Ketogene interventioner ved neurodegeneration: Mekanismer, klinisk effekt og terapeutiske udfordringer

Ketogen diæt og neurodegenerative sygdomme

Executive Summary

Den ketogene diæt (KD) og ketogene interventioner (f.eks. diæter suppleret med MCT, modificerede KD-protokoller og strategier med henblik på at øge β-hydroxybutyrat HB) beskrives i litteraturen som potentielt gavnlige ved flere neurodegenerative sygdomme, herunder Alzheimers sygdom (AD), Parkinsons sygdom (PD) og amyotrofisk lateral sklerose (ALS), som dog stadig har et begrænset klinisk evidensgrundlag.[1–3]

Det mest konsistente kliniske signal ved AD vedrører forbedringer i det daglige funktionsniveau og livskvalitet efter 12 uger på en modificeret KD i et randomiseret crossover-studie (ADCS-ADL ; ; QOL-AD ; ), uden nogen statistisk signifikant forbedring i ACE-III.[4]

Ved PD indikerer kliniske data, at ketogene interventioner kan give større fordele i non-motoriske domæner og livskvalitet end i hårde motoriske endemål: i et RCT med 47 patienter (KD vs. fedtfattig diæt) forbedrede begge grupper deres MDS-UPDRS-score, men KD var associeret med en større forbedring af non-motoriske symptomer, og et review, der omfattede i alt 152 patienter i 6 studier, indikerer en lille til moderat effekt på livskvaliteten, især inden for non-motoriske områder (træthed, søvn), med inkonsistente resultater og marginale/inkonsistente motoriske fordele.[1, 5]

Mekanistisk er KD/ketonstoffer (KBs) forbundet med et metabolsk skift i retning af fedtsyreoxidation og ketonproduktion, forbedret mitokondriefunktion, reduceret oxidativt stress (f.eks. ved at reducere ROS genereret af kompleks I), aktivering af antioxidative pathways (Nrf2), hæmning af neuroinflammatoriske akser (NF-κB, NLRP3, IL-1β) samt signalerings- og epigenetiske fænomener (f.eks. HDAC-hæmning) samt modifikationer af tarm-hjerne-aksen via effekter på mikrobiomet.[1, 6]

De største begrænsninger ved den nuværende evidens er små stikprøvestørrelser, kort interventionsvarighed, hyppig mangel på randomisering og kontrolgrupper samt heterogenitet i protokoller og ketosekriterier, hvilket resulterer i et udtalt behov for store, langsigtede, prospektive, randomiserede, blindede studier.[3, 7, 8]

Introduction

Den ketogene diæt beskrives som en \"biokemisk fastemodel\", der fremmer udnyttelsen af ketonstoffer som det dominerende brændstof i stedet for glukose i centralnervesystemet.[6]

I klinisk praksis og forskning inden for neurodegeneration støder man på flere tilgange, som deler målet om at opnå ketose, forstået som blodketonkoncentrationer på omkring .[9]

Varianter anvendt i de citerede studier omfatter en modificeret ketogen diæt (f.eks. i et 12-ugers randomiseret crossover-studie i AD) og strategier baseret på MCT som et ketogent agens, idet et review af to studier med kognitiv forbedring i AD fremhævede, at begge protokoller anvendte MCT.[9, 10]

I den kliniske litteratur om tidlig kognitiv svækkelse optræder Modified Atkins Diet (MAD) også som en ketogen intervention testet i et 12-ugers RCT hos personer med MCI af tidlig AD-ætologi.[11]

I forbindelse med \"exogene ketoner\" er det værd at understrege, at exogen β-OHB (exogen HB) i prækliniske modeller nævnes som en af interventionerne sammen med KD og MCT, selvom sådanne data er prækliniske og ikke bestemmer den kliniske effekt hos mennesker.[6]

Neuroprotective Mechanisms

Ud fra et bioenergetisk perspektiv forårsager KD et metabolsk skift i retning af ketonproduktion og fedtsyreoxidation, hvilket i den citerede syntese kædes sammen med forbedret mitokondriefunktion, antiinflammatorisk kapacitet, endogen antioxidant effekt, anti-apoptotisk aktivitet og forbedret energiforsyning til hjernen.[1]

På mitokondrieniveau er det beskrevet, at HB og acetoacetat reducerer ROS-produktionen fra kompleks I i respirationskæden, og acetoacetat øger overlevelsen af hippocampale cellelinjer ved at reducere ROS, hvilket udgør en af de mekanistiske begrundelser for neurobeskyttelse.[1]

Set i lyset af det antioxidative respons er KD blevet sat i forbindelse med aktivering af Nrf2-pathwayen og dæmpning af oxidativt stress.[1]

Inden for neuroinflammation understregede de citerede arbejder, at KD-inducerede stigninger i HB kan hæmme inflammation ved at blokere IL-1β-ekspression og påvirke NLRP3-inflammasomet, som kontrollerer aktivering og frigivelse af caspase-1.[1]

Langs den samme mekanistiske akse blev der også indikeret en direkte effekt af KD og HB på mikroglia forbundet med neuroinflammation, hvor mikroglia polariserer mod M2-lignende fænotyper, hvilket understøtter regeneration og neurobeskyttelse.[1]

Derudover indikerer et andet mekanistisk synspunkt, at KD hæmmer inflammatoriske processer ved at hæmme NF-κB-aktivering.[6]

Set ud fra det medfødte immunrespons blev det også understreget, at ketoner kan hæmme NLRP3-sensoren, som kontrollerer caspase-1-aktivering og frigivelsen af proinflammatoriske cytokiner (IL-1β, IL-18) ved at begrænse udstrømningen af fra celler.[6]

Inden for signalering og epigenetik blev det indikeret, at een af mekanismerne bag KD er hæmning af histondeacetylaser (HDACs), som deltager i modifikation af chromatinstrukturen og tilgængeligheden af genetisk information.[6]

Samtidig beskrev det citerede mekanistiske arbejde, at KD kan føre til PPAR-α-aktivering medieret af fedtsyrer, hvilket er blevet sat i forbindelse med hæmning af glykolyse og fedtsyremetabolisme i specifikke regulatoriske kontekster.[6]

Temaet om tarm-hjerne-aksen er til stede i synteser, hvor ketogene diæter har vist sig at påvirke forekomsten og diversiteten af tarmmikrobiomet samt mikrobielt afledte molekyler involveret i CNS-homøostase og neurobeskyttelse.[1]

Ved Parkinsons sygdom blev der desuden foreslået en "bypass"-mekanisme for kompleks I: ketoner siges at levere alternativt brændstof til kompromitterede neuroner, samtidig med at de forbedrer mitokondriefunktioner og øger ATP-produktionen.[12]

I samme kontekst blev det beskrevet, at ketonstoffer på mitokondrieniveau kan dæmpe den intrinsiske apoptosekaskade ved at reducere ROS, hæmme åbningen af den mitokondrielle permeabilitetspore, reducere frigivelsen af cytochrom c og efterfølgende caspase-aktivering.[12]

Alzheimer's Disease and MCI

Ved AD/MCI omfatter rationalet for ketogene interventioner blandt andet, at AD-patogenesen er forbundet med nedsat glukosemetabolisme (sideløbende med Aβ-akkumulering og tau-patologi), mens ketonstofskiftet i hjernen forbliver normalt ved AD og potentielt kan kompensere for cerebral insulinresistens og underskud i glukosemetabolismen.[4, 13]

Clinical Evidence

De mest detaljerede kliniske data i det forelagte materiale stammer fra et randomiseret crossover-studie ved klinisk bekræftet Alzheimers sygdom, hvor patienter på KD, sammenlignet med en sædvanlig diæt, øgede deres gennemsnitlige inden-person ADCS-ADL-score med point () og QOL-AD med point (), mens ACE-III steg ikke-signifikant (; ).[4]

I samme studie blev der opnået vedvarende fysiologisk ketose, og den 12-ugers gennemsnitlige HB-værdi var , hvilket er i overensstemmelse med konceptet om, at effekten (hvis til stede) kan afhænge af at opnå ketose.[4, 9]

I studiet blev 26 patienter randomiseret, hvoraf 21 (81 %) gennemførte den ketogene diæt, og kun ét frafald blev tilskrevet diæten, hvilket understøtter interventionens gennemførlighed i den udvalgte population og med passende støtte.[4]

I et andet 3-måneders enarmet studie med patienter med mild/meget mild AD var interventionen veltolereret, der blev ikke observeret nogen alvorlige bivirkninger, og i gruppen, der opnåede vedvarende eller intermitterende ketose (n=10), oversteg ADAS-Cog-scoren efter 3 måneder baseline-værdierne signifikant, mens de efter en måneds \"washout\" vendte tilbage til niveauer tæt på baseline.[14]

Ved MCI af tidlig AD-ætologi blev MAD testet i et kontrolleret studie, hvor den gennemsnitlige ændring i Memory Composite Score var 1.37 point større i MAD-gruppen end i kontrolgruppen (95% CI fra −0.87 til 4.90), og effektstørrelsen blev estimeret til at være moderat (Cohen’s D=0.57; 95% CI −0.67 til 1.33), med samtidige problemer med adhærens (kun to deltagere opfyldte adhærenskriterierne).[11]

Kliniske reviews inden for AD/MCI fremhæver både signaler om kognitiv forbedring i små grupper (f.eks. 6 ugers KD ved MCI og 12 uger i et enarmet AD-studie) og det forhold, at forbedringen ikke er ensartet, idet man i visse studier ikke observerede kognitiv forbedring hos personer med mild og mild til moderat AD.[1, 9, 10]

En syntese understreger, at ketose, defineret som ketoner i blodet, blev opnået i to studier, hvor der blev observeret kognitiv forbedring efter KD, og begge disse protokoller anvendte MCT som et ketogent agens, hvilket tyder på en praktisk rolle for valg af variant og understøttelse af ketogenesen.[9]

AD-Specific Mechanisms

I den mekanistiske litteratur beskrives KD som een fastemodel, der fremmer brugen af KBs som det dominerende brændstof til CNS, hvilket danner grundlag for hypotesen om \"alternativt brændstof\" ved AD.[6]

Ud fra denne betragtning antages det, at KBs reducerer den glykolytiske ATP-produktion og øger ATP-genereringen via mitokondriel oxidation, hvilket er blevet sat i forbindelse med gavnlige metabolske ændringer (ketose, højere lipidniveauer i serum og lavere glycæmi) samt beskyttelse mod neurontab via apoptose og nekrose.[6]

I de inflammatoriske og immunometabolske komponenter blev det indikeret, at KD kan hæmme NF-κB, og at ketoner kan hæmme NLRP3-inflammasomet, hvilket begrænser frigivelsen af proinflammatoriske cytokiner såsom IL-1β og IL-18.[6]

Inden for epigenetiske mekanismer blev muligheden for HDAC-hæmning via KD fremhævet, hvilket er et af de potentielle mål for langsigtede ændringer i genekspression og plasticitet.[6]

Hvad angår Aβ-patologi, indikerer data citeret fra dyremodeller, at man hos gnavere behandlet med KD, exogen β-OHB og MCT observerede en reduktion i hjernens Aβ-niveauer, beskyttelse mod Aβ-toksicitet og forbedret mitokondriefunktion, og i en transgen AD-model blev der beskrevet et fald på 25% i opløselige Aβ-aflejringer efter 40 dage med KD.[6]

Practice and Safety in AD and MCI

I de tilgængelige data fremstår det at opnå ketose samt adhærens som kritiske begrænsninger for implementeringen: i et enarmet studie opnåede fem deltagere ikke vedvarende ketose og udtrådte, og disse personer havde tendens til at have mere fremskreden demens (CDR 2).[14]

I RCT-studiet med MAD ved MCI opfyldte kun to deltagere i MAD-armen adhærenskriterierne, på trods af at nogle deltagere gennemførte studiet, hvilket indikerer, at ketogene protokoller kan kræve intensiv støtte og monitorering for at opnå den tilsigtede metabolske effekt.[11]

Hvad angår tolerabilitet i 3-månedersstudiet var interventionen veltolereret, og der blev ikke rapporteret om nogen alvorlige bivirkninger.[14]

Samtidig viste en analyse af ernæringskvaliteten under KD overensstemmelse med RDA/AI-anbefalingerne for visse mikronæringsstoffer (f.eks. cholin, vitamin A, C og K) og manglende overensstemmelse for andre (herunder calcium, folat, magnesium, kalium, thiamin, vitamin D og E) samt et signifikant lavere fiberindtag (P=0.025), hvilket retfærdiggør behovet for at planlægge supplering og diætkvalitet i forskning og praksis.[15]

Evidensbegrænsninger fremhæves af reviews, som indikerer, at de få humane studier ofte var før-efter-design uden randomisering og kontrolgrupper, og at der er behov for store RCT'er med langsigtet patientobservation.[7, 8]

Parkinson's Disease

Ved PD beskrives ketogene interventioner som en potentiel supplerende strategi, der er i stand til at påvirke mange aspekter af patologien, selvom review-forfatterne gør opmærksom på det kliniske evidensgrundlags begrænsninger og behovet for en forsigtig tolkning.[16]

Clinical Evidence

I et RCT med 47 PD-patienter blev en fedtfattig diæt og KD sammenlignet, og MDS-UPDRS-scorerne i begge grupper faldt signifikant, hvor KD-gruppen viste større forbedring af non-motoriske symptomer.[1]

I et klassisk, ukontrolleret 28-dages studie oplevede PD-patienter i gennemsnit en reduktion på 43% i UPDRS-score efter eksponering for KD, hvilket repræsenterer et tidligt signal om potentiel symptomatisk effekt, men er også behæftet med begrænsningerne ved et design uden kontrolgruppe.[17]

I et randomiseret studie med henblik på at undersøge gennemførligheden af en kortvarig KD suppleret med MCT fuldførte 15 ud af 16 personer protokollen, acceptabiliteten blev i gennemsnit vurderet til 2.3/3, og ketose (BHB >0.5 mM) blev opnået hos 94% af deltagerne i uge 3.[18]

I samme studie blev der efter justering for baseline-TUG ikke fundet nogen signifikant forskel mellem grupperne på dag 7 af indlæggelsen (KD 8.4 s, SD 9.1 s; ), og fraværet af en signifikant effekt mellem grupperne på mobilitet i TUG eller UPDRS-3 (dag 7 eller uge 3) førte til, at studiet blev afbrudt på grund af \"futilitet\".[18]

Et review, der integrerede 6 studier (i alt 152 patienter), indikerede, at KD var associeret med en lille til moderat effektstørrelse i forhold til at forbedre livskvaliteten, især inden for non-motoriske domæner (træthed og søvnkvalitet); dog var resultaterne inkonsistente, og de motoriske fordele blev vurderet som marginale eller inkonsistente.[5]

Samme review indikerer, at de fleste studier ikke viste signifikante ændringer i bradykinesier, tremor eller rigiditet, med undtagelse af en enkelt rapport om forbedrede motoriske funktioner relateret til stemmen (VHI-10).[5]

I et enarmet 12-ugers studie efter en KD-intervention hos PD-patienter (27 inkluderet; 16 gennemførte) observeredes et signifikant fald i den samlede MDS-UPDRS III motoriske score () samt signifikante forbedringer i non-motoriske domæner (MDS-UPDRS I ; NMSS ), herunder forstoppelse, dagstræthed, angst, depression og REM-søvnsadfærdforstyrrelse.[19]

I samme studie blev den kognitive funktion (MMSE ; MoCA-B ) også forbedret, hvilket er i overensstemmelse med hypotesen om, at non-motoriske domæner kan være særligt følsomme over for metabolske interventioner, selvom det enarmede design begrænser årsagssammenhængen.[19]

Deskriptive data omfatter også et casestudie af en PD-patient (stadie I), som fulgte en traditionel KD (70% fedt, 25% protein, 5% kulhydrater) i 24 uger, og forfatterne rapporterede om forbedringer i biomarkører (f.eks. HbA1c, CRP, triglycerider, fasteinsulin), forbedret HDL og forbedringer i "mentation and behavior"-domænet af UPDRS samt i depressive symptomer.[20]

PD-Specific Mechanisms

I prækliniske modeller blev det indikeret, at HB kan beskytte mod dopaminerg celledød og lindre PD-symptomer hos mus, hvilket giver et mekanistisk rationale for kliniske studier, men er ikke et bevis på effekt hos mennesker.[21]

Set ud fra et neuroinflammatorisk perspektiv blev det beskrevet, at HB udviser stærke antiinflammatoriske egenskaber, idet det reducerer proinflammatoriske cytokiner og mikrogliaaktivering ved at hæmme pathways såsom NF-κB og NLRP3-inflammasomet, og KD blev identificeret som en intervention, der kan reduce inflammation og oxidativt stress via HB's virkning.[5, 12]

Desuden blev der indikeret en receptormekanisme: HB antages at dæmpe mikrogliaaktivering ved at stimulere HCAR2, og bindingen af HB to HCAR2 på makrofager og mikroglia menes at hæmme NFκB-medieret neuroinflammation, hvilket anses for at være et kritisk patologisk træk ved PD.[12, 21]

I en MPTP-induceret musemodel blev KD knyttet til et fald i IL-1β, IL-6 og TNF-α, reduceret mikrogliaaktivering i substantia nigra samt forbedret dopaminerg transmission og motoriske funktioner, hvilket mekanistisk stemmer overens med den kliniske interesse for inflammatoriske domæner.[12]

I den bioenergetiske og redoxmæssige dimension fremhævede et review af HB, at HB-metabolismen kan modificere redoxpar-forhold (NAD+/NADH og Q/QH2), hvilket potentielt reducerer ROS-produktionen og styrker det antioxidative forsvar.[21]

Gut-Brain Axis in PD

I et 12-ugers KD-studie med PD-patienter blev der ikke observeret signifikante ændringer i diversiteten eller af mikrobiotaen, men samtidig beskreves en signifikant stigning i Enterococcus og Synergistota samt et fald i Alloprevotella efter interventionen.[19]

Forfatterne bemærkede, at det mikrobiologiske skift faldt sammen med klinisk forbedring, hvilket blev tolket som et tegn på en rolle for tarm-hjerne-aksen involverende antiinflammatoriske pathways og dopaminerg regulering.[19]

Practice and Limitations in PD

Reviews understregede, at KD-studier i PD ofte er begrænsede af små populationer og kort interventionsvarighed, hvilket reducerer den statistiske styrke og vanskeliggør vurderingen af langtidseffekter.[16]

Samtidig understreger syntesedata, der indikerer inkonsistente resultater mellem studier og marginale/inkonsistente motoriske fordele, vigtigheden af at vælge endemål (non-motoriske vs. motoriske) og kvaliteten af studiedesignet (randomisering, kontrol, observationslængde) i fremtidige forsøg.[5]

ALS

Hvad angår ALS, indikerer de citerede synteser, at KD er blevet beskrevet som potentielt gavnlig ved flere neurodegenerative sygdomme, herunder ALS, men den begrænsede tilgængelighed af klinisk evidens for neurodegenerative sygdomme som gruppe understreges samtidig.[1, 3]

I denne situation er en central metodologisk konklusion anbefalingen af store, langsigtede, randomiserede, dobbeltblinde kontrollerede forsøg, som vil kunne afgøre, om KD påvirker udviklingen, progressionen og symptomerne ved neurodegenerative sygdomme, hvilket også gør sig gældende for ALS.[3]

MS

Clinical Evidence

I det forelagte materiale peger forfatterne eksplicit på manglen på humane studier om brugen af ketoner/KD ved neurodegenerative lidelser og fraværet af humane data om KD ved MS, hvorfor forudsætningerne for anvendelse af KD ved MS karakteriseres som overvejende teoretiske.[22]

Samme kilde bemærker, at der på trods af immunologiske terapiers dominans ved MS i øjeblikket ikke findes nogen definitiv behandling af progressive former (primær og sekundær progressiv), hvilket skaber en klinisk kontekst, hvor der søges efter støttende strategier til den neurodegenerative komponent.[22]

MS-Specific Mechanisms

I den foreslåede patofysiologiske model kan mitokondriel dysfunktion føre til reduceret ATP-tilgængelighed, hvilket stemmer overens med hypoteser om det energimæssige grundlag for aksonal skade.[22]

Ifølge in vitro- og dyredata antages KD at øge ATP-produktionen, fremme mitokondriel biogenese, drosle udenom dysfunktionelle bioenergetiske trin, øge antioxidantniveauerne og reducere oxidative skader.[22]

I de inflammatoriske komponenter blev det indikeret, at den antiinflammatoriske effekt af KD delvist kan forklares med HB's hæmning af NLRP3-inflammasomet på en måde, der er uafhængig af fastestyrerede mekanismer (såsom hæmning af AMPK, autofagi eller glykolyse).[22]

Derfor blev det foreslået, at da øget ATP og forbedret mitokondriefunktion korrelerer med aksonal overlevelse, kan KD tilbyde en terapeutisk fordel for den neurodegenerative komponent ved MS, med det forbehold at der mangler klinisk evidens hos mennesker.[22]

Safety

Ud fra tilgængelige kliniske data vedrørende AD ser ketogene interventioner ud til at være veltolererede på kort sigt: i et 3-måneders studie blev der ikke observeret nogen alvorlige bivirkninger.[14]

I et crossover-RCT ved AD blev det bemærket, at ud af 26 randomiserede patienter gennemførte 21 (81%) den ketogene diæt, og kun ét frafald blev tilskrevet KD, hvilket understøtter tesen om acceptabilitet i rammerne af et klinisk studie.[4]

Ved PD var kortvarig KD med MCT gennemførlig hos >90% af deltagerne og var forbundet med villighed til at fortsætte (acceptabilitet 2.3/3), mens der manglede en signifikant effekt på mobilitet i TUG/UPDRS-3 i den specifikke protokol.[18]

Hvad angår ernæringsmæssig sikkerhed, er et væsentligt punkt risikoen for mikronæringsstofmangler og reduceret fiberindtag under KD, som påvist i en analyse af diætkvaliteten (manglende overensstemmelse med anbefalinger for blandt andet calcium, magnesium, kalium, vitamin D og E samt et signifikant lavere fiberindtag).[15]

Limitations of Evidence

Reviews, der dækker neurodegenerative sygdomme, indikerer, at de kliniske data fortsat er begrænsede og heterogene, og en del af den potentielle terapeutiske værdi kan relatere sig til tidligere sygdomsstadier og patienter med mere gunstige metabolske eller genetiske profiler.[2]

Samtidig bemærkes det, at den kliniske evidens er sparsom, og de fleste eksisterende studier er små i antal, ofte ukontrollerede og begrænsede til kortsigtede effekter af KD.[3]

Inden for AD/MCI understreges det, at de få humane studier ofte har et før-og-efter-design uden kontrolgruppe og uden randomisering, hvilket begrænser muligheden for at drage kausale konklusioner.[7]

For PD omfatter begrænsningerne små populationer og kort interventionsvarighed, hvilket hindrer vurderingen af langtidseffekter og fører til inkonsistens i resultaterne på tværs af studier, især hvad angår de motoriske resultater.[5, 16]

For MS betegnes forudsætningerne direkte som teoretiske, da der mangler data fra humane studier, hvilket gør det umuligt at formulere kliniske anbefalinger vedrørende effekten.[22]

Forskningsretninger

Synteser vedrørende neurodegenerative sygdomme anbefaler utvetydigt store, langsigtede, prospektive, randomiserede, dobbeltblindede kontrollerede studier for at fastslå, om KD kan lindre eller behandle udviklingen, progressionen og symptomerne på neurodegenerative sygdomme.[3]

Inden for AD/MCI-området understreges behovet for store RCTs med langtidsobservation, hvilket skyldes begrænsninger i tidligere design og inkonsistens i de kognitive resultater.[8, 9]

For PD omfatter forskningsretningerne at afklare, om ketogene interventioner primært påvirker ikke-motoriske domæner (træthed, søvn, autonome symptomer og kognition), og hvad deres indvirkning er på livskvaliteten sammenlignet med andre kostmønstre, hvilket er i overensstemmelse med review-konklusioner om små til moderate effekter på QoL og marginale motoriske effekter.[5]

I mekanistiske studier er en rationel retning integrationen af akser: mitokondriel bioenergetik (ATP/ROS), neuroinflammation (NF-κB, NLRP3, IL-1β), signalering (HCAR2) og potentielle mikrobiota-mediatorer, da disse elementer gentagne gange udpeges som mål for KD/ketoner.[1, 21]

Praktiske konklusioner for klinikere

Ketogene interventioner kan kun betragtes som en potentiel adjuverende behandling, da reviews understreger et begrænset og heterogent klinisk grundlag samt behovet for store RCT'er, før der kan drages konklusioner om deres indvirkning på progressionen af neurodegenerative sygdomme.[2, 3]

Ved AD er den mest klinisk velbegrundede hypotese, baseret på tilgængelige data, muligheden for en kortvarig forbedring i den daglige funktionsevne og livskvalitet ved opretholdt ketose, selvom forbedringen i globale kognitive test kan være beskeden eller inkonsistent.[4, 9]

Ved MCI og AD bør den praktiske implementering tage højde for, at adhærens og opnåelse af ketose er almindelige barrierer (andel af deltagere, der ikke opnåede ketose, samt dropouts i et enkeltarmsstudie, og kun to, der opfyldte adhærenskriterierne i MAD-armen), hvilket indebærer et behov for monitorering (f.eks. BHB-målinger) og kostmæssig støtte.[9, 11, 14]

Ved PD bør patienterne informeres realistisk om, at selvom nogle studier tyder på forbedringer i ikke-motoriske domæner og livskvalitet, er de motoriske resultater i reviews ofte marginale eller inkonsistente, og et randomiseret feasibility-studie fandt ingen signifikant effekt på TUG/UPDRS-3 og blev stoppet på grund af ”futility”.[5, 18]

For hver af de diskuterede sygdomsentiteter bør planlægningen af KD omfatte en vurdering af den ernæringsmæssige kvalitet og risikoen for mangeltilstande (f.eks. calcium, magnesium, kalium, vitamin D og E samt fibre), da sådanne afvigelser er blevet påvist i analyser af mikronæringsstofindtaget ved KD.[15]

Ved MS kan KD, på grund af manglende kliniske data fra humane studier, ikke anbefales som en intervention med bekræftet effekt, og alle beslutninger bør tage højde for, at forudsætningerne beskrives som teoretiske.[22]

Tabellen nedenfor opsummerer, inden for hvilke områder de stærkeste kliniske signaler optræder i de forelagte data, og hvad de vigtigste begrænsninger er.

Sammenfatning

De indsamlede data indikerer, at ketogene interventioner ved neurodegeneration har et stærkt mekanistisk rationale, der omfatter mitokondriel bioenergetik, oxidativt stress, neuroinflammation (NF-κB, NLRP3, IL-1β), BHB-signalering (herunder HCAR2), epigenetik (HDAC) og potentielle tarmmediatorer.[1, 6, 21]

Klinisk set er de stærkeste og mest kvantificerbare signaler i det foreliggende materiale relateret til kortsigtede forbedringer i funktionsevne og livskvalitet ved AD i crossover RCTs samt forbedringer i non-motoriske domæner/livskvalitet i visse PD-studier, sideløbende med uoverensstemmelser i motoriske resultater og metodologiske begrænsninger.[1, 4, 5]

Yderligere fremskridt på dette område kræver primært store, langsigtede randomiserede studier med klare ketosekriterier og protokolstandardisering, da de nuværende data er sparsomme, heterogene og ofte kortsigtede og ukontrollerede.[3]