规划补充剂和饮食质量的必要性。[15]
综述强调了证据的局限性，指出少数人体研究通常是无随机化和对照组的前后对照设计，并且需要进行对患者进行长期观察的大型 RCT。[7, 8]
Parkinson's Disease
在 PD 中，生酮干预被描述为一种潜在的辅助策略，能够影响病理学的许多方面，尽管综述作者提请注意临床证据的局限性以及谨慎解释的必要性。[16]
临床证据
在一项涉及 47 例 PD 患者的 RCT 中，对低脂饮食和 KD 进行了比较，两组的 MDS-UPDRS 评分均显著降低，其中 KD 组在非运动症状方面表现出更大的改善。[1]
在一项经典的、无对照的 28-day 研究中， PD 患者在接受 KD 后，UPDRS 评分平均降低了 43%，这代表了潜在症状疗效的早期信号，但也受到无对照组设计局限性的影响。[17]
在一项旨在探讨短期补充 MCT 的 KD 可行性的随机研究中，16 名个体中有 15 名完成了方案，平均可接受度基准评分为 2.3/3，并且到 week 3 时，94% 的参与者达到了酮症状态 (BHB >0.5 mM)。[18]
在同一项研究中，在对基线 TUG 进行调整后，住院 day 7 时组间未发现显著差异 (KD 8.4 s, SD 9.1 s; )，并且由于组间在 TUG 或 UPDRS-3（day 7 或 week 3）中的活动能力未见显著疗效，导致该研究因“无用性”（futility）而终止。[18]
一项整合了 6 项研究（共 152 例患者）的综述表明，KD 与改善生活质量的小到中等效应量相关，尤其是在非运动领域（疲劳和睡眠质量），然而，结果并不一致，且运动获益被评估为微弱或不一致。[5]
同一综述指出，大多数研究未显示运动迟缓、震颤或强直的显著变化，仅有一篇关于改善与发音相关的运动功能（VHI-10）的报道除外。[5]
在一项针对 PD 患者（27 例入组；16 例完成）进行 KD 干预的单臂 12-week 研究中，观察到 MDS-UPDRS III 运动总分显著降低 ()，且非运动领域（MDS-UPDRS I ; NMSS ）有显著改善，包括便秘、白天过度嗜睡、焦虑、抑郁和 REM 睡眠行为障碍。[19]
在同一项研究中，认知功能（MMSE ; MoCA-B ）也有所改善，这与非运动领域可能对代谢干预特别敏感的假设一致，尽管单臂设计限制了因果关系的推论。[19]
描述性数据还包括对一名遵循传统 KD（70% 脂肪、25% 蛋白质、5% 碳水化合物）达 24 weeks 的 PD 患者（I 期）的个案研究，作者报告了生物标志物（例如 HbA1c, CRP, triglycerides, fasting insulin）的改善、HDL 的提高，以及 UPDRS “精神和行为”领域的改善和抑郁症状的改善。[20]
PD 特异性机制
在临床前模型中，有研究表明 HB 可以保护 dopaminergic neuron 免于死亡，并减轻小鼠的 PD 症状，这为临床研究提供了机制基础，但并非其在人体中疗效的证据。[21]
从神经炎症的角度来看，据描述，HB 具有强大的抗炎作用，通过抑制 NF-κB 和 NLRP3 炎症小体等通路，减少促炎细胞因子和 microglia 激活，且 KD 被确定为一种能够通过 HB 的作用减轻炎症和氧化应激的干预措施。[5, 12]
此外，还指出了一种受体机制：HB 被认为通过刺激 HCAR2 减轻 microglia 激活，而 HB 与 macrophages 和 microglia 上的 HCAR2 结合，被认为可以抑制由 NFκB 介导的神经炎症，这被认为是 PD 的关键病理特征。[12, 21]
在 MPTP 诱导的小鼠模型中，KD 与 IL-1β, IL-6 和 TNF-α 降低、substantia nigra 中 microglia 激活减少以及 dopaminergic 传递和运动功能改善相关，这在机制上符合临床对炎症领域的关注。[12]
在生物能量和氧化还原维度上，一篇关于 HB 的综述强调，HB 代谢可以改变氧化还原对比例 (NAD+/NADH 和 Q/QH2)，这有可能减少 ROS 的产生并增强抗氧化防御。[21]
PD 中的脑肠轴
在一项针对 PD 患者的 12-week KD 研究中，未观察到肠道微生物群多样性或 的显著变化，但同时描述了干预后 Enterococcus 和 Synergistota 显著增加，以及 Alloprevotella 显著减少。[19]
作者指出，微生物群的转变与临床改善同时发生，这被解释为表明脑肠轴（涉及抗炎通路和 dopaminergic 调节）发挥了作用。[19]
PD 的实践与局限性
综述强调，PD 中的 KD 研究往往受到样本人群较小和干预时间短的限制，这降低了统计学检验效能，并阻碍了对长期疗效的评估。[16]
同时，表明研究间结果不一致以及运动获益微弱/不一致的综合数据，强调了在未来的临床试验中选择终点（非运动对运动）和研究设计质量（随机化、对照、观察期长度）的重要性。[5]
ALS
关于 ALS，引用的综合文献指出，KD 被描述为对包括 ALS 在内的几种神经退行性疾病具有潜在益处，但同时也强调了神经退行性疾病这一大类中临床证据的有限性。[1, 3]
在这种情况下，一个关键的方法学结论是建议进行大规模、长期、随机、双盲对照试验，以确定 KD 是否会影响神经退行性疾病的发展、进展和症状，这也同样适用于 ALS。[3]
MS
临床证据
在所提供资料中，作者明确指出了缺乏在神经退行性疾病中使用酮体/KD 的人体研究，以及缺乏 KD 在 MS 中的人体数据，因此将 KD 在 MS 中应用的前提特征化为很大程度上是理论性的。[22]
同一来源指出，尽管免疫疗法在 MS 中占主导地位，但目前对于进行性病程（原发和继发进行性）尚无确切的疗法，这为寻求针对神经退行性成分的辅助策略提供了临床背景。[22]
MS 特异性机制
在提出的病理生理学模型中，线粒体功能障碍可导致 ATP 可利用性降低，这与关于轴突损伤能量学基础的假设一致。[22]
根据 in vitro 和动物数据，KD 被认为能够增加 ATP 产生、促进线粒体生物合成、绕过功能失调的生物能量学步骤、提高抗氧化水平并减少氧化损伤。[22]
在炎症成分中，有研究表明 KD 的抗炎作用可能部分通过 HB 对 NLRP3 炎症小体的抑制来解释，其方式独立于饥饿诱导的机制（例如 AMPK, autophagy 或 glycolysis 抑制）。[22]
因此，有人提出，由于 ATP 增加和线粒体功能改善与 axon 存活相关，KD 可能会对 MS 的神经退行性成分提供治疗获益，但需要注意的是缺乏人体临床证据。[22]
安全性
根据 AD 的现有临床数据，生酮干预在短期内似乎具有良好的耐受性：在一项 3-month 的研究中，未观察到严重不良事件。[14]
在一项 AD 交叉 RCT 中，指出在 26 例随机分配的患者中，21 (81%) 例完成了生酮饮食，仅有 1 例退出归因于 KD，这支持了在临床研究背景下的可接受性论点。[4]
在 PD 中，短期补充 MCT 的 KD 在 >90% 的参与者中是可行的，并且与继续进行的意愿相关（可接受度 2.3/3），但在该特定方案中缺乏对 TUG/UPDRS-3 活动能力的显著疗效。[18]
关于营养安全性，一个重要点是 KD 期间存在微量营养素缺乏和纤维摄入量减少的风险，正如一项膳食质量分析所示（不符合对 calcium、magnesium、potassium、vitamins D 和 E 等的推荐，且纤维摄入量显著降低）。[15]
证据局限性
涵盖神经退行性疾病的综述指出，临床数据仍然有限且存在异质性，部分潜在的治疗价值可能与较早的疾病阶段以及具有更有利代谢或遗传特征的患者有关。[2]
同时指出，临床证据十分匮乏，大多数现有研究规模较小，通常无对照，且局限于 KD 的短期疗效。[3]
在 AD/MCI 领域，强调了少数人体研究通常采用无对照组且无随机化的前后对照设计，这限制了因果关系的推论。[7]
对于 PD，局限性包括样本人群较小和干预时间短，这阻碍了对长期疗效的评估，并导致不同研究之间的结果不一致，特别是在运动结局方面。[5, 16]
对于 MS，由于缺乏人体研究数据，其前提被直接称为是理论性的，从而无法制定关于疗效的临床推荐。[22]
研究方向
关于神经退行性疾病的系统综述明确建议进行大规模、长期、前瞻性、随机、双盲对照研究，以确定 KD 是否能缓解或治疗神经退行性疾病的发生、进展及症状。[3]
在 AD/MCI 领域，鉴于既往研究设计的局限性以及认知结局的不一致性，强调了开展长期观察的大规模 RCTs 的必要性。[8, 9]
对于 PD，研究方向包括明确生酮干预是否主要影响非运动领域（疲劳、睡眠、自主神经症状和认知），以及与其他饮食模式相比其对生活质量的影响，这与文献综述得出的其对 QoL 产生轻度至中度影响以及对运动功能影响微弱的结论一致。[5]
在机制研究中，一个合理的探索方向是多轴整合：线粒体生物能量学（ATP/ROS）、神经炎症（NF-κB、NLRP3、IL-1β）、信号传导（HCAR2）以及潜在的菌群介质，因为这些要素已被反复证实为 KD/酮体的靶点。[1, 21]
临床医生实用结论
生酮干预仅能被视为一种潜在的辅助治疗手段，因为系统评价强调其临床依据有限且存在异质性，在对其影响神经退行性疾病进展的疗效得出结论之前，仍需要开展大型 RCT。[2, 3]
在 AD 中，根据现有数据，临床上最合理的假设是维持酮症状态可能在短期内改善日常功能和生活质量，尽管在整体认知测试中的改善可能微弱或不一致。[4, 9]
在 MCI 和 AD 中，实际应用时应考虑到患者依从性和达到酮症状态是常见的障碍（单臂研究中未达到酮症状态及脱落的比例较高，且 MAD 组中仅有两名患者符合依从性标准），这意味着需要进行监测（例如 BHB 测量）并提供饮食支持。[9, 11, 14]
在 PD 中，应务实地告知患者，尽管部分研究提示其非运动领域和生活质量有所改善，但系统评价中的运动结局往往是边缘性的或不一致的，且一项随机可行性研究发现对 TUG/UPDRS-3 无显著影响，并因“无效”而终止。[5, 18]
针对上述每种病症，制定 KD 方案时均应包括对营养质量和营养素缺乏风险（例如钙、镁、钾、维生素 D 和 E 以及膳食纤维）的评估，因为对 KD 中微量营养素摄入量的分析已显示出此类偏差。[15]
在 MS 中，由于缺乏人体临床数据，不能推荐 KD 作为具有确切疗效的干预手段，所有决策均应考虑到其前提目前仅被描述为理论性的。[22]
下表总结了现有数据中出现最强临床信号的领域以及关键的局限性。
| 疾病 | 最佳可用临床信号 | 关键证据局限性 |
|---|---|---|
| AD | 在一项交叉 RCT 中，接受 KD 治疗 12 周后 ADCS-ADL 和 QOL-AD 得到改善，但 ACE-III 无显著改善。[4] | 样本量小且具有异质性；其他研究中多采用非随机设计；需要大型 RCT。[7, 8] |
| MCI | MAD：中等效应（Cohen’s D=0.57），但无确切显著性，且依从性较低。[11] | 达到酮症状态和依从性是主要障碍；不同研究之间的认知结果存在不确定性。[9, 11] |
| PD | 在一项 RCT（n=47）中，与低脂饮食相比，非运动症状改善更显著；在一项系统评价（152 名患者）中，对 QoL 产生轻度至中度影响，但结果不一致。[1, 5] | 通常样本量小且干预时间短；运动获益微弱/不一致；可行性 RCT 显示对 TUG/UPDRS-3 无影响。[5, 16, 18] |
| ALS | 综合分析提示有潜在获益，但现有数据中缺乏足够的临床依据。[1, 3] | 需要大型、长期的 RCT 来评估对疾病进展和症状的影响。[3] |
| SM | 缺乏 KD 治疗 MS 的人体研究数据。[22] | 理论性前提；结论基于机制和临床前研究。[22] |
总结
所收集的数据表明，针对神经退行性疾病的生酮干预具有坚实的机制基础，涵盖线粒体生物能量学、氧化应激、神经炎症（NF-κB、NLRP3、IL-1β）、BHB 信号通路（包括 HCAR2）、表观遗传学（HDAC）以及潜在的肠道介质。[1, 6, 21]
临床上，现有资料中表现最强且最可量化的信号主要与交叉 RCTs 中 AD 患者功能和生活质量的短期改善，以及部分 PD 研究中非运动领域/生活质量的改善相关；与此同时，也存在运动功能研究结果的不一致性以及方法学上的局限性。[1, 4, 5]
要在该领域取得进一步进展，主要需要开展具有明确酮症标准和标准化方案的大规模、长期随机研究，因为目前的数据较为匮乏、异质性高，且多为短期、无对照研究。[3]
