Кетогенная диета и нейродегенеративные заболевания
Резюме для руководства
Кетогенная диета (КД) и кетогенные вмешательства (например, диеты с добавлением МСТ, модифицированные протоколы КД и стратегии, направленные на повышение уровня β-гидроксибутирата HB) описываются в литературе как потенциально полезные при ряде нейродегенеративных заболеваний, включая болезнь Альцгеймера (БА), болезнь Паркинсона (БП) и боковой амиотрофический склероз (БАС, ALS), однако клиническая доказательная база все еще ограничена.[1–3]
Наиболее устойчивый клинический сигнал при БА касается улучшения повседневного функционирования и качества жизни через 12 недель соблюдения модифицированной КД в рандомизированном перекрестном исследовании (ADCS-ADL ; ; QOL-AD ; ), без статистически значимого улучшения по шкале ACE-III.[4]
При БП клинические данные показывают, что кетогенные вмешательства могут приносить большую пользу в отношении немоторных доменов и качества жизни, чем в отношении жестких моторных исходов: в РКИ с участием 47 пациентов (КД против диеты с низким содержанием жиров) в обеих группах улучшились показатели по шкале MDS-UPDRS, но КД ассоциировалась с большим улучшением немоторных симптомов, а обзор, охватывающий в общей сложности 152 пациента в 6 исследованиях, указывает на небольшой или умеренный эффект на качество жизни, особенно в немоторных областях (утомляемость, сон), при несогласованных результатах и маргинальных/несогласованных моторных преимуществах.[1, 5]
С точки зрения механизмов, КД / кетоновые тела (КТ) связаны с метаболическим сдвигом в сторону окисления жирных кислот и продукции кетонов, улучшением функции митохондрий, снижением окислительного стресса (например, путем уменьшения образования АФК комплексом I), активацией антиоксидантных путей (Nrf2), ингибированием нейровоспалительных осей (NF-κB, NLRP3, IL-1β), а также сигнальными и эпигенетическими явлениями (например, ингибированием HDAC) и модификациями оси «кишечник-мозг» посредством влияния на микробиом.[1, 6]
Главными ограничениями текущих доказательств являются малый объем выборки, короткая продолжительность вмешательств, частое отсутствие рандомизации и контрольных групп, а также гетерогенность протоколов и критериев кетоза, что обусловливает острую необходимость проведения крупных, долгосрочных, проспективных, рандомизированных, слепых исследований.[3, 7, 8]
Введение
Кетогенная диета описывается как \"биохимическая модель голодания\", которая стимулирует использование кетоновых тел в качестве доминирующего источника энергии вместо глюкозы для центральной нервной системы.[6]
В клинической практике и исследованиях нейродегенерации встречаются различные подходы, объединенные общей целью достижения кетоза, понимаемого как концентрация кетонов в крови около .[9]
Варианты, используемые в цитируемых исследованиях, включают модифицированную кетогенную диету (например, в 12-недельном рандомизированном перекрестном исследовании при БА) и стратегии на основе МСТ в качестве кетогенного агента, поскольку в обзоре двух исследований с улучшением когнитивных функций при БА подчеркивалось, что в обоих протоколах использовались МСТ.[9, 10]
В клинической литературе по ранним когнитивным нарушениям модифицированная диета Аткинса (MAD) также фигурирует как кетогенное вмешательство, протестированное в 12-недельном РКИ у лиц с умеренными когнитивными нарушениями (MCI) ранней этиологии БА.[11]
В контексте \"экзогенных кетонов\" стоит подчеркнуть, что в доклинических моделях экзогенный β-гидроксибутират (экзогенный HB) упоминается как одно из вмешательств наряду с КД и МСТ, хотя такие данные являются доклиническими и не определяют клиническую эффективность у людей.[6]
Нейропротекторные механизмы
С биоэнергетической точки зрения КД вызывает метаболический сдвиг в сторону продукции кетонов и окисления жирных кислот, что в цитируемом синтезе связывается с улучшением функции митохондрий, противовоспалительным потенциалом, эндогенным антиоксидантным эффектом, антиапоптотической активностью и улучшением энергоснабжения головного мозга.[1]
На митохондриальном уровне описано, что HB и ацетоацетат снижают продукцию АФК комплексом I дыхательной цепи, а ацетоацетат повышает выживаемость линий клеток гиппокампа за счет снижения уровня АФК, что составляет одно из механистических обоснований нейропротекции.[1]
С точки зрения антиоксидантного ответа КД связывают с активацией пути Nrf2 и ослаблением окислительного стресса.[1]
В области нейровоспаления в цитируемых работах подчеркивалось, что индуцированное КД увеличение HB может ингибировать воспаление путем блокирования экспрессии IL-1β и воздействия на инфламмасому NLRP3, которая контролирует активацию и высвобождение каспазы-1.[1]
В рамках той же механистической оси также указывалось на прямое влияние КД и HB на микроглию, связанную с нейровоспалением, причем микроглия поляризуется в сторону фенотипов, подобных M2, поддерживая регенерацию и нейропротекцию.[1]
Кроме того, другой механистический взгляд указывает на то, что КД ингибирует воспалительные процессы путем подавления активации NF-κB.[6]
С точки зрения врожденного иммунного ответа также подчеркивалось, что кетоны могут ингибировать сенсор NLRP3, который контролирует активацию каспазы-1 и высвобождение провоспалительных цитокинов (IL-1β, IL-18), ограничивая отток из клеток.[6]
В измерении сигналинга и эпигенетики было указано, что одним из механизмов КД является ингибирование гистондеацетилаз (HDAC), которые участвуют в модификации структуры хроматина и доступности генетической информации.[6]
В то же время в цитируемой механистической работе описывалось, что КД может приводить к активации PPAR-α, опосредованной жирными кислотами, что связывается с ингибированием гликолиза и метаболизма жирных кислот в определенных регуляторных контекстах.[6]
Тема оси «кишечник-мозг» присутствует в синтезах, где было показано, что кетогенные диеты влияют на численность и разнообразие микробиома кишечника и молекул микробного происхождения, участвующих в гомеостазе ЦНС и нейропротекции.[1]
При болезни Паркинсона дополнительно предложен механизм «обхода» комплекса I: предполагается, что кетоны обеспечивают альтернативное топливо для скомпрометированных нейронов, одновременно улучшая функцию митохондрий и повышая выработку АТФ.[12]
В том же контексте описывалось, что на митохондриальном уровне кетоновые тела могут ослаблять каскад внутреннего апоптоза за счет снижения уровня АФК, ингибирования открытия митохондриальной поры проницаемости, уменьшения высвобождения цитохрома c и последующей активации каспаз.[12]
Болезнь Альцгеймера и MCI
При БА/MCI обоснование кетогенных вмешательств включает, помимо прочего, тот факт, что патогенез БА связан с нарушением метаболизма глюкозы (наряду с накоплением Aβ и тау-патологией), в то время как метаболизм кетонов в головном мозге при БА остается нормальным и потенциально может компенсировать церебральную инсулинорезистентность и дефицит метаболизма глюкозы.[4, 13]
Клинические доказательства
Наиболее подробные клинические данные в представленном материале получены в рандомизированном перекрестном исследовании при клинически подтвержденной болезни Альцгеймера, в котором по сравнению с обычной диетой пациенты на КД увеличили свои средние индивидуальные показатели ADCS-ADL на баллов () и QOL-AD на баллов (), в то время как показатель ACE-III увеличился незначительно (; ).[4]
В том же исследовании был достигнут устойчивый физиологический кетоз, а 12-недельное среднее значение HB составило , что согласуется с концепцией о том, что эффективность (если она присутствует) может зависеть от достижения кетоза.[4, 9]
В исследовании 26 пациентов были рандомизированы, из них 21 (81%) завершил кетогенную диету, и только один случай выбывания был приписан диете, что подтверждает осуществимость вмешательства в выбранной популяции и при надлежащей поддержке.[4]
В другом 3-месячном одногрупповом исследовании у пациентов с легкой / очень легкой БА вмешательство переносилось хорошо, серьезных нежелательных явлений не наблюдалось, а в группе, достигшей устойчивого или прерывистого кетоза (n=10), показатели ADAS-Cog через 3 месяца достоверно превосходили исходные значения, тогда как после месячного периода «отмывки» («washout») возвращались к уровням, близким к исходным.[14]
При MCI ранней этиологии БА диета MAD была протестирована в контролируемом исследовании, где среднее изменение комплексной оценки памяти (Memory Composite Score) было на 1.37 балла выше в группе MAD по сравнению с контрольной (95% ДИ от −0.87 до 4.90), а размер эффекта оценивался как умеренный (D Коэна=0.57; 95% ДИ от −0.67 до 1.33) при сопутствующих проблемах с соблюдением режима (только два участника соответствовали критериям соблюдения режима).[11]
Клинические обзоры в области БА/MCI подчеркивают как сигналы улучшений когнитивных функций в малых группах (например, 6 недель КД при MCI и 12 недель в одногрупповом исследовании БА), так и тот факт, что улучшение неоднородно: в некоторых исследованиях не наблюдается улучшения когнитивных функций у лиц с легкой и умеренно легкой БА.[1, 9, 10]
В одном из синтезов подчеркивается, что кетоз, определяемый как содержание кетонов в крови , был достигнут в двух исследованиях, где наблюдалось улучшение когнитивных функций после КД, и в обоих этих протоколах в качестве кетогенного агента использовались МСТ, что свидетельствует о практической роли выбора вариантов и поддержки кетогенеза.[9]
Механизмы, специфичные для болезни Альцгеймера
В механистической литературе КД описывается как модель голодания, которая стимулирует использование КТ в качестве доминирующего топлива для ЦНС, формируя основу гипотезы об «альтернативном топливе» при БА.[6]
С этой точки зрения предполагается, что КТ снижают выработку АТФ в процессе гликолиза и увеличивают генерацию АТФ посредством митохондриального окисления, что связывается с благоприятными метаболическими изменениями (кетоз, более высокий уровень липидов в сыворотке крови и меньшая гликемия) и защитой от гибели нейронов путем апоптоза и некроза.[6]
В воспалительном и иммунометаболическом компонентах было указано, что КД может ингибировать NF-κB, а кетоны могут ингибировать инфламмасому NLRP3, ограничивая высвобождение провоспалительных цитокинов, таких как IL-1β и IL-18.[6]
В эпигенетических механизмах подчеркивалась возможность ингибирования HDAC с помощью КД, что является одной из потенциальных мишеней для долгосрочных изменений экспрессии генов и пластичности.[6]
Что касается патологии Aβ, данные, цитируемые из животных моделей, показывают, что у грызунов, получавших КД, экзогенный β-гидроксибутират и МСТ, наблюдалось снижение уровня Aβ в головном мозге, защита от токсичности Aβ и улучшение митохондриальной функции, а в трансгенной модели БА описывалось уменьшение растворимых отложений Aβ на 25% после 40 дней соблюдения КД.[6]
Практика и безопасность при болезни Альцгеймера и MCI
В имеющихся данных достижение кетоза и соблюдение режима выступают в качестве критических ограничений реализации: в одногрупповом исследовании пять участников не достигли устойчивого кетоза и выбыли, причем эти лица, как правило, имели более выраженную деменцию (CDR 2).[14]
В РКИ с применением MAD при MCI, несмотря на то что некоторые участники завершили исследование, лишь два участника в группе MAD соответствовали критериям соблюдения режима, что указывает на то, что кетогенные протоколы могут потребовать интенсивной поддержки и мониторинга для достижения запланированного метаболического эффекта.[11]
С точки зрения переносимости в 3-месячном исследовании вмешательство переносилось хорошо, о серьезных нежелательных явлениях не сообщалось.[14]
В то же время анализ качества питания во время КД показал соответствие рекомендациям RDA/AI для некоторых микронутриентов (например, холина, витаминов A, C и K) и несоответствие для других (включая кальций, фолаты, магний, калий, тиамин, витамины D и E), а также значительно более низкое потребление клетчатки (P=0.025), что обосновывает необходимость планирования добавки и качества диеты в исследованиях и практике.[15]
Ограничения доказательной базы подчеркиваются обзорами, указывающими на то, что немногие исследования на людчах часто представляли собой дизайны «до-после» без рандомизации и контрольных групп, и что необходимы крупные РКИ с долгосрочным наблюдением за пациентами.[7, 8]
Болезнь Паркинсона
При БП кетогенные вмешательства описываются как потенциальная вспомогательная стратегия, способная влиять на многие аспекты патологии, хотя авторы обзоров обращают внимание на ограничения клинических доказательств и необходимость осторожной интерпретации.[16]
Клинические доказательства
В ходе рандомизированного контролируемого исследования (РКИ) с участием 47 пациентов с болезнью Паркинсона сравнивались низкожировая диета и кетогенная диета (КД), при этом оценки по шкале MDS-UPDRS в обеих группах значительно снизились, причем в группе КД наблюдалось более выраженное улучшение немоторных симптомов.[1]
В классическом неконтролируемом 28-дневном исследовании у пациентов с болезнью Паркинсона наблюдалось среднее снижение оценки по шкале UPDRS на 43% после применения КД, что представляет собой ранний признак потенциальной симптоматической эффективности, однако также сопряжено с ограничениями дизайна без контрольной группы.[17]
В рандомизированном исследовании, направленном на оценку возможности применения кратковременной КД с добавлением среднецепочечных триглицеридов (МСТ), 15 из 16 участников завершили протокол, переносимость в среднем оценивалась в 2,3/3 балла, а кетоз (BHB >0,5 мМ) был достигнут у 94% участников к 3-й неделе.[18]
В том же исследовании после поправки на исходные показатели теста TUG не было обнаружено существенных различий между группами на 7-й день госпитализации (КД 8,4 с, стандартное отклонение (СО) 9,1 с; ), а отсутствие значимого эффекта между группами в отношении мобильности по шкале TUG или UPDRS-3 (на 7-й день или 3-й неделе) привело к прекращению исследования из-за «бесперспективности».[18]
Обзор, объединивший 6 исследований (всего 152 пациента), показал, что КД связана с размером эффекта от малого до умеренного в улучшении качества жизни, особенно в немоторных сферах (утомляемость и качество сна), однако результаты были противоречивыми, а двигательные преимущества оценивались как маргинальные или несогласованные.[5]
В том же обзоре указывается, что в большинстве исследований не было выявлено значительных изменений брадикинезии, тремора или ригидности, за исключением одного сообщения об улучшении двигательных функций, связанных с голосом (VHI-10).[5]
В одногрупповом 12-недельном исследовании после вмешательства в виде КД у пациентов с болезнью Паркинсона (27 включено; 16 завершили) наблюдалось значительное снижение общей оценки моторных функций по шкале MDS-UPDRS III () и значительное улучшение в немоторных сферах (MDS-UPDRS I ; NMSS ), включая запоры, дневную сонливость, тревожность, депрессию и расстройство поведения в фазе сна с быстро движущимися глазами (RBD).[19]
В том же исследовании когнитивная функция (MMSE ; MoCA-B ) также улучшилась, что согласуется с гипотезой о том, что немоторные сферы могут быть особенно чувствительны к метаболическим вмешательствам, хотя одногрупповой дизайн ограничивает причинно-следственные выводы.[19]
Описательные данные также включают клинический случай пациента с болезнью Паркинсона (I стадия), который придерживался традиционной КД (70% жиров, 25% белка, 5% углеводов) в течение 24 недель, и авторы сообщили об улучшении биомаркеров (например, HbA1c, СРБ, триглицеридов, инсулина натощак), улучшении показателей ЛПВП и улучшении в сфере «умственной деятельности и поведения» по шкале UPDRS, а также симптомов депрессии.[20]
Механизмы, специфичные для болезни Паркинсона
В доклинических моделях было показано, что гидроксимасляная кислота (HB) способна защищать от гибели дофаминергические нейроны и облегчать симптомы болезни Паркинсона у мышей, что обеспечивает механистическое обоснование для клинических исследований, но не является доказательством эффективности у людей.[21]
С точки зрения нейровоспаления было описано, что HB проявляет выраженные противовоспалительные свойства, уменьшая количество провоспалительных цитокинов и активацию микроглии за счет ингибирования таких путей, как NF-κB и инфламмасома NLRP3, а КД была определена как вмешательство, способное снижать воспаление и окислительный стресс благодаря действию HB.[5, 12]
Кроме того, был указан рецепторный механизм: предполагается, что HB ослабляет активацию микроглии путем стимуляции HCAR2, а связывание HB с HCAR2 на макрофагах и микроглии, как считается, ингибирует опосредованное NFκB нейровоспаление, которое рассматривается как критическая патологическая особенность при болезни Паркинсона.[12, 21]
На мышиной модели, индуцированной MPTP, КД связывали со снижением уровня IL-1β, IL-6 и TNF-α, уменьшением активации микроглии в черной субстанции, а также с улучшением дофаминергической передачи и двигательных функций, что механистически согласуется с клиническим интересом к воспалительным процессам.[12]
В биоэнергетическом и окислительно-восстановительном аспектах в обзоре, посвященном HB, подчеркивалось, что метаболизм HB может изменять соотношения окислительно-восстановительных пар (NAD+/NADH и Q/QH2), что потенциально снижает продукцию активных форм кислорода (АФК) и усиливает антиоксидантную защиту.[21]
Ось «кишечник — головной мозг» при болезни Паркинсона
В 12-недельном исследовании КД у пациентов с болезнью Паркинсона не было обнаружено существенных изменений в разнообразии микробиоты, но в то же время было описано значительное увеличение количества Enterococcus и Synergistota и уменьшение количества Alloprevotella после вмешательства.[19]
Авторы отметили, что микробиологический сдвиг происходил одновременно с клиническим улучшением, что интерпретировалось как указание на роль оси «кишечник — головной мозг», включающей противовоспалительные пути и дофаминергическую регуляцию.[19]
Практика и ограничения при болезни Паркинсона
В обзорах подчеркивалось, что исследования КД при болезни Паркинсона часто ограничены небольшими выборками и малой продолжительностью вмешательства, что снижает статистическую мощность и препятствует оценке долгосрочных эффектов.[16]
В то же время отмечается, что синтезированные данные, указывающие на противоречивость результатов между исследованиями и маргинальные/несогласованные моторные преимущества, подчеркивают важность выбора конечных точек (немоторные против моторных) и качества дизайна исследования (рандомизация, контроль, длительность наблюдения) в будущих испытаниях.[5]
БАС
Что касается бокового амиотрофического склероза (БАС), цитируемые синтезы указывают на то, что КД описывается как потенциально полезная при ряде нейродегенеративных заболеваний, включая БАС, однако одновременно подчеркивается ограниченная доступность клинических доказательств в отношении нейродегенеративных заболеваний в целом.[1, 3]
В этой ситуации ключевым методологическим выводом является рекомендация о проведении масштабных, долгосрочных, рандомизированных двойных слепых контролируемых исследований, которые могли бы определить, влияет ли КД на развитие, прогрессирование и симптомы при нейродегенеративных заболеваниях, что также применимо к БАС.[3]
РС
Клинические доказательства
В представленном материале авторы прямо указывают на отсутствие исследований на людях по применению кетонов/КД при нейродегенеративных расстройствах и на отсутствие данных о применении КД при рассеянном склерозе (РС), характеризуя тем самым предпосылки для использования КД при РС как в значительной степени теоретические.[22]
В том же источнике отмечается, что, несмотря на доминирование иммунологической терапии при РС, в настоящее время не существует окончательного метода лечения прогрессирующих форм (первично-прогрессирующей и вторично-прогрессирующей), что создает клинический контекст, в котором ведется поиск вспомогательных стратегий для воздействия на нейродегенеративный компонент.[22]
Механизмы, специфичные для рассеянного склероза
В предложенной патофизиологической модели митохондриальная дисфункция может приводить к снижению доступности АТФ, что согласуется с гипотезами об энергетической основе аксонального повреждения.[22]
Согласно данным in vitro и исследованиям на животных, считается, что КД увеличивает продукцию АТФ, стимулирует митохондриальный биогенез, обходит дисфункциональные биоэнергетические этапы, повышает уровень антиоксидантов и уменьшает окислительное повреждение.[22]
Что касается воспалительных компонентов, было указано, что противовоспалительный эффект КД может частично объясняться ингибированием инфламмасомы NLRP3 с помощью HB способом, не зависящим от механизмов, индуцированных голоданием (таких как AMPK, аутофагия или ингибирование гликолиза).[22]
Следовательно, было высказано предположение, что поскольку увеличение уровня АТФ и улучшение функции митохондрий коррелируют с выживанием аксонов, КД может обеспечить терапевтическую пользу в отношении нейродегенеративного компонента РС, с оговоркой об отсутствии клинических доказательств на людях.[22]
Безопасность
Судя по имеющимся клиническим данным по болезни Альцгеймера (БА), кетогенные вмешательства, по-видимому, хорошо переносятся в краткосрочной перспективе: в 3-месячном исследовании серьезных нежелательных явлений не наблюдалось.[14]
В перекрестном РКИ по болезни Альцгеймера было отмечено, что из 26 рандомизированных пациентов 21 (81%) завершил соблюдение кетогенной диеты, и только один случай выбытия был отнесен за счет КД, что подтверждает тезис о приемлемости в условиях клинического исследования.[4]
При болезни Паркинсона кратковременная КД с МСТ была осуществима у >90% участников и ассоциировалась с готовностью продолжать ее (приемлемость 2,3/3), при этом в данном конкретном протоколе отсутствовал значимый эффект на мобильность по шкале TUG/UPDRS-3.[18]
Что касается нутритивной безопасности, важным моментом является риск дефицита микронутриентов и снижения потребления клетчатки во время КД, как было продемонстрировано в анализе качества питания (несоблюдение рекомендаций по кальцию, магнию, калию, витаминам D и E, среди прочего, и значительно более низкое потребление клетчатки).[15]
Ограничения доказательной базы
Обзоры, охватывающие нейродегенеративные заболевания, показывают, что клинические данные все еще ограничены и разнородны, и часть потенциальной терапевтической ценности может относиться к более ранним стадиям заболевания и пациентам с более благоприятным метаболическим или генетическим профилем.[2]
В то же время отмечается, что клинических доказательств мало, а большинство существующих исследований охватывают небольшое число участников, часто являются неконтролируемыми и ограничиваются кратковременными эффектами КД.[3]
В области болезни Альцгеймера / умеренного когнитивного расстройства (УКР) подчеркивается, что немногие исследования на людях часто имеют дизайн до и после без контрольной группы и без рандомизации, что ограничивает причинно-следственные выводы.[7]
Для болезни Паркинсона ограничения включают небольшие выборки и малую продолжительность вмешательства, что препятствует оценке долгосрочных эффектов и приводит к противоречивости результатов в разных исследованиях, особенно в отношении двигательных исходов.[5, 16]
Для рассеянного склероза предпосылки напрямую называются теоретическими, так как отсутствуют данные исследований на людях, что делает невозможным формулирование клинических рекомендаций относительно эффективности.[22]
Направления исследований
В синтезах, касающихся нейродегенеративных заболеваний, однозначно рекомендуется проведение масштабных, долгосрочных, проспективных, рандомизированных двойных слепых контролируемых исследований, чтобы определить, способна ли КД смягчать развитие, прогрессирование и симптомы нейродегенеративных заболеваний или лечить их.[3]
В области болезни Альцгеймера / УКР подчеркивается необходимость масштабных РКИ с долгосрочным наблюдением, что обусловлено ограничениями предыдущих проектов и несоответствиями в когнитивных исходах.[8, 9]
Для болезни Паркинсона направления исследований включают выяснение того, влияют ли кетогенные вмешательства в первую очередь на немоторные сферы (утомляемость, сон, вегетативные симптомы и когнитивные функции) и каково их влияние на качество жизни по сравнению с другими моделями питания, что согласуется с результатами обзоров о малом и умеренном влиянии на качество жизни и маргинальном влиянии на двигательную сферу.[5]
В механистических исследованиях рациональным направлением является интеграция осей: митохондриальной биоэнергетики (АТФ/АФК), нейровоспаления (NF-κB, NLRP3, IL-1β), сигнализации (HCAR2) и потенциальных медиаторов микробиоты, поскольку эти элементы неоднократно указывались в качестве мишеней КД/кетонов.[1, 21]
Практические выводы для клиницистов
Кетогенные вмешательства могут рассматриваться лишь как потенциальное вспомогательное лечение, поскольку в обзорах подчеркивается ограниченная и неоднородная клиническая база и необходимость проведения масштабных РКИ до того, как можно будет сделать выводы об их влиянии на прогрессирование нейродегенеративных заболеваний.[2, 3]
При болезни Альцгеймера наиболее клинически обоснованной гипотезой, основанной на имеющихся данных, является возможность кратковременного улучшения повседневного функционирования и качества жизни при поддержании кетоза, хотя улучшение в глобальных когнитивных тестах может быть скромным или непостоянным.[4, 9]
При УКР и болезни Альцгеймера практическая реализация должна учитывать, что приверженность лечению и достижение кетоза являются распространенными препятствиями (процент тех, кто не достиг кетоза, и отсева в одногрупповом исследовании, и только два человека, соответствующих критериям приверженности в группе MAD), что подразумевает необходимость мониторинга (например, измерений BHB) и диетической поддержки.[9, 11, 14]
При болезни Паркинсона пациентов следует реалистично проинформировать о том, что, хотя некоторые исследования предполагают улучшение в немоторных сферах и качестве жизни, двигательные исходы в обзорах часто являются маргинальными или противоречивыми, а рандомизированное исследование целесообразности не выявило значимого эффекта на тест TUG / шкалу UPDRS-3 и было остановлено из-за «бесперспективности».[5, 18]
Для каждого из обсуждаемых заболеваний планирование кетогенной диеты должно включать оценку питательной ценности и риска дефицитных состояний (например, кальция, магния, калия, витаминов D и E, а также клетчатки), поскольку такие отклонения были выявлены при анализе потребления микронутриентов при кетогенной диете.[15]
При рассеянном склерозе из-за отсутствия клинических данных на людях кетогенная диета не может быть рекомендована в качестве вмешательства с подтвержденной эффективностью, и при принятии любых решений следует учитывать, что предпосылки носят теоретический характер.[22]
В представленной ниже таблице обобщено, в каких областях в имеющихся данных наблюдаются наиболее выраженные клинические сигналы и каковы ключевые ограничения.
| Заболевание | Наилучший доступный клинический сигнал | Ключевые ограничения доказательной базы |
|---|---|---|
| БД | Улучшение показателей ADCS-ADL и QOL-AD через 12 недель применения кетогенной диеты в перекрестном РКИ при отсутствии значимого улучшения по шкале ACE-III.[4] | Малые выборки и гетерогенность; преобладание нерандомизированных дизайнов в других исследованиях; необходимость проведения крупномасштабных РКИ.[7, 8] |
| УКН | МАД: умеренный эффект (d Коэна = 0,57), но без определенной значимости и при низкой приверженности терапии.[11] | Достижение кетоза и приверженность лечению в качестве барьеров; неоднозначность когнитивных результатов в различных исследованиях.[9, 11] |
| БП | Более выраженное улучшение немоторных симптомов по сравнению с низкожировой диетой в РКИ (n=47) и эффект от малого до умеренного в отношении качества жизни в обзоре (152 пациента) при противоречивых результатах.[1, 5] | Зачастую малые выборки и короткие сроки вмешательства; моторные преимущества незначительны/противоречивы; РКИ по оценке переносимости не выявило влияния на тесты TUG / UPDRS-3.[5, 16, 18] |
| БАС | Потенциальная польза указана в обзорах, однако в предоставленных данных недостаточно клинической базы.[1, 3] | Необходимость проведения крупномасштабных долгосрочных РКИ для оценки влияния на прогрессирование и симптомы.[3] |
| РС | Отсутствие данных клинических исследований на людях для кетогенной диеты при рассеянном склерозе.[22] | Теоретические предпосылки; выводы основаны на механистических и доклинических исследованиях.[22] |
Резюме
Собранные данные свидетельствуют о том, что кетогенные вмешательства при нейродегенеративных заболеваниях имеют прочное патогенетическое обоснование, включающее митохондриальную биоэнергетику, окислительный стресс, нейровоспаление (NF-κB, NLRP3, IL-1β), сигналинг бета-гидроксибутирата (включая HCAR2), эпигенетику (HDAC) и потенциальные кишечные медиаторы.[1, 6, 21]
С клинической точки зрения наиболее сильные и поддающиеся количественной оценке сигналы в предоставленных материалах касаются краткосрочного улучшения функционирования и качества жизни при болезни Альцгеймера в перекрестных РКИ, а также улучшений в немоторных доменах и качества жизни в некоторых исследованиях болезни Паркинсона на фоне несоответствия результатов в отношении моторных функций и методологических ограничений.[1, 4, 5]
Дальнейший прогресс в этой области в первую очередь требует проведения крупномасштабных долгосрочных рандомизированных исследований с четкими критериями кетоза и стандартизацией протоколов, поскольку текущие данные скудны, гетерогенны, носят преимущественно краткосрочный и неконтролируемый характер.[3]
