摘要
背景：长期使用处方药是微量营养素缺乏的一个公认但一直被系统性低估的原因。药物诱导的营养耗竭 (DIND) 源于机制截然不同的相互作用——酶通路抑制、转运蛋白拮抗、抑酸介导的溶解度变化以及加速的尿液排泄——这些共同构成了一种具有显著临床后果的医源性营养不良。医学教育历来优先考虑药物-药物相互作用，使得处方实践中药物-营养素相互作用相对被忽视。
目标：本综述探讨了三类最广泛使用的处方药物产生 DIND 的分子和生理机制：HMG-CoA 还原酶抑制剂 (statins)、双胍类 (metformin) 和质子泵抑制剂 (PPIs)。重点在于机制的精确性、临床后遗症以及基于证据的监测和干预建议。
结论：DIND 是一种具有临床相关性、机制可解释且在很大程度上可预防的慢性药物治疗并发症。对于长期接受 statin、metformin 或 PPI 治疗的患者，应将针对特定药物引起的营养缺乏的常规监测纳入标准护理中。
关键词：drug-induced nutrient depletion；iatrogenic deficiency；statins；coenzyme Q10；metformin；vitamin B12；proton pump inhibitors；hypomagnesemia；mevalonate pathway；cubilin receptor
1. 引言
全球慢性非传染性疾病的负担推动了多重用药的前所未有扩张。在发达国家，55 岁以上的大多数成年人每天至少服用一种处方药，且很大比例的人服用五种或更多。[^1] 这种药理学现状造就了一群长期暴露于药物-营养素相互作用的人群——这类不良反应在数月至数年间潜移默化地发展，其临床表现经常被错误地归因于疾病进展、衰老或新发病理。[^2]
DIND 的概念框架区分了三大机制类别：(1) 通过改变肠腔化学性质或与特定膜转运蛋白竞争而损害营养吸收的药物；(2) 抑制内源性营养素合成所依赖的生物合成或代谢途径的药物；(3) 加速营养素排泄或分解代谢的药物。[^3][^4] 这三种机制在常用处方药中均有体现，然而调查一致显示，处方医生在药物-营养素相互作用方面接受的正规培训极少，导致了对患者产生实质性伤害的知识鸿沟。[^5]
本文以三类具有特殊临床意义的药物为例，对 DIND 进行了重点探讨：statins（通过 mevalonate pathway 阻断内源性 coenzyme Q10 合成）、metformin（拮抗维生素 B12 的钙依赖性回肠吸收）以及 PPIs（通过胃酸缺乏和转运蛋白失调损害镁和铁的肠道吸收）。选择这三个例子是因为它们的机制在分子水平上已得到明确阐明，其临床后果严重且常被漏诊，并且它们在慢性处方实践中的高普遍性使其与任何执业医师都密切相关。
2. 药物-营养素相互作用的分子分类
在研究具体的药物类别之前，建立一套机制分类法是有益的。Boullata 和 Hudson (2012) 提出了一个框架，根据干扰的生物学部位对药物-营养素相互作用进行分类：肠道转运和代谢、全身分布、肝脏和肾脏代谢以及排泄。[^6] 药物可以通过减少口服摄入（食欲不振、味觉障碍）、改变吸收动力学、竞争性抑制肠道转运蛋白、从血浆结合蛋白中置换、诱导肝脏代谢酶或增强尿液排泄来降低营养素的生物利用度。[^7]
必须在药物-营养素相互作用（对摄入营养素的药代动力学或药效学影响）与药物诱导的营养耗竭（由于药理机制导致的内源性营养水平下降）之间做出关键的概念区分。后者在临床上更具隐匿性，因为它不需要共同给药即可显现：缺乏症源于药理机制本身，与膳食摄入无关。在这一类别中，statins、metformin 和 PPIs 是典范。[^3]
任何 DIND 的临床相关性取决于多种因素：患者的基础营养状况、治疗剂量和持续时间、具有重叠耗竭特征的合并用药、转运蛋白或酶表达的个体遗传变异，以及相关营养素的生理储备。[^3] 老年人和慢性病患者面临这些风险因素的叠加：他们服用更多药物，膳食摄入和吸收能力降低，且生理储备减少——这使得 DIND 在这些人群中不仅更有可能发生，而且后果更严重。[^8]
3. Statins 与 Coenzyme Q10 耗竭：抑制 Mevalonate Pathway
3.1 Mevalonate Pathway 的生物化学
HMG-CoA 还原酶抑制剂通过竞争性抑制 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) 还原酶发挥主要治疗作用，该酶是催化 HMG-CoA 转化为 mevalonate 的限速酶。该反应是 mevalonate pathway 的关键第一步，mevalonate pathway 是一个生物合成级联反应，不仅负责胆固醇合成，还负责产生一系列具有生物学必需性的类异戊二烯中间体，包括 farnesyl pyrophosphate、geranylgeranyl pyrophosphate、dolichol，以及关键的 coenzyme Q10 (ubiquinone) 的类异戊二烯侧链。[^9][^10]
Coenzyme Q10 (CoQ10, ubiquinone) 是一种在粒线体内膜中合成的亲脂性醌。其主要功能是作为粒线体呼吸链内的移动电子载体，在复合物 I (NADH:ubiquinone oxidoreductase) 和复合物 III (ubiquinol:cytochrome c oxidoreductase) 之间传递电子，这一角色对于氧化磷酸化和 ATP 生成必不可少。除了生物能量学，CoQ10 还作为一种强效亲脂性抗氧化剂和膜稳定剂，能够再生包括 tocopherols 和 ascorbate 在内的其他抗氧化剂。[^11] 心血管和骨骼肌组织由于代谢需求极高，对充足的 CoQ10 依赖性特别强。
3.2 Statin 诱导的 CoQ10 耗竭机制
由于 CoQ10 的类异戊二烯侧链是在 mevalonate 下游通过 farnesyl pyrophosphate 合成的，因此任何对 HMG-CoA 还原酶的抑制都必然会限制用于 CoQ10 生物合成的底物。已有研究一致证实 statin 治疗会降低血浆和血清中的 CoQ10 浓度。[^12][^13] 然而，必须在血浆 CoQ10 水平（受 statins 降低 LDL 胆固醇——CoQ10 的主要血浆载体——的影响较大）与反映细胞内生物能量充足程度的实际组织 CoQ10 状态之间做出细微区分。
Littarru 和 Langsjoen (2007) 回顾了生物化学证据并指出，虽然在 statin 治疗期间血浆 CoQ10 明显下降，但血小板和淋巴细胞中的水平下降也有记载，这与真正的生物合成抑制一致，而不仅仅是继发于 LDL 降低的重新分布效应。[^12] Hargreaves 等 (2005) 回顾了直接测量接受 statin 治疗患者肌肉 CoQ10 含量的研究数据，发现证据尚不充分，并指出大多数研究使用了亚大剂量 statin，且外周组织采样可能无法充分捕捉到肝脏和肌肉（statin 毒性的主要靶器官）中的组织分布情况。[^14]
最直接归因于 CoQ10 耗竭的临床后果是 statin 相关肌病 (SAM)，其表现范围从无症状的肌酸激酶升高到虚弱的肌痛，严重时可导致横纹肌溶解。Mas 和 Mori (2010) 审查了 statin 治疗与血浆及组织中 CoQ10 浓度之间的相互关系，得出结论认为 CoQ10 缺乏是通过骨骼肌细胞中粒线体功能障碍和生物能量受损导致 SAM 的一种合理促成机制，尽管这并不排除其他平行机制，如依赖于 mevalonate 的对小 GTPases 类异戊二烯化的影响。[^15]
除肌病外，大量证据表明亚临床 CoQ10 耗竭可能会损害心肌生物能量学。Silver 等 (2003) 描述了一项研究方案，将舒张期左心室功能（一个高度依赖 ATP 的过程）作为 statin 诱导的心肌功能障碍的早期标记，并假设恢复 CoQ10 可以逆转这些亚临床变化。[^2] 更广泛的含义是，为了心血管保护而开具的一类药物，可能通过 CoQ10 耗竭，同时对其旨在保护的器官系统施加低水平的生物能量负担——这是一个具有重要临床意义的药理学悖论。
3.3 Vitamin K2 案例：被低估的继发性耗竭
除 CoQ10 外，mevalonate pathway 也是 vitamin K2 (menaquinone) 侧链预置化涉及的 geranylgeranyl pyrophosphate 模块所必需的。已有人提出 statins 通过限制其合成所需的类异戊二烯前体来降低内源性 menaquinone 的生物利用度；然而，关于这种特定相互作用的临床数据仍不如 CoQ10 稳健。Mohn 等 (2018) 在其最新的药物-营养素相互作用全面更新中指出，鉴于 vitamin K2 在基质 Gla 蛋白 (MGP) 和骨钙素羧化中的关键作用（这些功能与血管钙化和骨代谢相关），statin 对 vitamin K2 状态的影响值得进一步研究。[^16]
3.4 临床意义与监测
鉴于 CoQ10 耗竭是抑制 HMG-CoA 还原酶必然产生的机制结果，且考虑到全球 statin 使用的极高普及率（数千万患者接受长期治疗），其临床相关性是巨大的。Mohammadi-Bardbori 和 Hosseini (2015) 的综述总结了临床证据，显示在 statin 治疗期间补充 CoQ10 可能会减轻易感患者的肌病症状。[^17] Mazirka 等进行的一项随机对照试验确认，补充 CoQ10 可减轻受影响患者中与 statin 相关的肌痛。[^18] 虽然指南尚未支持广泛的常规补充，但 Grober、Schmidt 和 Kisters (2018) 在《食品科学与营养评论》的一篇被广泛引用的综述中，建议对接受高剂量 statin 治疗或经历不明原因疲劳和肌痛的患者进行 CoQ10 状态监测。[^19]
4. Metformin 与维生素 B12 缺乏：钙依赖性回肠吸收拮抗
4.1 维生素 B12 吸收的正常生理过程
维生素 B12 (cobalamin) 的吸收是一个多步骤过程，存在多个潜在的故障点。膳食中的 cobalamin 由胃蛋白酶从食物蛋白中释放后，在胃中与 haptocorrin (R-protein) 结合。在十二指肠中，胰蛋白酶水解该复合物，游离的 cobalamin 与内因子 (IF) 结合，IF 是由胃壁细胞分泌的一种糖蛋白。产生的 IF-cobalamin 复合物转运至回肠末端，在那里它与回肠肠细胞表达的多配体末端内吞受体 cubilin (CUBN) 高亲和力结合。该结合步骤是明确依赖钙的：cubilin 受体需要二价钙离子进行构象激活，并与 IF-cobalamin 复合物稳定结合。[^20][^21] 受体结合后，复合物通过 megalin 介导的内吞作用进入细胞，随后 cobalamin 被释放并与转钴胺素 II (TCII, holotranscobalamin) 结合后转运至门脉循环。
4.2 Metformin 诱导的 B12 吸收不良机制
Metformin 对这一过程的干扰主要集中在其对回肠刷状缘膜的作用。Bauman 等 (2000) 在《糖尿病护理》上发表了一项里程碑式研究，证明口服钙补充剂可逆转 metformin 治疗患者中血清总维生素 B12 和 holotranscobalamin (holoTCII，生物活性部分) 的下降——这为 metformin 拮抗钙依赖性回肠膜功能提供了直接临床证据。[^20] 这仍然是 metformin 耗竭 B12 效应被引用最多的机制证据。
Muralidharan 等 (2024) 在一项交叉先导研究中使用新型稳定同位素示踪剂 ($$[^{13}C]$$-cyanocobalamin) 证明，服用 metformin 将 B12 生物利用度从基线的约 42.6% 降至 30.8%，而合用 500 mg 钙可将生物利用度恢复至 46.4%——具有统计学意义的逆转。[^22] 这种同位素标记方法提供了迄今为止最直接的机制证据，确认 metformin 抑制钙依赖性 IF-B12/cubilin 相互作用是主要机制，而非仅仅是伴随现象。
已提出的其他促成机制还包括：小肠动力改变、影响 cobalamin 肠肝循环的胆汁酸代谢变化，以及导致细菌螯合 cobalamin 的肠道微生物群失调。Panou 和 Asimakopoulos (2025) 在最近的一篇全面机制综述中得出结论，虽然钙依赖性 cubilin 拮抗仍然是证据最充分的机制，但这些次要机制可能解释了补充钙无法完全恢复 B12 状态的案例。[^23]
4.3 流行率与剂量依赖性
Metformin 相关 B12 缺乏的患病率估计为长期使用者的 6–30%，且剂量越高、疗程越长，患病率越高。Al Zoubi 等 (2024) 在《爱尔兰医学杂志》的一篇叙述性综述中报告称，每日剂量似乎比单纯的持续时间与缺乏风险的相关性更强，在四年或更长时间内剂量超过 2,000 mg/day 的风险最高。[^24] 男性及合用 PPI（PPI 通过减少壁细胞 IF 分泌和食物结合 cobalamin 释放所需的胃酸，独立损害 B12 吸收）是已确定的加重因素。[^24]
4.4 临床后遗症
Cobalamin 缺乏的临床后果远不止巨幼红细胞性贫血。Bell (2022) 在《糖尿病、肥胖与代谢》的一篇全面综述中记录到，metformin 诱导的 B12 缺乏可诱发或加重远端对称性多发性神经病、自主神经病变和心脏自主神经病变——后者与心律失常风险和心血管死亡率增加有关。[^25] 至关重要的是，B12 缺乏引起的外周神经病变在临床上与糖尿病神经病变无法区分，从而形成了一个诊断陷阱：医生忽视 DIND 的最常见原因是药物诱导的缺乏症状模仿了疾病本身。
高同型半胱氨酸血症是 B12 缺乏的继发性生物化学后果，源于蛋氨酸合成酶活性受损和 homocysteine 积聚。鉴于 homocysteine 升高是动脉粥样硬化血栓形成疾病的独立风险因素，metformin 诱导的 B12 耗竭具有除神经病变以外的心血管影响——这在一种用于治疗本身就与心血管风险升高相关的疾病（2 型糖尿病）的药物中，是进一步的药理学讽刺。
4.5 监测与管理
美国糖尿病协会的标准护理建议对所有长期接受 metformin 治疗的患者进行定期的维生素 B12 状态评估。Bell (2022) 建议每年进行血清 B12 监测，若结果处于临界值，应加测 methylmalonic acid (MMA) 和 homocysteine，它们是比单纯血清 cobalamin 更敏感的功能性 B12 缺乏早期指标。[^25] Sireesha 等 (2024) 建议至少每年监测一次，并考虑对高风险患者进行预防性钙和/或 B12 补充。[^26]
5. 质子泵抑制剂与镁和铁的耗竭
5.1 PPI 诱导的低镁血症机制
质子泵抑制剂通过不可逆地结合并灭活壁细胞中的 H⁺/K⁺-ATPase 质子泵来抑制胃酸分泌，导致持续的胃酸偏低或胃酸缺乏。虽然这种机制有效地控制了酸相关病理，但它对矿物质吸收具有深远影响。
人体内的镁稳态依赖于两种肠道吸收机制：小肠中由瞬时受体电位美拉司汀通道 TRPM6 和 TRPM7 主要介导的可饱和跨细胞途径，以及贯穿肠道的旁细胞途径。Gommers、Hoenderop 和 de Baaij (2022) 在《生理学报》的一篇详尽机制综述中提出，PPI 诱导的低镁血症是由多种机制共同作用的结果：(1) 随着肠腔 pH 值升高，肠腔内 Mg²⁺ 的溶解度降低，因为 Mg²⁺ 的溶解度与 pH 值成反比；(2) 小肠和结肠肠细胞中 TRPM6/TRPM7 表达和活性的 pH 依赖性下调；(3) PPI 诱导的肠道微生物群组成改变，减少了膳食纤维的微生物发酵，从而减弱了通常支持结肠旁细胞 Mg²⁺ 吸收的肠腔酸化。[^27]
Hess 等 (2012) 在《消化药理学与治疗学》上的系统评价通过多个观察性数据集证实了长期使用 PPI 与低镁血症之间的关联。[^28] Cundy 和 Dissanayake (2008) 在对受影响患者机制的研究中证明，尿镁排泄显著减少——这表明其驱动因素是对原发性肠道吸收不良的肾脏补偿反应，而非肾脏损耗。[^27] 这一发现有效排除了肾小管功能障碍作为机制的可能性，并将缺陷定位在肠道吸收上。William 和 Danziger (2016) 进一步阐述，TRPM6/TRPM7 的遗传变异可能解释了为什么只有一部分长期使用 PPI 的人会发展为具有临床意义的低镁血症。[^29]
低镁血症并非良性的生物化学发现。严重病例（定义为血清 Mg²⁺ 低于 0.4 mmol/L）可引发难治性低钾血症、低钙血症（通过损害甲状旁腺激素分泌）、室性心律失常和全身性癫痫发作。Famularo、Gasbarrone 和 Minisola (2013) 报告称，PPI 诱导的低镁血症在停用 PPI 之前对镁替代疗法具有抵抗性——这一临床观察对治疗管理具有重要意义。[^30]
5.2 PPI 诱导的缺铁机制
膳食非血红素铁的吸收受还原溶解机制控制：三价铁 (Fe³⁺) 是植物性食物和铁盐中的主要形式，除非还原为可溶性的二价铁 (Fe²⁺)，否则很难被吸收。这种还原过程由胃酸促进，胃酸维持近端十二指肠腔的低 pH 值，这是十二指肠细胞色素 b (DCYTB)——肠刷状缘表达的三价铁还原酶——活性所必需的。PPI 诱导的胃酸缺乏直接损害了这一离子化和还原步骤，增加了肠腔 pH 值，降低了非血红素铁的溶解度及随后的吸收效率。[^31]
除了这种物理化学机制外，Hamano 等 (2019) 还确定了一条分子水平上的独特通路。在 HepG2 细胞系和小鼠模型中，PPI 药物 omeprazole 通过芳香烃受体 (AhR) 介导的通路下调了肝脏 hepcidin 的表达，导致十二指肠膜铁转运蛋白 (ferroportin) 水平降低，并损害了铁从肠细胞向门脉循环的输出。[^32] 这代表了独立于抑酸作用的对铁调节激素的直接药理作用，增加了 PPI 损害铁稳态的第二条机制独立的通路。
Sheen 和 Triadafilopoulos (2011) 在对长期使用 PPI 不良反应的全面综述中指出，PPI 相关吸收不良导致的缺铁性贫血在生理铁需求较高或预存临界状态的人群中最具临床意义：绝经前妇女、慢性失血患者以及已经接受口服铁补充剂的人群。[^33] Dado、Loesch 和 Jaganathan (2017) 记录了一例因长期使用 PPI 导致的严重缺铁性贫血，铁吸收研究证实其存在胃肠道吸收不良，且在停用 PPI 后可逆。[^34]
5.3 其他 PPI 相关的耗竭
PPI 造成的无胃酸环境并不只选择性地损害镁和铁。胃酸减少还会损害蛋白质结合的维生素 B12 从食物中蛋白水解释放的过程，损害钙的离子化和吸收（对骨矿物质密度有影响），并减少锌的吸收。[^4] metformin 与 PPI 的合用——这在 2 型糖尿病伴胃食管反流患者中是一种常见的组合——造成了药理学上的维生素 B12 复合耗竭，因为这两种药物通过不同的机制损害其吸收（metformin 通过钙依赖性 cubilin 拮抗；PPIs 通过减少内因子分泌和酸依赖性的食物结合 cobalamin 释放）。Bell (2022) 明确指出 PPI 的使用是 metformin 治疗患者肝脏 B12 储备耗竭的加速因素。[^25]
6. 讨论
6.1 诊断缺口
本综述涉及的所有三类药物 DIND 的一个共同特征是，药物暴露与临床表现之间的时间错位。statin 治疗期间的 CoQ10 耗竭、metformin 治疗期间的 B12 耗竭以及 PPI 治疗期间的镁耗竭均在数月至数年内逐渐发生，且临床症状通常仅在组织储备基本耗尽时才出现。这种隐匿的发病过程形成了一个诊断陷阱：当症状出现时，生物化学缺乏往往已经很严重，而与所开处方药的因果联系对开方医生而言并不直观。
症状的相似性进一步扩大了这一诊断缺口：statin 相关的肌病可能被归因于体能下降；metformin 诱导的神经病变可能被诊断为糖尿病神经病变；PPI 诱导的疲劳和心律失常可能被归因于基础疾病或衰老。Yalçın 等 (2020) 强调，在将症状归因于疾病进展或开始额外的药物治疗之前，医生应明确考虑这些症状是否代表药物诱导的营养障碍。[^35]
6.2 多重用药与叠加耗竭
多重用药使问题大幅恶化。Samaras 等 (2013) 指出，药物诱导的微量营养素耗竭可能是某些不明原因症状的根源，这些症状有时会影响服药顺从性；他们强调，在开具处方时很少考虑到具有重叠耗竭特征的多种药物的累积效应。[^36] Laight (2023) 强调维生素和矿物质耗竭是药物治疗中一个经常被忽视的副作用，并呼吁开方医生更系统地考虑这些相互作用。[^37]
一名同时服用 statin、metformin 和 PPI 的老年患者的临床情况——这在 2 型糖尿病合并血脂异常和胃食管反流的管理中非常常见——代表了一种药理学上的交汇，同时耗竭了 CoQ10、维生素 B12、镁、钙、铁和锌。目前的处方指南均未提供管理这种累积风险的系统框架。
6.3 教育层面
数十年来，药物-营养素相互作用一直被系统性地排除在标准的医学课程之外。Knapp (1995) 在《美国营养学会杂志》上报告称，医学培训计划中系统性地缺失了药物-营养素相互作用。[^38] 这种缺口的持续存在——已在随后的多项调查中得到证实——表明该问题是结构性的而非偶然的。医学学生和住院医师接受的培训是思考药代动力学上的药物-药物相互作用（细胞色素 P450 同工酶的诱导或抑制、P-糖蛋白竞争），而机制类似的药物-营养素通路干扰现象在临床培训中基本处于不可见状态。
6.4 当前证据的局限性
若干重要的局限性限制了所审查的证据。对于 CoQ10 和 statins，血浆 CoQ10 耗竭与组织水平生物能量缺乏之间的机制联系在人体研究中尚未完全建立，部分原因是无创测量相关组织（心肌、骨骼肌）细胞内 CoQ10 存在挑战。对于 metformin 和 B12，大多数患病率数据来自存在膳食摄入和基准营养状况干扰风险的观察性研究。对于 PPIs 和镁，虽然关联已明确建立，但每种提出的机制（溶解度、转运蛋白下调、微生物群）对吸收总损害的具体贡献尚未在受控的人体研究中得到量化。Mohn 等 (2018) 指出，对于大多数药物-营养素相互作用，需要更多高质量的干预性试验。[^16]
7. 管理原则与临床建议
虽然对于这些药物类别的非选择性人群不建议进行普遍补充，但采取风险分层的临床方法是审慎的。
对于接受 statin 治疗的患者：监测肌病症状和不明原因的疲劳。对于接受高剂量 statins（特别是 atorvastatin 40–80 mg 或 rosuvastatin 20–40 mg）或预存粒线体疾病、心肌病或 statin 相关肌痛的患者，测量 CoQ10 状态并考虑补充（100–300 mg/day 的还原型 ubiquinol）是合理的。Grober 等 (2018) 和 Mohn 等 (2018) 支持这种风险分层方法。[^16][^19]
对于接受 metformin 治疗的患者：ADA 建议并受综述文献支持，每年测量一次血清维生素 B12（为确保敏感性，首选 holotranscobalamin）。一旦确认缺乏，口服 B12 补充（1,000 µg/day）或肌内注射补充是合适的。预防性合用每日 500–1,000 mg 元素钙得到钙依赖性逆转 cubilin 受体拮抗机制证据的支持。当血清 B12 处于临界值或存在神经病变时，应定期测量 MMA 和 homocysteine。[^20][^22][^25]
对于长期接受 PPI 治疗的患者：在对高危患者（服用 digoxin、抗心律失常药或利尿剂的患者）启动长期治疗前，应检查血清镁，并在之后定期复查。在抑酸要求允许的情况下，应考虑替换为 H2 受体拮抗剂，因为此类药物不损害 TRPM6/TRPM7 介导的镁吸收。对于长期服用 PPI 且患有缺铁性贫血的患者，应将 PPI 本身视为促发因素，若口服铁剂治疗无效，可能需要肠外补铁。[^27][^30][^33]
8. 结论
药物诱导的营养耗竭代表了一种机制明确、临床诊断不足且可预防的医源性现象。所探讨的三个例子——statins 通过抑制 mevalonate pathway 耗竭 CoQ10，metformin 通过钙依赖性 cubilin 受体拮抗耗竭维生素 B12，以及 PPIs 通过胃酸缺乏介导的转运蛋白失调和 hepcidin 上调耗竭镁和铁——共同说明了药物治疗对营养的不良后果，其作用机制与任何常规药理学靶点一样精确且可教学。识别和预防的主要障碍不在于科学的复杂性，而在于医学教育和处方框架中这种科学的结构性缺失。将药物-营养素相互作用监测纳入标准处方实践，并给予与药物-药物相互作用同等的重视，代表了一个减少日益增多的长期多重用药人群医源性发病率的直接且高效的机会。
1. Mohn ES, Kern HJ, Saltzman E, Mitmesser SH, McKay DL. 长期使用常用处方药导致的药物-营养素相互作用证据：最新进展。Pharmaceutics. 2018;10(1):36. [^2] 2. White R, Ashworth A. 药物治疗如何影响、威胁和损害营养状况。J Hum Nutr Diet. 2000;13(2):119–129. [^7] 3. Yalçın N, Armut M, Cakir B, Demirkan K. 药物诱导的营养障碍。Clin Sci Nutr. 2020. [^35] 4. Grober U, Schmidt J, Kisters K. 重要的药物-微量营养素相互作用：临床实践选择。Crit Rev Food Sci Nutr. 2018;59(19):3190–3200. [^19] 5. Boullata JI, Hudson LM. 药物-营养素相互作用：对实践具有指导意义的广阔视野。J Acad Nutr Diet. 2012;112(4):506–517. [^6] 6. Samaras D, Samaras N, Lang PO, et al. 广泛使用的药物对微量营养素的影响：一个鲜为人知的故事。Nutrition. 2013;29(4):605–610. [^36] 7. Shikh EV, Makhova AA, Chemeris AV, Tormyshov IA. 医源性微量营养素缺乏。Vopr Pitan. 2021;90(4):53–63. [^4] 8. Felípez L, Sentongo TA. 药物诱导的营养缺乏。Pediatr Clin North Am. 2009;56(5):1211–1224. [^3] 9. Littarru GP, Langsjoen P. Coenzyme Q10 与 statins：生物化学和临床意义。Mitochondrion. 2007;7(Suppl):S168–174. [^12] 10. Mabuchi H, Nohara A, Kobayashi J, et al. statins 导致的 Coenzyme Q10 减少：另一种多效效应。Curr Drug Ther. 2007;2(3):225–228. [^13] 11. Mthembu SXH, Orlando P, Silvestri S, et al. 血脂异常在心血管并发症发展中的影响：描绘 coenzyme Q10 的潜在治疗作用。Biochimie. 2022;202:51–60. [^11] 12. Hargreaves IP, Duncan AJ, Heales SJ, Land JM. HMG-CoA 还原酶抑制剂对 coenzyme Q10 的影响。Drug Saf. 2005;28(8):659–676. [^14] 13. Mas E, Mori TA. Coenzyme Q10 与 statin 肌痛：证据是什么？Curr Atheroscler Rep. 2010;12(6):407–413. [^15] 14. Silver MA, Langsjoen PH, Szabo S, Patil H, Zelinger A. statin 心肌病？CoQ10 治疗的潜在作用。Biofactors. 2003;18(1–4):101–111. [^2] 15. Bauman WA, Shaw S, Jayatilleke E, Spungen AM, Herbert V. 增加钙摄入可逆转 metformin 诱导的维生素 B12 吸收不良。Diabetes Care. 2000;23(9):1227–1231. [^20] 16. Al Zoubi MS, Al Kreasha R, Aqel S, et al. metformin 治疗的糖尿病患者中维生素 B12 的缺乏：叙述性综述。Ir J Med Sci. 2024. [^24] 17. Bell DSH. metformin 诱导的维生素 B12 缺乏可引起或加重远端对称性、自主神经和心脏神经病变。Diabetes Obes Metab. 2022;24(9):1689–1694. [^25] 18. Muralidharan J, Romould G, Kashyap S, et al. 使用 [¹³C] cyanocobalamin 示踪剂研究补充钙对逆转基于 metformin 的维生素 B12 生物利用度抑制的作用。Clin Nutr ESPEN. 2024. [^22] 19. Panou T, Asimakopoulos B. 接受双胍类药物治疗的受试者中维生素 B12 和叶酸缺乏的最终原因是什么？Hormones. 2025. [^23] 20. Gommers LMM, Hoenderop JGJ, de Baaij JHF. 质子泵抑制剂诱导的低镁血症机制。Acta Physiol. 2022;235(2):e13846. [^27] 21. Hess MW, Hoenderop JGJ, Bindels RJM, Drenth JPH. 系统评价：质子泵抑制诱导的低镁血症。Aliment Pharmacol Ther. 2012;36(5):405–413. [^28] 22. Cundy T, Dissanayake A. 长期使用质子泵抑制剂患者的严重低镁血症。Clin Endocrinol. 2008;69(2):338–341. [^27] 23. William JH, Danziger J. 质子泵抑制剂诱导的低镁血症：当前研究和拟议机制。World J Nephrol. 2016;5(2):152–157. [^29] 24. Famularo G, Gasbarrone L, Minisola G. 低镁血症与质子泵抑制剂。Expert Opin Drug Saf. 2013;12(5):709–716. [^30] 25. Hamano H, Niimura T, Horinouchi Y, et al. 质子泵抑制剂通过芳香烃受体介导的途径直接调节 hepcidin 从而阻断铁吸收。Toxicol Lett. 2019;318:86–91. [^32] 26. Sheen E, Triadafilopoulos G. 长期质子泵抑制剂治疗的不良反应。Dig Dis Sci. 2011;56(4):931–950. [^33] 27. Dado D, Loesch E, Jaganathan S. 与长期使用质子泵抑制剂相关的严重缺铁性贫血一例。Curr Ther Res. 2017;84:1–4. [^34] 28. Laight D. 提高对药物-微量营养素相互作用的认识。Prescriber. 2023. [^37]
本综述基于初步的有针对性文献检索；使用 PRISMA 方法学进行的系统性数据库回顾将能涵盖更多初级试验，并可能修改特定的证据分级。
[^1]: Meletis & Zabriskie, 2007. 药物导致的常见营养耗竭。Alternative & Complementary Therapies.
[^2]: Mohn et al., 2018. 长期使用常用处方药导致的药物-营养素相互作用证据：最新进展。Pharmaceutics.
[^3]: White & Ashworth, 2000. 药物治疗如何影响、威胁和损害营养状况。Journal of Human Nutrition and Dietetics.
[^4]: Yalçın et al., 2020. 药物诱导的营养障碍。
[^5]: Felípez & Sentongo, 2009. 药物诱导的营养缺乏。The Pediatric clinics of North America.
[^6]: Boullata & Hudson, 2012. 药物-营养素相互作用：对实践具有指导意义的广阔视野。Journal of the Academy of Nutrition and Dietetics.
[^7]: White & Ashworth, 2000. 药物治疗如何影响、威胁和损害营养状况。Journal of Human Nutrition and Dietetics.
[^8]: Mohn et al., 2018. 长期使用常用处方药导致的药物-营养素相互作用证据：最新进展。Pharmaceutics.
[^9]: Mabuchi et al., 2007. statins 导致的 Coenzyme Q10 减少：另一种多效效应。Current Drug Therapy.
[^10]: Mthembu et al., 2022. 血脂异常在心血管并发症发展中的影响：描绘 coenzyme Q10 的潜在治疗作用。Biochimie.
[^11]: Littarru & Langsjoen, 2007. Coenzyme Q10 与 statins：生物化学和临床意义。Mitochondrion (Amsterdam. Print).
[^12]: Maleskey, 2009. Statins，肌肉损伤与 Coenzyme Q10。
[^13]: Hargreaves et al., 2005. HMG-CoA 还原酶抑制剂对 Coenzyme Q10 的影响。Drug Safety.
[^14]: Mas & Mori, 2010. Coenzyme Q10 与 Statin 肌痛：证据是什么？Current Atherosclerosis Reports.
[^15]: Silver et al., 2003. statin 心肌病？Coenzyme Q10 疗法对 statin 诱导的舒张期左心室功能改变的潜在作用：临床方案描述。Biofactors.
[^16]: Mohammadi-Bardbori & Hosseini, 2015. statin 治疗期间 coenzyme Q10 的治疗意义：利与弊。
[^17]: Mazirka et al., 2015. 补充 Coenzyme Q10 对 Statin 相关肌痛患者的影响。The FASEB Journal.
[^18]: Gröber et al., 2018. 重要的药物-微量营养素相互作用：临床实践选择。Critical reviews in food science and nutrition.
[^19]: Bauman et al., 2000. 增加钙摄入可逆转 metformin 诱导的维生素 B12 吸收不良。Diabetes Care.
[^20]: metformin 与维生素 B12 缺乏：简明探讨，2024. Journal of Clinical and Laboratory Research.
[^21]: Muralidharan et al., 2024. 使用 [13C] cyanocobalamin 示踪剂研究补充钙对逆转健康成人中基于 metformin 的维生素 B12 生物利用度抑制的作用 - 先导研究。Clinical Nutrition ESPEN.
[^22]: Panou & Asimakopoulos, 2025. 接受双胍类药物治疗的受试者中维生素 B12 和叶酸缺乏的最终原因是什么？HORMONES.
[^23]: Zoubi et al., 2024. metformin 治疗的糖尿病患者中维生素 B12 缺乏：叙述性综述。Irish Journal of Medical Science.
[^24]: Bell, 2022. metformin 诱导的维生素 B12 缺乏可引起或加重糖尿病患者的远端对称性、自主神经和心脏神经病变。Diabetes, obesity and metabolism.
[^25]: Sireesha et al., 2024. metformin 诱导的维生素 B12 缺乏综述。International Journal of Community Medicine and Public Health.
[^26]: Shikh et al., 2021. [医源性微量营养素缺乏]。Voprosy pitaniia.
[^27]: Gommers et al., 2022. 质子泵抑制剂诱导的低镁血症机制。Acta Physiologica.
[^28]: Hess et al., 2012. 系统评价：质子泵抑制诱导的低镁血症。Alimentary Pharmacology and Therapeutics.
[^29]: William & Danziger, 2016. 质子泵抑制剂诱导的低镁血症：当前研究和拟议机制。World Journal of Nephrology.
[^30]: Famularo et al., 2013. 低镁血症与质子泵抑制剂。Expert Opinion on Drug Safety.
[^31]: Hamano et al., 2019. 质子泵抑制剂通过芳香烃受体介导的途径直接调节 hepcidin 从而阻断铁吸收。Toxicology Letters.
[^32]: Sheen & Triadafilopoulos, 2011. 长期质子泵抑制剂治疗的不良反应。Digestive Diseases and Sciences.
[^33]: Dado et al., 2017. 与长期使用质子泵抑制剂相关的严重缺铁性贫血一例。Current Therapeutic Research.
[^34]: Shikh et al., 2021. [医源性微量营养素缺乏]。Voprosy pitaniia.
[^35]: Samaras et al., 2013. 广泛使用的药物对微量营养素的影响：一个鲜为人知的故事。Nutrition (Burbank, Los Angeles County, Calif.).
[^36]: Laight, 2023. 提高对药物-微量营养素相互作用的认识。The Prescriber.
[^37]: Knapp, 1995. 医学培训中的药物-营养素相互作用。Journal of the American College of Nutrition.
[^38]: Gröber et al., 2018. 重要的药物-微量营养素相互作用：临床实践选择。Critical reviews in food science and nutrition.
