Кетогенная диета и нейродегенеративные заболевания
Резюме
Кетогенная диета (KD) и кетогенные вмешательства (например, диеты с добавлением MCT, модифицированные протоколы KD и стратегии, направленные на повышение уровня β-hydroxybutyrate HB) описаны в литературе как потенциально полезные при ряде нейродегенеративных заболеваний, включая болезнь Альцгеймера (AD), болезнь Паркинсона (PD) и боковой амиотрофический склероз (ALS), однако клиническая доказательная база все еще ограничена.[1–3]
Наиболее последовательный клинический сигнал при AD касается улучшения повседневного функционирования и качества жизни после 12 недель применения модифицированной KD в рандомизированном перекрестном исследовании (ADCS-ADL ; ; QOL-AD ; ), при отсутствии статистически значимого улучшения по шкале ACE-III.[4]
При PD клинические данные указывают на то, что кетогенные вмешательства могут приносить большую пользу в немоторных сферах и качестве жизни, чем в отношении жестких моторных исходов: в RCT с участием 47 пациентов (KD против диеты с низким содержанием жиров) в обеих группах улучшились показатели по шкале MDS-UPDRS, однако KD ассоциировалась с более выраженным улучшением немоторных симптомов, а обзор, охватывающий в общей сложности 152 пациентов в 6 исследованиях, указывает на слабый или умеренный эффект на качество жизни, особенно в немоторных областях (утомляемость, сон), при противоречивых результатах и незначительных/непостоянных моторных улучшениях.[1, 5]
С точки зрения механизмов действия, KD/кетоновые тела (KBs) связаны с метаболическим сдвигом в сторону окисления жирных кислот и выработки кетонов, улучшением функции митохондрий, снижением окислительного стресса (например, путем уменьшения количества ROS, генерируемых комплексом I), активацией антиоксидантных путей (Nrf2), ингибированием осей нейровоспаления (NF-κB, NLRP3, IL-1β), а также сигнальными и эпигенетическими явлениями (например, ингибированием HDAC) и изменениями оси «кишечник-мозг» за счет воздействия на микробиом.[1, 6]
Наиболее существенными ограничениями имеющихся доказательств являются малые размеры выборок, короткая продолжительность вмешательств, частое отсутствие рандомизации и контрольных групп, а также гетерогенность протоколов и критериев кетоза, что обусловливает острую необходимость в проведении крупных долгосрочных проспективных рандомизированных слепых исследований.[3, 7, 8]
Введение
Кетогенная диета описывается как «биохимическая модель голодания», способствующая использованию кетоновых тел в качестве доминирующего источника энергии вместо глюкозы для центральной нервной системы.[6]
В клинической практике и исследованиях нейродегенерации встречаются несколько подходов, объединенных целью достижения кетоза, под которым понимается концентрация кетонов в крови на уровне около .[9]
Варианты, использовавшиеся в цитируемых исследованиях, включают модифицированную кетогенную диету (например, в 12-недельном рандомизированном перекрестном исследовании при AD) и стратегии на основе MCT в качестве кетогенного агента, поскольку в обзоре двух исследований с улучшением когнических функций при AD подчеркивалось, что в обоих протоколах использовался MCT.[9, 10]
В клинической литературе, посвященной ранним когнитивным нарушениям, модифицированная диета Эткинса (MAD) также фигурирует как кетогенное вмешательство, протестированное в 12-недельном RCT у лиц с MCI на ранней стадии этиологии AD.[11]
В контексте «экзогенных кетонов» стоит подчеркнуть, что в доклинических моделях экзогенный β-OHB (экзогенный HB) упоминается как одно из вмешательств наряду с KD и MCT, хотя такие данные являются доклиническими и не определяют клиническую эффективность у людей.[6]
Нейропротективные механизмы
С биоэнергетической точки зрения KD вызывает метаболический сдвиг в сторону выработки кетонов и окисления жирных кислот, что в цитируемом обобщении связывают с улучшением митохондриальной функции, противовоспалительной способностью, эндогенным антиоксидантным эффектом, антиапоптотической активностью и улучшением энергоснабжения головного мозга.[1]
На уровне митохондрий было описано, что HB и ацетоацетат снижают выработку ROS комплексом I дыхательной цепи, а ацетоацетат повышает выживаемость клеточных линий гиппокампа за счет снижения уровня ROS, что служит одним из механистических обоснований нейропротекции.[1]
С точки зрения антиоксидантного ответа, KD связывают с активацией пути Nrf2 и ослаблением окислительного стресса.[1]
В области нейровоспаления в цитируемых работах подчеркивалось, что индуцированное KD повышение уровня HB может ингибировать воспаление путем блокирования экспрессии IL-1β и воздействия на инфламмасому NLRP3, которая контролирует активацию и высвобождение caspase-1.[1]
Вдоль той же механистической оси также указывалось на прямое влияние KD и HB на связанную с нейровоспалением микроглию, при этом микроглия поляризовалась в сторону M2-подобных фенотипов, поддерживая регенерацию и нейропротекцию.[1]
Кроме того, другой механистический взгляд указывает на то, что KD подавляет воспалительные процессы путем ингибирования активации NF-κB.[6]
С точки зрения врожденного иммунного ответа также подчеркивалось, что кетоны могут ингибировать сенсор NLRP3, контролирующий активацию caspase-1 и высвобождение провоспалительных цитокинов (IL-1β, IL-18), за счет ограничения выхода из клеток.[6]
В аспекте сигналинга и эпигенетики указывалось, что одним из механизмов KD является ингибирование гистондеацетилаз (HDACs), которые участвуют в модификации структуры хроматина и доступности генетической информации.[6]
В то же время в цитируемой механистической работе описывалось, что KD может приводить к опосредованной жирными кислотами активации PPAR-α, что связывают с ингибированием гликолиза и метаболизма жирных кислот в специфических регуляторных контекстах.[6]
Тема оси «кишечник-мозг» присутствует в обобщениях, где показано, что кетогенные диеты влияют на обилие и разнообразие кишечного микробиома, а также на молекулы микробного происхождения, участвующие в гомеостазе CNS и нейропротекции.[1]
При болезни Паркинсона был дополнительно предложен механизм «обхода» комплекса I: утверждается, что кетоны обеспечивают альтернативный источник энергии для поврежденных нейронов, одновременно улучшая функцию митохондрий и увеличивая выработку ATP.[12]
В том же контексте описывалось, что на митохондриальном уровне кетоновые тела могут ослаблять внутренний каскад апоптоза за счет снижения уровня ROS, ингибирования открытия поры митохондриальной проницаемости, снижения высвобождения цитохрома c и последующей активации каспаз.[12]
Болезнь Альцгеймера и MCI
При AD/MCI обоснование кетогенных вмешательств включает, помимо прочего, тот факт, что патогенез AD связан с нарушением метаболизма глюкозы (наряду с накоплением Aβ и тау-патологией), в то время как метаболизм кетонов в головном мозге остается в норме при AD и потенциально может компенсировать церебральную инсулинорезистентность и дефицит метаболизма глюкозы.[4, 13]
Клинические данные
Наиболее подробные клинические данные в представленном материале получены в ходе рандомизированного перекрестного исследования при клинически подтвержденной болезни Альцгеймера, в котором по сравнению с обычной диетой у пациентов на KD средние внутрииндивидуальные показатели ADCS-ADL увеличились на баллов () и QOL-AD на баллов (), в то время как показатели ACE-III увеличились незначительно (; ).[4]
В том же исследовании был достигнут устойчивый физиологический кетоз, а среднее значение HB за 12 недель составило , что согласуется с концепцией, согласно которой эффективность (при ее наличии) может зависеть от достижения кетоза.[4, 9]
В исследовании было рандомизировано 26 пациентов, из которых 21 (81%) завершил кетогенную диету, и только один случай выбывания был связан с диетой, что подтверждает применимость вмешательства в выбранной популяции и при надлежащей поддержке.[4]
В другом 3-месячном однорукавном исследовании у пациентов с легкой/очень легкой формой AD вмешательство хорошо переносилось, серьезных нежелательных явлений не наблюдалось, а в группе, достигшей стойкого или периодического кетоза (n=10), показатели ADAS-Cog через 3 месяца значительно превосходили исходные значения, тогда как после одномесячного периода «отмывки» они вернулись к уровням, близким к исходным.[14]
При MCI ранней этиологии AD диета MAD была протестирована в контролируемом исследовании, где среднее изменение комбинированного показателя памяти было на 1.37 балла выше в группе MAD по сравнению с контролем (95% CI от −0.87 до 4.90), а величина эффекта оценивалась как умеренная (Cohen’s D=0.57; 95% CI −0.67 to 1.33), при сопутствующих проблемах с приверженностью (только два участника соответствовали критериям приверженности).[11]
Клинические обзоры в области AD/MCI указывают как на сигналы когнитивного улучшения в небольших группах (например, 6 недель KD при MCI и 12 недель в однорукавном исследовании AD), так и на тот факт, что улучшение не является единообразным: в некоторых исследованиях не наблюдалось улучшения когнитивных функций у лиц с легкой и умеренной формой AD.[1, 9, 10]
В одном из обобщений подчеркивается, что кетоз, определяемый как кетонов в крови, был достигнут в двух исследованиях, где наблюдалось когнитивное улучшение после KD, и оба эти протокола использовали MCT в качестве кетогенного агента, что указывает на практическую роль выбора варианта диеты и поддержки кетогенеза.[9]
Специфические для AD механизмы
В механистической литературе KD описывается как модель голодания, способствующая использованию KBs в качестве доминирующего источника энергии для CNS, что составляет основу гипотезы «альтернативного топлива» при AD.[6]
Согласно этой точке зрения, предполагается, что KBs снижают гликолитическую выработку ATP и увеличивают генерацию ATP посредством митохондриального окисления, что связывают с благоприятными метаболическими изменениями (кетоз, более высокий уровень липидов в сыворотке крови и более низкая гликемия) и защитой от гибели нейронов путем апоптоза и некроза.[6]
Что касается воспалительного и иммунометаболического компонентов, указывалось, что KD может ингибировать NF-κB, а кетоны могут подавлять инфламмасому NLRP3, ограничивая высвобождение провоспалительных цитокинов, таких как IL-1β и IL-18.[6]
Среди эпигенетических механизмов подчеркивалась возможность ингибирования HDAC под влиянием KD, что является одной из потенциальных мишеней для долгосрочных изменений экспрессии генов и пластичности.[6]
Что касается патологии Aβ, данные, полученные на животных моделях, указывают на то, что у грызунов, получавших KD, экзогенный β-OHB и MCT, наблюдалось снижение уровней Aβ в головном мозге, защита от токсичности Aβ и улучшение митохондриальной функции, а в трансгенной модели AD было описано снижение растворимых отложений Aβ на 25% после 40 дней применения KD.[6]
Практика и безопасность при AD и MCI
В имеющихся данных достижение кетоза и приверженность (adhesion) представляются критическими ограничениями для внедрения: в однорукавном исследовании пять участников не достигли устойчивого кетоза и выбыли, причем эти лица, как правило, имели более запущенную деменцию (CDR 2).[14]
В RCT с применением MAD при MCI, несмотря на то, что некоторые участники завершили исследование, только два участника в группе MAD соответствовали критериям приверженности (adhesion), что указывает на то, что кетогенные протоколы могут требовать интенсивной поддержки и мониторинга для достижения желаемого метаболического эффекта.[11]
Что касается переносимости в 3-месячном исследовании, вмешательство хорошо переносилось, и не было зарегистрировано серьезных нежелательных явлений.[14]
В то же время анализ качества питания во время KD показал соответствие рекомендациям RDA/AI для некоторых микронутриентов (например, холина, витаминов A, C и K) и несоответствие для других (включая кальций, фолаты, магний, калий, тиамин, витамины D и E), а также значительно более низкое потребление клетчатки (P=0.025), что обосновывает необходимость планирования нутритивной поддержки и качества диеты в исследованиях и практике.[15]
На ограниченность доказательств указывают обзоры, свидетельствующие о том, что немногие исследования на людях часто имели дизайн «до-после» без рандомизации и контрольных групп, и что необходимы крупные RCT с долгосрочным наблюдением за пациентами.[7, 8]
Болезнь Паркинсона
При PD кетогенные вмешательства описываются как потенциальная поддерживающая стратегия, способная влиять на многие аспекты патологии, хотя авторы обзоров обращают внимание на ограниченность клинических доказательств и необходимость осторожной интерпретации.[16]
Клинические данные
В RCT с участием 47 пациентов с PD сравнивали диету с низким содержанием жиров и KD; показатели по шкале MDS-UPDRS в обеих группах значительно снизились, при этом в группе KD наблюдалось более выраженное улучшение немоторных симптомов.[1]
В классическом неконтролируемом 28-дневном исследовании у пациентов с PD после соблюдения KD наблюдалось снижение показателей по шкале UPDRS в среднем на 43%, что представляет собой ранний сигнал потенциальной симптоматической эффективности, но также отягощено ограничениями дизайна без контрольной группы.[17]
В рандомизированном исследовании, направленном на оценку применимости краткосрочной KD с добавлением MCT, 15 из 16 человек завершили протокол, приемлемость была оценена в среднем на 2.3/3, а кетоз (BHB >0.5 mM) был достигнут у 94% участников к 3-й неделе.[18]
В том же исследовании после поправки на исходный показатель TUG не было обнаружено значимой разницы между группами на 7-й день госпитализации (KD 8.4 s, SD 9.1 s; ), а отсутствие значимого межгруппового эффекта в отношении мобильности по шкале TUG или UPDRS-3 (на 7-й день или 3-ю неделю) привело к прекращению исследования в связи с «бесперспективностью».[18]
Обзор, объединивший 6 исследований (всего 152 пациента), показал, что KD ассоциировалась со слабым или умеренным размером эффекта в улучшении качества жизни, особенно в немоторных сферах (утомляемость и качество сна), однако результаты были противоречивыми, а моторные преимущества оценивались как минимальные или непостоянные.[5]
В том же обзоре указывается, что в большинстве исследований не было выявлено значимых изменений в выраженности брадикинезии, тремора или ригидности, за исключением одного сообщения об улучшении двигательных функций, связанных с голосом (VHI-10).[5]
В однорукавном 12-недельном исследовании после вмешательства KD у пациентов с PD (27 включено; 16 завершили) наблюдалось значительное снижение общего двигательного балла по шкале MDS-UPDRS III () и значительное улучшение в немоторных сферах (MDS-UPDRS I ; NMSS ), включая запоры, дневную сонливость, тревогу, депрессию и расстройство поведения в фазе сна с быстрыми движениями глаз (REM).[19]
В том же исследовании когнитивные функции (MMSE ; MoCA-B ) также улучшились, что согласуется с гипотезой о том, что немоторные сферы могут быть особенно чувствительны к метаболическим вмешательствам, хотя однорукавный дизайн ограничивает причинно-следственные выводы.[19]
Описательные данные также включают клинический случай пациента с PD (stage I), который придерживался традиционной KD (70% fat, 25% protein, 5% carbohydrates) в течение 24 недель; авторы сообщили об улучшении биомаркеров (например, HbA1c, CRP, триглицеридов, инсулина натощак), повышении уровня HDL, а также об улучшениях в домене «ментальная сфера и поведение» шкалы UPDRS и депрессивных симптомов.[20]
Специфические для PD механизмы
На доклинических моделях было показано, что HB может защищать от гибели дофаминергических нейронов и облегчать симптомы PD у мышей, что дает механистическое обоснование для клинических исследований, но не является доказательством эффективности у людей.[21]
С точки зрения нейровоспаления было описано, что HB проявляет сильные противовоспалительные свойства, снижая уровень провоспалительных цитокинов и активацию микроглии путем ингибирования таких путей, как NF-κB и инфламмасома NLRP3, а KD была определена как вмешательство, способное уменьшать воспаление и окислительный стресс благодаря действию HB.[5, 12]
Кроме того, был указан рецепторный механизм: предполагается, что HB ослабляет активацию микроглии путем стимуляции HCAR2, а связывание HB с HCAR2 на макрофагах и микроглии, как полагают, ингибирует опосредованное NFκB нейровоспаление, которое считается критическим патологическим признаком при PD.[12, 21]
В MPTP-индуцированной мышиной модели применение KD связывали со снижением уровней IL-1β, IL-6 и TNF-α, уменьшением активации микроглии в черной субстанции, а также улучшением дофаминергической передачи и двигательных функций, что механистически согласуется с клиническим интересом к воспалительным доменам.[12]
В биоэнергетическом и окислительно-восстановительном аспекте в обзоре по HB подчеркивалось, что метаболизм HB может изменять соотношение окислительно-восстановительных пар (NAD+/NADH и Q/QH2), что потенциально снижает выработку ROS и усиливает антиоксидантную защиту.[21]
Ось «кишечник-мозг» при PD
В 12-недельном исследовании KD у пациентов с PD не наблюдалось значимых изменений в разнообразии или микробиоты, но в то же время было описано значительное увеличение количества Enterococcus и Synergistota и снижение Alloprevotella после вмешательства.[19]
Авторы отметили, что микробиологический сдвиг происходил одновременно с клиническим улучшением, что было интерпретировано как указание на роль оси «кишечник-мозг», включающей противовоспалительные пути и дофаминергическую регуляцию.[19]
Практика и ограничения при PD
В обзорах подчеркивалось, что исследования KD при PD часто ограничены небольшими популяциями пациентов и короткой продолжительностью вмешательств, что снижает статистическую мощность и затрудняет оценку долгосрочных эффектов.[16]
В то же время сводные данные, указывающие на противоречивость результатов между исследованиями и минимальные/непостоянные моторные преимущества, подчеркивают важность выбора конечных точек (немоторные против моторных) и качества дизайна исследований (рандомизация, контроль, продолжительность наблюдения) в будущих испытаниях.[5]
ALS
Что касается ALS, цитируемые обобщения указывают на то, что KD описывается как потенциально полезная при ряде нейродегенеративных заболеваний, включая ALS, однако одновременно подчеркивается ограниченность клинических доказательств для нейродегенеративных заболеваний как группы в целом.[1, 3]
В этой ситуации ключевым методологическим выводом является рекомендация по проведению крупных долгосрочных рандомизированных двойных слепых контролируемых исследований, которые могли бы определить, влияет ли KD на развитие, прогрессирование и симптомы нейродегенераческих заболеваний, что также относится и к ALS.[3]
MS
Клинические данные
В представленном материале авторы прямо указывают на отсутствие исследований на людях по использованию кетонов/KD при нейродегенеративных расстройствах и отсутствие клинических данных о применении KD при MS у людей, характеризуя тем самым предпосылки для использования KD при MS как во многом теоретические.[22]
Тот же источник отмечает, что, несмотря на преобладание иммунологической терапии при MS, в настоящее время не существует окончательной терапии для прогрессирующих форм (первично- и вторично-прогрессирующего MS), что создает клинический контекст, в котором ведется поиск поддерживающих стратегий для нейродегенеративного компонента.[22]
Специфические для MS механизмы
В предлагаемой патофизиологической модели митохондриальная дисфункция может приводить к снижению доступности ATP, что согласуется с гипотезами об энергетической основе повреждения аксонов.[22]
Согласно данным in vitro и на животных, предполагается, что KD увеличивает выработку ATP, способствует митохондриальному биогенезу, обходит нарушенные биоэнергетические этапы, повышает уровни антиоксинатов и снижает окислительное повреждение.[22]
Что касается воспалительных компонентов, указывалось, что противовоспалительный эффект KD может быть частично объяснен ингибированием инфламмасомы NLRP3 под действием HB, причем способом, не зависящим от механизмов, индуцируемых голоданием (таких как AMPK, аутофагия или ингибирование гликолиза).[22]
Следовательно, было высказано предположение, что, поскольку увеличение уровня ATP и улучшение функции митохондрий коррелируют с выживаемостью аксонов, KD может обеспечивать терапевтическую пользу для нейродегенеративного компонента MS, с оговоркой об отсутствии клинических доказательств на людях.[22]
Безопасность
Исходя из имеющихся клинических данных по AD, кетогенные вмешательства представляются хорошо переносимыми в краткосрочной перспективе: в 3-месячном исследовании серьезных нежелательных явлений не наблюдалось.[14]
В перекрестном RCT при AD было отмечено, что из 26 рандомизированных пациентов 21 (81%) завершил кетогенную диету, и только один случай выбывания был связан с KD, что подтверждает тезис о приемлемости в условиях клинического исследования.[4]
При PD краткосрочная KD с добавлением MCT была практически применима у >90% участников и ассоциировалась с готовностью продолжать (приемлемость 2.3/3) при отсутствии значимого эффекта на мобильность по шкале TUG/UPDRS-3 в данном конкретном протоколе.[18]
Что касается нутритивной безопасности, важным моментом является риск дефицита микронутриентов и снижения потребления клетчатки во время KD, как было продемонстрировано в анализе качества диеты (несоответствие рекомендациям по кальцию, магнию, калию, витаминам D и E, среди прочего, и значительно более низкое потребление клетчатки).[15]
На ограниченность доказательств указывают обзоры, свидетельствующие о том, что немногие исследования на людях часто имели дизайн «до-после» без рандомизации и контрольных групп, и что необходимы крупные RCT с долгосрочным наблюдением за пациентами.[7, 8]
Ограниченность доказательств
Обзоры, охватывающие нейродегенеративные заболевания, указывают на то, что клинические данные все еще ограничены и гетерогенны, и часть потенциальной терапевтической ценности может относиться к более ранним стадиям заболевания и пациентам с более благоприятным метаболическим или генетическим профилем.[2]
В то же время отмечается, что клинические доказательства скудны, а большинство существующих исследований малочисленны, часто неконтролируемы и ограничиваются краткосрочными эффектами KD.[3]
В области AD/MCI подчеркивается, что немногие исследования на людях часто имеют дизайн «до-после» без контрольной группы и без рандомизации, что ограничивает причинно-следственные выводы.[7]
Для PD ограничения включают малые популяции пациентов и короткую продолжительность вмешательств, что затрудняет оценку долгосрочных эффектов и приводит к противоречивости результатов в различных исследованиях, особенно в отношении моторных исходов.[5, 16]
Для MS предпосылки прямо называются теоретическими, поскольку клинические данные исследований на людях отсутствуют, что делает невозможным формулирование клинических рекомендаций относительно эффективности.[22]
Направления исследований
Синтез данных по нейродегенеративным заболеваниям однозначно указывает на необходимость проведения крупных, долгосрочных, проспективных, рандомизированных, двойных слепых контролируемых исследований для определения того, способна ли KD терапевтически корректировать или облегчать развитие, прогрессирование и симптомы нейродегенеративных заболеваний.[3]
В области AD/MCI подчеркивается необходимость проведения крупных RCTs с долгосрочным наблюдением, что обусловлено ограничениями предыдущих дизайнов исследований и противоречивостью когнитивных исходов.[8, 9]
Для PD направления исследований включают выяснение того, влияют ли кетогенные вмешательства главным образом на немоторные домены (утомляемость, сон, вегетативные симптомы и когнитивные функции) и каково их влияние на QoL по сравнению с другими моделями питания, что согласуется с выводами обзоров о слабом или умеренном влиянии на QoL и незначительном влиянии на моторные функции.[5]
В исследованиях механизмов действия рациональным направлением является интеграция осей: митохондриальной биоэнергетики (ATP/ROS), нейровоспаления (NF-κB, NLRP3, IL-1β), сигнальных путей (HCAR2) и потенциальных медиаторов микробиоты, поскольку на эти элементы неоднократно указывают как на мишени для KD/кетонов.[1, 21]
Практические выводы для клиницистов
Кетогенные вмешательства могут рассматриваться лишь как потенциальное вспомогательное лечение, поскольку в обзорах подчеркивается ограниченная и гетерогенная клиническая база, а также необходимость проведения крупных RCT, прежде чем можно будет сделать выводы об их влиянии на прогрессирование нейродегенеративных заболеваний.[2, 3]
При AD наиболее клинически обоснованной гипотезой, основанной на имеющихся данных, является возможность краткосрочного улучшения повседневного функционирования и качества жизни при поддержании кетоза, хотя улучшение показателей глобальных когнитивных тестов может быть скромным или непостоянным.[4, 9]
При MCI и AD практическая реализация должна учитывать, что приверженность лечению и достижение кетоза являются распространенными барьерами (доля пациентов, не достигших кетоза, и выбывших из одногруппового исследования, и лишь два пациента, соответствовавших критериям приверженности в группе MAD), что указывает на необходимость мониторинга (например, измерения уровня BHB) и диетологической поддержки.[9, 11, 14]
При PD пациентов следует реалистично информировать о том, что хотя некоторые исследования предполагают улучшение в немоторных доменах и качестве жизни, двигательные исходы в обзорах часто оказываются минимальными или непостоянными, а рандомизированное исследование по оценке практической реализуемости не выявило значимого эффекта на показатели TUG/UPDRS-3 и было прекращено ввиду «бесполезности».[5, 18]
Для каждой из обсуждаемых нозологий планирование KD должно включать оценку качества питания и риска дефицита (например, кальция, магния, калия, витаминов D и E, а также клетчатки), поскольку подобные отклонения были выявлены при анализе потребления микронутриентов при KD.[15]
При MS ввиду отсутствия клинических данных на людях KD не может быть рекомендована в качестве вмешательства с подтвержденной эффективностью, и при принятии любых решений следует учитывать, что предпосылки описываются как теоретические.[22]
В приведенной ниже таблице обобщены области, в которых в представленных данных выявляются наиболее сильные клинические сигналы, а также указаны ключевые ограничения.
| Заболевание | Наилучший доступный клинический сигнал | Ключевые ограничения доказательной базы |
|---|---|---|
| AD | Улучшение показателей ADCS-ADL и QOL-AD после 12 недель KD в перекрестном RCT при отсутствии значимого улучшения по шкале ACE-III.[4] | Малые выборки и гетерогенность; частое использование нерандомизированного дизайна в других исследованиях; необходимость проведения крупных RCT.[7, 8] |
| MCI | MAD: умеренный эффект (Cohen’s D=0.57), но без достоверной значимости и при низкой приверженности.[11] | Достижение кетоза и приверженность как барьеры; неоднозначность когнитивных результатов в разных исследованиях.[9, 11] |
| PD | Более выраженное улучшение немоторных симптомов по сравнению с диетой с низким содержанием жиров в RCT (n=47) и слабый или умеренный эффект на QoL в обзоре (152 пациента) при противоречивых результатах.[1, 5] | Часто малые выборки и короткая продолжительность вмешательств; двигательные преимущества минимальны/непостоянны; RCT по оценке практической реализуемости без эффекта на TUG/UPDRS-3.[5, 16, 18] |
| ALS | Указание на потенциальную пользу в обобщающих работах, но без достаточной клинической базы в представленных данных.[1, 3] | Необходимость в проведении крупных долгосрочных RCT для оценки влияния на прогрессирование и симптомы.[3] |
| SM | Отсутствие данных исследований KD на людях при MS.[22] | Теоретические предпосылки; выводы основаны на механизмах действия и доклинических исследованиях.[22] |
Резюме
Накопленные данные свидетельствуют о том, что кетогенные вмешательства при нейродегенерации имеют под собой сильное механистическое обоснование, охватывающее митохондриальную биоэнергетику, оксидативный стресс, нейровоспаление (NF-κB, NLRP3, IL-1β), сигналинг BHB (включая HCAR2), эпигенетику (HDAC) и потенциальные кишечные медиаторы.[1, 6, 21]
С клинической точки зрения наиболее выраженные и поддающиеся количественной оценке сигналы в представленном материале связаны с краткосрочным улучшением функционирования и качества жизни при AD в перекрестных RCTs, а также с улучшением немоторных доменов и качества жизни в некоторых исследованиях PD на фоне противоречивости моторных исходов и методологических ограничений.[1, 4, 5]
Дальнейший прогресс в этой области в первую очередь требует проведения крупных долгосрочных рандомизированных исследований с четкими критериями кетоза и стандартизацией протоколов, поскольку текущие данные скудны, гетерогенны и зачастую носят краткосрочный и неконтролируемый характер.[3]
