บทคัดย่อ
ภูมิหลัง: การใช้ยาตามใบสั่งแพทย์ในระยะยาวเป็นสาเหตุที่ได้รับการยืนยันแล้ว แต่ยังคงถูกประเมินค่าต่ำไปอย่างเป็นระบบว่าเป็นสาเหตุของภาวะการขาดสารอาหารรอง ภาวะการขาดสารอาหารจากการใช้ยา (drug-induced nutrient depletion หรือ DIND) เกิดขึ้นจากปฏิสัมพันธ์ที่มีกลไกแตกต่างกัน ได้แก่ การยับยั้งวิถีของเอนไซม์, การต้านตัวขนส่งสาร (transporter antagonism), การเปลี่ยนแปลงความสามารถในการละลายที่สื่อโดยการยับยั้งกรด และการเร่งการขับออกทางปัสสาวะ ซึ่งทั้งหมดนี้ประกอบกันเป็นรูปแบบหนึ่งของภาวะทุพโภชนาการจากการรักษา (iatrogenic malnutrition) ที่มีผลพวงทางคลินิกอย่างมีนัยสำคัญ ในอดีต การศึกษทางการแพทย์มักให้ความสำคัญกับปฏิกิริยาระหว่างยาต่อยา (drug–drug interactions) ส่งผลให้ปฏิกิริยาระหว่างยากับสารอาหาร (drug–nutrient interactions) ถูกละเลยไปในการปฏิบัติการสั่งจ่ายยา
วัตถุประสงค์: การทบทวนวรรณกรรมฉบับนี้ตรวจสอบกลไกทางโมเลกุลและสรีรวิทยาที่อยู่เบื้องหลัง DIND สำหรับยากลุ่มที่ใช้กันแพร่หลายที่สุดสามกลุ่ม ได้แก่ สารยับยั้งเอนไซม์ HMG-CoA reductase (ยากลุ่มสแตติน), ยากลุ่มไบกัวไนด์ (metformin) และยายับยั้งการหลั่งกรด (PPIs) โดยเน้นความแม่นยำของกลไก ผลพวงทางคลินิก และข้อเสนอแนะตามหลักฐานเชิงประจักษ์สำหรับการติดตามและการดูแลรักษา
สรุป: DIND เป็นภาวะแทรกซ้อนจากการรักษาด้วยยาเรื้อรังที่มีความสำคัญทางคลินิก สามารถอธิบายได้ตามกลไก และส่วนใหญ่สามารถป้องกันได้ ควรบูรณาการการเฝ้าระวังภาวะขาดสารอาหารเฉพาะที่เกิดจากยาเข้ากับมาตรฐานการดูแลผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วยยา statin, metformin หรือ PPI ในระยะยาว
คำสำคัญ: drug-induced nutrient depletion; iatrogenic deficiency; statins; coenzyme Q10; metformin; vitamin B12; proton pump inhibitors; hypomagnesemia; mevalonate pathway; cubilin receptor
1. บทนำ
ภาระโรคไม่ติดต่อเรื้อรังทั่วโลกได้ส่งผลให้เกิดการขยายตัวของการใช้ยาหลายขนาน (polypharmacy) อย่างที่ไม่เคยปรากฏมาก่อน ในประเทศที่พัฒนาแล้ว ผู้ใหญ่ส่วนใหญ่ที่มีอายุมากกว่า 55 ปี รับประทานยาตามใบสั่งแพทย์อย่างน้อยหนึ่งชนิดต่อวัน และสัดส่วนที่มากพอสมควรรับประทานยาตั้งแต่ห้าชนิดขึ้นไป [^1] ภูมิทัศน์ทางเภสัชวิทยานี้ได้สร้างประชากรที่สัมผัสกับปฏิกิริยาระหว่างยากับสารอาหารอย่างเรื้อรัง ซึ่งเป็นอาการไม่พึงประสงค์ประเภทหนึ่งที่พัฒนาขึ้นอย่างเงียบเชียบในช่วงเวลาหลายเดือนถึงหลายปี และมักมีการวินิจฉัยอาการทางคลินิกผิดพลาดว่าเป็นผลมาจากการดำเนินของโรค การแก่ชรา หรือพยาธิสภาพใหม่ [^2]
กรอบแนวคิดของ DIND แบ่งกลไกออกเป็นสามประเภทย่อยหลัก ได้แก่ (1) ยาที่ขัดขวางการดูดซึมสารอาหาร ไม่ว่าจะเป็นการเปลี่ยนทางเคมีในทางเดินอาหารหรือการแข่งขันกับตัวขนส่งบนเมมเบรน (2) ยาที่ยับยั้งวิถีการสังเคราะห์ทางชีวภาพหรือเมแทบอลิซึมซึ่งขึ้นอยู่กับการสังเคราะห์สารอาหารภายในร่างกาย และ (3) ยาที่เร่งการขับสารอาหารออกหรือกระบวนการสลายสารอาหาร [^3][^4] กลไกทั้งสามนี้พบได้ในยากลุ่มที่สั่งจ่ายกันทั่วไป แต่ผลการสำรวจพบอย่างสม่ำเสมอว่าแพทย์ผู้สั่งจ่ายยาได้รับการฝึกอบรมที่เป็นทางการเพียงเล็กน้อยเกี่ยวกับปฏิกิริยาระหว่างยากับสารอาหาร ทำให้เกิดช่องว่างทางความรู้ที่ส่งผลเสียต่อผู้ป่วยอย่างชัดเจน [^5]
บทความนี้นำเสนอการทบทวน DIND โดยเน้นที่กลไก ซึ่งยกตัวอย่างโดยยากลุ่มที่มีความสำคัญทางคลินิกเป็นพิเศษสามกลุ่ม ได้แก่ ยากลุ่มสแตติน (การปิดกั้นการสังเคราะห์ coenzyme Q10 ภายในร่างกายผ่านวิถี mevalonate), metformin (การต้านการดูดซึมของ vitamin B12 ที่ลำไส้เล็กส่วนปลายซึ่งต้องอาศัยแคลเซียม) และ PPIs (การขัดขวางการดูดซึมแมกนีเซียมและเหล็กในลำไส้ผ่านภาวะ achlorhydria และการทำงานผิดปกติของตัวขนส่ง) ตัวอย่างทั้งสามนี้ได้รับการคัดเลือกเนื่องจากกลไกของยาเหล่านี้มีลักษณะเฉพาะทางโมเลกุลที่ชัดเจน ผลพวงทางคลินิกมีความรุนแรงและมักวินิจฉัยไม่พบ และความแพร่หลายของการสั่งจ่ายยาแบบเรื้อรังทำให้มีความเกี่ยวข้องโดยตรงกับอายุรแพทย์ที่ปฏิบัติงานอยู่ทุกคน
2. การจำแนกประเภททางโมเลกุลของปฏิกิริยาระหว่างยากับสารอาหาร
ก่อนที่จะตรวจสอบยากลุ่มต่างๆ การสร้างอนุกรมวิธานเชิงกลไกจะมีประโยชน์มาก Boullata และ Hudson (2012) ได้เสนอแนวทางในการจัดหมวดหมู่ปฏิกิริยาระหว่างยากับสารอาหารตามตำแหน่งทางชีวภาพของการรบกวน ได้แก่ การขนส่งและการเมแทบอลิซึมในลำไส้, การกระจายตัวในระบบ, เมแทบอลิซึมในตับและไต และการขับออก [^6] ยาสามารถลดการดูดซึมสารอาหารได้ผ่านทางการรับประทานที่ลดลง (เบื่ออาหาร, การรับรสผิดปกติ), การเปลี่ยนแปลงจลนศาสตร์ของการดูดซึม, การยับยั้งตัวขนส่งในลำไส้แบบแข่งขัน, การแทนที่จากโปรตีนที่จับในพลาสมา, การกระตุ้นเอนไซม์เมแทบอลิซึมในตับ หรือการเพิ่มการขับออกทางปัสสาวะ [^7]
ต้องมีการแยกแยะแนวคิดที่สำคัญระหว่างปฏิกิริยาระหว่างยากับสารอาหาร (ผลกระทบทางเภสัชจลนศาสตร์หรือเภสัชพลศาสตร์ต่อสารอาหารที่ได้รับเข้าไป) และภาวะการขาดสารอาหารจากการใช้ยา (การลดลงของระดับสารอาหารภายในร่างกายอันเป็นผลมาจากกลไกทางเภสัชวิทยา) ประการหลังนี้ถือว่าอันตรายทางคลินิกมากกว่า เนื่องจากไม่จำเป็นต้องมีการบริหารสารอาหารร่วมด้วยเพื่อให้เกิดอาการ: ภาวะขาดสารอาหารเกิดขึ้นจากกลไกทางเภสัชวิทยาเอง โดยไม่ขึ้นกับการรับประทานอาหาร ในหมวดหมู่นี้ สแตติน, metformin และ PPIs ถือเป็นตัวอย่างที่เป็นมาตรฐาน
ความเกี่ยวข้องทางคลินิกของ DIND ขึ้นอยู่กับปัจจัยหลายประการ: สถานะโภชนาการพื้นฐานของผู้ป่วย, ปริมาณยาและระยะเวลาของการรักษา, ยาที่ใช้ร่วมกันซึ่งมีโปรไฟล์การลดระดับสารอาหารที่ซ้อนทับกัน, ความแปรผันทางพันธุกรรมส่วนบุคคลในการแสดงออกของตัวขนส่งหรือเอนไซม์ และปริมาณสารอาหารสำรองทางสรีรวิทยา [^3] ผู้ป่วยสูงอายุและผู้ป่วยเรื้อรังต้องเผชิญกับการบรรจบกันของปัจจัยเสี่ยงเหล่านี้: พวกเขารับประทานยามากขึ้น มีการรับประทานอาหารและความสามารถในการดูดซึมลดลง และมีสารอาหารสำรองทางสรีรภูมิลดลง ทำให้ DIND ในประชากรเหล่านี้มีโอกาสเกิดขึ้นสูงขึ้นและส่งผลกระทบมากขึ้น [^8]
3. ยากลุ่มสแตตินและการลดลงของ Coenzyme Q10: การยับยั้งวิถีเมวาโลเนต
3.1 ชีวเคมีของวิถีเมวาโลเนต
สารยับยั้งเอนไซม์ HMG-CoA reductase ออกฤทธิ์ทางการรักษาหลักโดยการยับยั้งแบบแข่งขันกับ 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase ซึ่งเป็นเอนไซม์ที่กำหนดอัตรา (rate-limiting enzyme) ในการเปลี่ยน HMG-CoA เป็น mevalonate ปฏิกิริยานี้เป็นขั้นตอนแรกที่สำคัญในวิถี mevalonate ซึ่งเป็นกระบวนการสังเคราะห์ทางชีวภาพที่ไม่เพียงแต่รับผิดชอบต่อการสังเคราะห์คอเลสเตอรอลเท่านั้น แต่ยังรวมถึงการผลิตสารตัวกลางไอโซพรีนอยด์ที่จำเป็นทางชีวภาพหลายชนิด รวมถึง farnesyl pyrophosphate, geranylgeranyl pyrophosphate, dolichol และที่สำคัญคือ โซ่ข้างไอโซพรีนอยด์ของ coenzyme Q10 (ubiquinone) [^9][^10]
Coenzyme Q10 (CoQ10, ubiquinone) เป็นควิโนนที่ละลายในไขมัน สังเคราะห์ขึ้นในเยื่อหุ้มชั้นในของไมโทคอนเดรีย หน้าที่หลักคือเป็นตัวขนส่งอิเล็กตรอนที่เคลื่อนที่ได้ภายในห่วงโซ่การหายใจของไมโทคอนเดรีย โดยทำหน้าที่ส่งผ่านอิเล็กตรอนระหว่างคอมเพล็กซ์ I (NADH:ubiquinone oxidoreductase) และคอมเพล็กซ์ III (ubiquinol:cytochrome c oxidoreductase) ซึ่งเป็นบทบาทที่ขาดไม่ได้สำหรับการออกซิเดทีฟฟอสโฟรีเลชันและการสร้าง ATP นอกเหนือจากด้านพลังงานชีวภาพแล้ว CoQ10 ยังทำหน้าที่เป็นสารต้านอนุมูลอิสระที่ละลายในไขมันที่มีประสิทธิภาพและเป็นตัวสร้างความเสถียรให้กับเมมเบรน โดยสามารถสร้างสารต้านอนุมูลอิสระอื่น ๆ ใหม่ได้ รวมถึงโทโคฟีรอลและแอสคอร์เบต [^11] เนื้อเยื่อหัวใจและกล้ามเนื้อลายมีความต้องการ CoQ10 ที่เพียงพอเป็นพิเศษเนื่องจากมีความต้องการทางเมแทบอลิซึมสูงมาก
3.2 กลไกของการลดระดับ CoQ10 จากยากลุ่มสแตติน
เนื่องจากโซ่ข้างไอโซพรีนอยด์ของ CoQ10 ถูกสังเคราะห์ที่ปลายทางของ mevalonate ผ่าน farnesyl pyrophosphate การยับยั้งเอนไซม์ HMG-CoA reductase ใด ๆ ย่อมจำกัดสารตั้งต้นที่มีให้สำหรับการสังเคราะห์ CoQ10 การรักษาด้วยสแตตินได้รับการพิสูจน์อย่างสม่ำเสมอว่าช่วยลดความเข้มข้นของ CoQ10 ในพลาสมาและซีรั่ม [^12][^13] อย่างไรก็ตาม ต้องมีการแยกแยะความแตกต่างอย่างละเอียดระหว่างระดับ CoQ10 ในพลาสมา ซึ่งได้รับอิทธิพลอย่างมากจากการลดลงของคอเลสเตอรอลชนิด LDL (ตัวพาหลักของ CoQ10 ในพลาสมา) และสถานะ CoQ10 ในเนื้อเยื่อจริง ซึ่งสะท้อนถึงความเพียงพอของพลังงานชีวภาพภายในเซลล์
Littarru และ Langsjoen (2007) ได้ทบทวนหลักฐานทางชีวเคมีและตั้งข้อสังเกตว่า ในขณะที่ CoQ10 ในพลาสมาลดลงอย่างชัดเจนระหว่างการใช้สแตติน แต่ยังพบหลักฐานการลดลงในเกล็ดเลือดและลิมโฟไซต์ด้วย ซึ่งสอดคล้องกับการยับยั้งการสังเคราะห์ทางชีวภาพที่แท้จริง ไม่ใช่เพียงผลจากการกระจายตัวใหม่รองลงมาจากการลด LDL เท่านั้น [^12] Hargreaves และคณะ (2005) ซึ่งทบทวนข้อมูลเนื้อเยื่อของมนุษย์จากการศึกษาที่วัดปริมาณ CoQ10 ในกล้ามเนื้อโดยตรงในผู้ป่วยที่ได้รับสแตติน พบว่าหลักฐานยังไม่มีข้อสรุปที่แน่ชัด โดยตั้งข้อสังเกตว่าการศึกษาส่วนใหญ่ใช้สแตตินในปริมาณที่ไม่สูงสุด และการกระจายตัวของเนื้อเยื่อไปยังตับและกล้ามเนื้อ ซึ่งเป็นอวัยวะเป้าหมายหลักของความเป็นพิษจากสแตติน อาจไม่สามารถวัดได้อย่างเพียงพอด้วยการสุ่มตัวอย่างเนื้อเยื่อส่วนปลาย [^14]
ผลพวงทางคลินิกที่ระบุโดยตรงว่าเกิดจากการลดระดับ CoQ10 คือ อาการกล้ามเนื้อผิดปกติที่เกี่ยวข้องกับสแตติน (SAM) ซึ่งครอบคลุมตั้งแต่อาการเอนไซม์ครีเอตีนไคเนส (creatine kinase) สูงขึ้นโดยไม่มีอาการ ไปจนถึงอาการปวดกล้ามเนื้อที่ทำให้อ่อนแรง และในกรณีที่รุนแรงที่สุดคือ ภาวะกล้ามเนื้อสลาย (rhabdomyolysis) Mas และ Mori (2010) ได้ทบทวนความสัมพันธ์ระหว่างการรักษาด้วยสแตตินและความเข้มข้นของ CoQ10 ในพลาสมาและเนื้อเยื่อ โดยสรุปว่าการขาด CoQ10 เป็นกลไกที่เป็นไปได้ที่มีส่วนทำให้เกิด SAM ผ่านความบกพร่องของไมโทคอนเดรียและพลังงานชีวภาพที่บกพร่องในเซลล์กล้ามเนื้อลาย แม้ว่าจะไม่สามารถตัดกลไกคู่ขนานอื่น ๆ เช่น ผลกระทบที่ขึ้นกับ mevalonate ต่อกระบวนการไอโซพรีนีเลชันของ GTPases ขนาดเล็ก [^15]
นอกเหนือจากอาการผิดปกติของกล้ามเนื้อแล้ว หลักฐานจำนวนหนึ่งบ่งชี้ว่าการลดระดับ CoQ10 ในระดับต่ำกว่าทางคลินิกอาจส่งผลเสียต่อพลังงานชีวภาพของกล้ามเนื้อหัวใจ Silver และคณะ (2003) ได้อธิบายโปรโตคอลการตรวจการทำงานของหัวใจห้องล่างซ้ายในช่วงคลายตัว ซึ่งเป็นกระบวนการที่ต้องอาศัย ATP สูง เพื่อเป็นตัวบ่งชี้ระยะแรกของการทำงานของหัวใจผิดปกติที่เกิดจากสแตติน โดยตั้งสมมติฐานว่าการฟื้นฟูระดับ CoQ10 สามารถย้อนกลับการเปลี่ยนแปลงเหล่านี้ได้ [^2] นัยสำคัญในวงกว้างคือ ยาที่สั่งจ่ายเพื่อปกป้องระบบหัวใจและหลอดเลือดอาจสร้างภาระด้านพลังงานชีวภาพในระดับต่ำต่อระบบอวัยวะเดียวกับที่มุ่งหมายจะปกป้องผ่านการลดระดับ CoQ10 ซึ่งเป็นความย้อนแย้งทางเภสัชวิทยาที่มีความสำคัญทางคลินิกอย่างยิ่ง
3.3 กรณีของวิตามิน K2: การลดลงทุติยภูมิที่มักถูกละเลย
นอกจาก CoQ10 แล้ว วิถี mevalonate ยังจำเป็นสำหรับส่วนประกอบ geranylgeranyl pyrophosphate ที่เกี่ยวข้องกับการเติมหมู่พรีนิล (prenylation) ของโซ่ข้างวิตามิน K2 (menaquinone) มีการเสนอว่ายากลุ่มสแตตินอาจลดความพร้อมใช้ของ menaquinone ภายในร่างกายโดยการจำกัดสารตั้งต้นไอโซพรีนอยด์ที่จำเป็นสำหรับการสังเคราะห์ อย่างไรก็ตาม ข้อมูลทางคลินิกเกี่ยวกับปฏิสัมพันธ์นี้ยังไม่แข็งแกร่งเท่ากับ CoQ10 Mohn และคณะ (2018) ระบุในการอัปเดตข้อมูลปฏิกิริยาระหว่างยากับสารอาหารว่า ผลกระทบจากสแตตินต่อสถานะวิตามิน K2 ควรได้รับการตรวจสอบเพิ่มเติม เนื่องจากวิตามินนี้มีบทบาทสำคัญในกระบวนการเติมหมู่คาร์บอกซิล (carboxylation) ของ matrix Gla protein (MGP) และ osteocalcin ซึ่งเป็นหน้าที่ที่เกี่ยวข้องกับการกลายเป็นหินปูนของหลอดเลือดและเมแทบอลิซึมของกระดูก [^16]
3.4 นัยสำคัญทางคลินิกและการติดตาม
เมื่อพิจารณาว่าการลดระดับ CoQ10 เป็นผลตามกลไกที่จำเป็นจากการยับยั้ง HMG-CoA reductase และพิจารณาถึงความแพร่หลายของการใช้สแตตินทั่วโลก (ผู้ป่วยหลายสิบล้านคนรับการรักษาแบบเรื้อรัง) ความเกี่ยวข้องทางคลินิกจึงมีนัยสำคัญอย่างมาก การทบทวนของ Mohammadi-Bardbori และ Hosseini (2015) ได้สรุปหลักฐานทางคลินิกว่าการเสริม CoQ10 ระหว่างการรักษาด้วยสแตตินอาจช่วยลดอาการของกล้ามเนื้อในผู้ป่วยที่ไวต่อยา [^17] การศึกษาแบบสุ่มและมีกลุ่มควบคุมโดย Mazirka และคณะ ยืนยันว่าการเสริม CoQ10 ช่วยบรรเทาอาการปวดกล้ามเนื้อที่เกี่ยวข้องกับสแตตินในผู้ป่วยที่ได้รับผลกระทบ [^18] แม้ว่าการเสริมเป็นประจำในวงกว้างจะยังไม่ได้รับการสนับสนุนจากแนวทางปฏิบัติ แต่ Grober, Schmidt และ Kisters (2018) ในการทบทวนที่อ้างถึงอย่างแพร่หลายในวารสาร Critical Reviews in Food Science and Nutrition แนะนำให้ติดตามสถานะ CoQ10 ในผู้ป่วยที่ได้รับสแตตินในขนาดสูง หรือผู้ที่มีอาการเหนื่อยล้าและปวดกล้ามเนื้อโดยไม่อธิบายสาเหตุ [^19]
4. เมทฟอร์มินและภาวะการขาดวิตามิน B12: การขัดขวางการดูดซึมที่ลำไส้เล็กส่วนปลายที่ขึ้นกับแคลเซียม
4.1 สรีรวิทยาปกติของการดูดซึมวิตามิน B12
การดูดซึมวิตามิน B12 (cobalamin) เป็นกระบวนการที่มีหลายขั้นตอนและมีจุดที่อาจเกิดความล้มเหลวได้หลายจุด Cobalamin จากอาหารที่ถูกปล่อยออกมาจากโปรตีนในอาหารโดยเปปซินในกระเพาะอาหาร จะจับกับ haptocorrin (R-protein) ในกระเพาะอาหาร ในลำไส้เล็กส่วนต้น (duodenum) เอนไซม์โปรตีเอสจากตับอ่อนจะสลายสารประกอบนี้ และ cobalamin อิสระจะจับกับ intrinsic factor (IF) ซึ่งเป็นไกลโคโปรตีนที่หลั่งออกมาจาก parietal cells ในกระเพาะอาหาร สารประกอบ IF-cobalamin ที่เกิดขึ้นจะเดินทางไปยังลำไส้เล็กส่วนปลาย (terminal ileum) ซึ่งจะจับกับตัวรับ cubilin (CUBN) ที่มีความจำเพาะสูง ซึ่งเป็นตัวรับเอนโดไซติกหลายลิแกนด์ที่แสดงออกบน enterocytes ในลำไส้เล็กส่วนปลาย ขั้นตอนการจับนี้ขึ้นอยู่กับแคลเซียมอย่างชัดเจน: ตัวรับ cubilin ต้องการไอออนแคลเซียมประจุบวกสองเพื่อการกระตุ้นรูปร่างและเพื่อให้เกิดการจับคู่ที่เสถียรกับสารประกอบ IF-cobalamin [^20][^21] หลังจากจับกับตัวรับแล้ว สารประกอบดังกล่าวจะถูกนำเข้าสู่เซลล์ผ่านกระบวนการ megalin-mediated endocytosis และ cobalamin จะถูกปล่อยออกและขนส่งไปยังระบบหมุนเวียนพอร์ทัลโดยจับกับ transcobalamin II (TCII, holotranscobalamin)
4.2 กลไกของการดูดซึม B12 ผิดปกติที่เกิดจากเมทฟอร์มิน
การรบกวนของ metformin ในกระบวนการนี้มุ่งเน้นไปที่การทำงานที่เยื่อหุ้มเซลล์บริเวณ brush border ของลำไส้เล็กส่วนปลาย Bauman และคณะ (2000) ได้ตีพิมพ์การศึกษาที่สำคัญในวารสาร Diabetes Care โดยแสดงให้เห็นว่าการเสริมแคลเซียมทางปากสามารถย้อนกลับการลดลงของทั้งวิตามิน B12 ในซีรั่มทั้งหมดและ holotranscobalamin (holoTCII ซึ่งเป็นส่วนที่มีฤทธิ์ทางชีวภาพ) ในผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วย metformin ซึ่งเป็นหลักฐานทางคลินิกโดยตรงว่า metformin ขัดขวางการทำงานของเยื่อหุ้มเซลล์ในลำไส้เล็กส่วนปลายที่ขึ้นกับแคลเซียม [^20] สิ่งนี้ยังคงเป็นหลักฐานเชิงกลไกที่มีการอ้างถึงมากที่สุดสำหรับผลของการลดระดับ B12 ของ metformin
Muralidharan และคณะ (2024) ได้ใช้เทคนิคการติดตามด้วยไอโซโทปเสถียรแบบใหม่ ($$[^{13}C]$$-cyanocobalamin) ในการศึกษานำร่องแบบสลับกลุ่ม (crossover pilot study) และพิสูจน์ว่าการให้ metformin ช่วยลดการดูดซึมของ B12 จากประมาณ 42.6% ที่ค่าพื้นฐานเหลือเพียง 30.8% และการให้แคลเซียม 500 mg ร่วมด้วยสามารถฟื้นฟูการดูดซึมกลับมาเป็น 46.4% ซึ่งเป็นการย้อนกลับที่มีนัยสำคัญทางสถิติ [^22] ระเบียบวิธีวิจัยด้วยไอโซโทปนี้ให้หลักฐานเชิงกลไกโดยตรงที่แข็งแกร่งที่สุดในปัจจุบัน โดยยืนยันว่าการยับยั้งปฏิสัมพันธ์ของ IF-B12/cubilin ที่ขึ้นกับแคลเซียมของ metformin เป็นกลไกหลัก ไม่ใช่เพียงปรากฏการณ์รอง
มีการเสนอกลไกเพิ่มเติมที่มีส่วนเกี่ยวข้อง ได้แก่ การเปลี่ยนแปลงการเคลื่อนไหวของลำไส้เล็ก, การเปลี่ยนแปลงเมแทบอลิซึมของกรดน้ำดีที่ส่งผลต่อการนำ cobalamin กลับมาใช้ใหม่ผ่านวงจรตับและลำไส้ (enterohepatic recycling) และภาวะจุลินทรีย์ในลำไส้เสียสมดุลร่วมกับการกักเก็บ cobalamin โดยแบคทีเรีย Panou และ Asimakopoulos (2025) ในการทบทวนกลไกที่ครอบคลุมเมื่อเร็ว ๆ นี้ สรุปว่าในขณะที่การขัดขวาง cubilin ที่ขึ้นกับแคลเซียมยังคงเป็นกลไกที่มีหลักฐานชัดเจนที่สุด แต่กลไกทุติยภูมิเหล่านี้อาจช่วยอธิบายกรณีที่การเสริมแคลเซียมไม่สามารถฟื้นฟูสถานะ B12 ได้อย่างสมบูรณ์ [^23]
4.3 ความแพร่หลายและความขึ้นกับขนาดยา
ความชุกของภาวะขาด B12 ที่เกี่ยวข้องกับ metformin คาดว่าอยู่ที่ 6–30% ของผู้ใช้ระยะยาว โดยมีอัตราสูงขึ้นในผู้ที่ใช้ยาในปริมาณที่สูงกว่าและระยะเวลาการรักษาที่นานกว่า Al Zoubi และคณะ (2024) ในการทบทวนเชิงบรรยายในวารสาร Irish Journal of Medical Science รายงานว่าปริมาณยาต่อวันดูเหมือนจะมีความเกี่ยวข้องกับความเสี่ยงในการขาดสารอาหารมากกว่าระยะเวลาเพียงอย่างเดียว และขนาดยาที่เกิน 2,000 mg/วัน เป็นเวลาสี่ปีขึ้นไปมีความเสี่ยงสูงสุด ปัจจัยกระตุ้นอื่น ๆ ได้แก่ เพศชายและการใช้ PPI ร่วมด้วย (ซึ่งขัดขวางการดูดซึม B12 ได้ด้วยตนเองโดยการลดการหลั่ง IF ของ parietal cell และกรดในกระเพาะอาหารที่จำเป็นสำหรับการปล่อย cobalamin ที่จับกับอาหาร) [^24]
4.4 ผลพวงทางคลินิก
ผลพวงทางคลินิกของการขาด cobalamin ขยายไปไกลกว่าภาวะโลหิตจางชนิดเม็ดเลือดแดงใหญ่ (megaloblastic anaemia) Bell (2022) ในการทบทวนอย่างครอบคลุมในวารสาร Diabetes, Obesity and Metabolism ระบุว่าการขาด B12 ที่เกิดจาก metformin สามารถเริ่มต้นหรือเร่งให้เกิดโรคเส้นประสาทส่วนปลายเสื่อม (distal symmetrical polyneuropathy), โรคเส้นประสาทอัตโนมัติเสื่อม (autonomic neuropathy) และโรคเส้นประสาทอัตโนมัติของหัวใจผิดปกติ (cardiac autonomic neuropathy) ซึ่งอย่างหลังมีความเกี่ยวข้องกับความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นของภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะและการเสียชีวิตจากโรคหัวใจและหลอดเลือด [^25] สิ่งที่สำคัญคือ โรคเส้นประสาทส่วนปลายจากการขาด B12 ไม่สามารถแยกแยะความแตกต่างทางคลินิกได้จากโรคเส้นประสาทจากเบาหวาน (diabetic neuropathy) ทำให้เกิดกับดักในการวินิจฉัย: สาเหตุที่พบบ่อยที่สุดที่แพทย์อาจมองข้าม DIND คืออาการของการขาดสารอาหารที่เกิดจากยานั้นเลียนแบบอาการของโรคพื้นเดิมนั่นเอง
ภาวะโฮโมซิสเทอีนในเลือดสูง (Hyperhomocysteinaemia) เป็นผลพลอยได้ทางชีวเคมีทุติยภูมิของการขาด B12 ซึ่งเป็นผลมาจากการทำงานของเอนไซม์ methionine synthase ที่บกพร่องและการสะสมของ homocysteine เนื่องจากระดับ homocysteine ที่สูงเป็นปัจจัยเสี่ยงอิสระสำหรับโรคหลอดเลือดอุดตัน การลดระดับ B12 จาก metformin จึงส่งผลต่อระบบหัวใจและหลอดเลือดนอกเหนือจากเรื่องเส้นประสาท ซึ่งถือเป็นความย้อนแย้งทางเภสัชวิทยาอีกประการหนึ่งในยาที่สั่งจ่ายเพื่อรักษาโรค (เบาหวานประเภทที่ 2) ที่มีความเกี่ยวข้องกับความเสี่ยงต่อโรคหัวใจและหลอดเลือดที่สูงอยู่แล้ว
4.5 การติดตามและการจัดการ
มาตรฐานการดูแลของ American Diabetes Association แนะนำให้มีการประเมินสถานะวิตามิน B12 เป็นระยะในผู้ป่วยทุกคนที่ได้รับการรักษาด้วย metformin เรื้อรัง Bell (2022) แนะนำให้ติดตามทุกปีด้วยระดับ B12 ในซีรั่ม และหากได้ผลลัพธ์ที่ก้ำกึ่ง ควรทำการวัดเพื่อยืนยันด้วย methylmalonic acid (MMA) และ homocysteine ซึ่งเป็นตัวบ่งชี้ระยะเริ่มแรกของภาวะขาด B12 ที่มีประสิทธิภาพมากกว่าระดับ cobalamin ในซีรั่มเพียงอย่างเดียว [^25] Sireesha และคณะ (2024) แนะนำให้ติดตามอย่างน้อยปีละครั้ง พร้อมพิจารณาการเสริมแคลเซียมและ/หรือ B12 เพื่อป้องกันในผู้ป่วยกลุ่มเสี่ยงสูง [^26]
5. ยายับยั้งการหลั่งกรดและภาวะการขาดแมกนีเซียมและเหล็ก
5.1 กลไกของภาวะแมกนีเซียมในเลือดต่ำที่เกิดจาก PPI
ยายับยั้งการหลั่งกรดในกระเพาะอาหารยับยั้งการหลั่งกรดโดยการจับกับโปรตอนปั๊ม H⁺/K⁺-ATPase ในเซลล์พาไรทัล (parietal cells) อย่างถาวร ส่งผลให้เกิดภาวะกรดต่ำหรือภาวะไม่มีกรดในกระเพาะอาหารอย่างต่อเนื่อง แม้ว่ากลไกนี้จะควบคุมพยาธิสภาพที่เกี่ยวกับกรดได้อย่างมีประสิทธิภาพ แต่ก็ส่งผลกระทบในวงกว้างต่อการดูดซึมแร่ธาตุ
สภาวะสมดุลของแมกนีเซียมในมนุษย์ขึ้นอยู่กับกลไกการดูดซึมในลำไส้สองแบบ ได้แก่ วิถี transcellular ที่อิ่มตัวได้ในลำไส้เล็ก ซึ่งอาศัยช่อง transient receptor potential melastatin channel TRPM6 และ TRPM7 เป็นหลัก และวิถี paracellular ที่ทำงานตลอดความยาวของลำไส้ Gommers, Hoenderop และ de Baaij (2022) ในการทบทวนกลไกอย่างละเอียดใน Acta Physiologica เสนอว่าภาวะแมกนีเซียมในเลือดต่ำที่เกิดจาก PPI เป็นผลมาจากกลไกที่มาบรรจบกันหลายประการ: (1) การละลายของ Mg²⁺ ในลำไส้ลดลงเมื่อค่า pH ในลำไส้สูงขึ้น เนื่องจากความสามารถในการละลายของ Mg²⁺ แปรผกผันกับ pH (2) การลดลง (downregulation) ของการแสดงออกและการทำงานของ TRPM6/TRPM7 ที่ขึ้นกับ pH ทั้งใน enterocytes ของลำไส้เล็กและลำไส้ใหญ่ และ (3) การเปลี่ยนแปลงองค์ประกอบของจุลินทรีย์ในลำไส้ที่เกิดจาก PPI ซึ่งช่วยลดการหมักของใยอาหารโดยจุลินทรีย์ ส่งผลให้การสร้างสภาวะกรดในลำไส้ที่ปกติจะสนับสนุนการดูดซึม Mg²⁺ แบบ paracellular ในลำไส้ใหญ่ลดลง [^27]
การทบทวนอย่างเป็นระบบโดย Hess และคณะ (2012) ในวารสาร Alimentary Pharmacology & Therapeutics ยืนยันความเกี่ยวข้องระหว่างการใช้ PPI ระยะยาวกับภาวะแมกนีเซียมในเลือดต่ำจากฐานข้อมูลการสังเกตการณ์หลายชุด [^28] Cundy และ Dissanayake (2008) ซึ่งตรวจสอบกลไกในผู้ป่วยที่ได้รับผลกระทบ แสดงให้เห็นว่าการขับแมกนีเซียมออกทางปัสสาวะลดลงอย่างชัดเจน ซึ่งบ่งชี้ถึงการตอบสนองเชิงชดเชยของไตต่อการดูดซึมผิดปกติในลำไส้ที่เป็นสาเหตุหลัก ไม่ใช่การสูญเสียทางไตแต่อย่างใด [^27] การค้นพบนี้คัดออกอย่างมีประสิทธิภาพว่าความผิดปกติของท่อไตไม่ใช่กลไกหลัก และระบุจุดบกพร่องว่าอยู่ที่การดูดซึมในลำไส้ William และ Danziger (2016) ได้อธิบายเพิ่มเติมว่าความแปรผันทางพันธุกรรมใน TRPM6/TRPM7 อาจอธิบายได้ว่าทำไมผู้ใช้ PPI ระยะยาวเพียงบางกลุ่มเท่านั้นที่เกิดภาวะแมกนีเซียมในเลือดต่ำที่มีนัยสำคัญทางคลินิก [^29]
ภาวะแมกนีเซียมในเลือดต่ำไม่ใช่ความผิดปกติทางชีวเคมีที่ไม่เป็นอันตราย กรณีที่รุนแรง ซึ่งนิยามโดยระดับ Mg²⁺ ในซีรั่มต่ำกว่า 0.4 mmol/L สามารถนำไปสู่ภาวะโพแทสเซียมในเลือดต่ำที่ดื้อต่อการรักษา, ภาวะแคลเซียมในเลือดต่ำ (ผ่านการหลั่งฮอร์โมนพาราไธรอยด์ที่บกพร่อง), หัวใจเต้นผิดจังหวะ และอาการชัก Famularo, Gasbarrone และ Minisola (2013) รายงานว่าภาวะแมกนีเซียมในเลือดต่ำที่เกิดจาก PPI ดื้อต่อการรักษาด้วยแมกนีเซียมทดแทนจนกว่าจะหยุดใช้ PPI ซึ่งเป็นข้อสังเกตทางคลินิกที่มีนัยสำคัญต่อการจัดการรักษา [^30]
5.2 กลไกของการขาดเหล็กที่เกิดจาก PPI
การดูดซึมเหล็กที่ไม่ใช่ haem (non-haem iron) จากอาหารจะถูกควบคุมโดยกลไก reductive dissolution: เหล็กเฟอร์ริก (Fe³⁺) ซึ่งเป็นรูปแบบหลักในอาหารจากพืชและเกลือเหล็ก จะถูกดูดซึมได้ไม่ดีเว้นแต่จะถูกรีดิวซ์ให้อยู่ในรูปแบบเฟอร์รัส (Fe²⁺) ที่ละลายน้ำได้ กระบวนการรีดิวซ์นี้ได้รับการอำนวยความสะดวกโดยกรดในกระเพาะอาหาร ซึ่งช่วยรักษาค่า pH ต่ำในลำไส้เล็กส่วนต้นตอนต้นซึ่งจำเป็นต่อการทำงานของ duodenal cytochrome b (DCYTB) ซึ่งเป็น ferric reductase ที่แสดงออกบน brush border ของลำไส้ ภาวะ achlorhydria ที่เกิดจาก PPI ขัดขวางขั้นตอนการแตกตัวเป็นไอออนและการรีดิวซ์นี้โดยตรง โดยเพิ่มค่า pH ในลำไส้และลดความสามารถในการละลายรวมถึงประสิทธิภาพการดูดซึมของเหล็กที่ไม่ใช่ haem ในเวลาต่อมา [^31]
นอกเหนือจากกลไกทางฟิสิกส์เคมีนี้แล้ว กลไกทางโมเลกุลที่แตกต่างกันยังได้รับการระบุโดย Hamano และคณะ (2019) ในเซลล์ตับ HepG2 และแบบจำลองหนู พบว่ายา PPI omeprazole เพิ่มการแสดงออกของ hepcidin ในตับผ่านทางวิถี aryl hydrocarbon receptor (AhR) ส่งผลให้ระดับโปรตีน ferroportin ในลำไส้เล็กส่วนต้นลดลง และขัดขวางการส่งออกเหล็กจาก enterocytes เข้าสู่ระบบหมุนเวียนพอร์ทัล [^32] สิ่งนี้แสดงถึงผลกระทบทางเภสัชวิทยาโดยตรงต่อฮอร์โมนควบคุมเหล็กที่ไม่ขึ้นกับการยับยั้งกรด ซึ่งเพิ่มวิถีที่สองที่แยกจากกันเชิงกลไกที่ PPIs ทำให้สภาวะสมดุลของเหล็กบกพร่อง
Sheen และ Triadafilopoulos (2011) ในการทบทวนผลกระทบไม่พึงประสงค์จากการใช้ PPI ระยะยาวอย่างครอบคลุม ตั้งข้อสังเกตว่าภาวะโลหิตจางจากการขาดเหล็กจากการดูดซึมผิดปกติที่เกี่ยวข้องกับ PPI มีความสำคัญทางคลินิกมากที่สุดในกลุ่มประชากรที่มีความต้องการเหล็กทางสรีรวิทยาต้องการสูงหรือมีสถานะโภชนาการที่ปริ่มน้ำอยู่เดิม ได้แก่ ผู้หญิงวัยก่อนหมดประจำเดือน, ผู้ป่วยที่มีการสูญเสียเลือดเรื้อรัง และผู้ที่ได้รับการเสริมเหล็กทางปากอยู่แล้ว [^33] Dado, Loesch และ Jaganathan (2017) ได้บันทึกกรณีของภาวะโลหิตจางจากการขาดเหล็กที่รุนแรงซึ่งมีสาเหตุจากการใช้ PPI ในระยะยาวในผู้ป่วยรายหนึ่ง ซึ่งการศึกษาการดูดซึมเหล็กยืนยันว่าภาวะการดูดซึมผิดปกติในทางเดินอาหารสามารถย้อนกลับได้เมื่อหยุดใช้ PPI [^34]
5.3 ภาวะการขาดสารอาหารอื่น ๆ ที่เกี่ยวข้องกับ PPI
สภาวะในกระเพาะอาหารที่ไม่มีกรดซึ่งเกิดจาก PPI ไม่ได้เลือกทำลายเพียงการดูดซึมแมกนีเซียมและเหล็กเท่านั้น การลดลงของกรดในกระเพาะอาหารยังส่งผลต่อการปล่อยวิตามิน B12 จากโปรตีนในอาหารด้วยกระบวนการโปรตีโอไลติก, ขัดขวางการแตกตัวเป็นไอออนและการดูดซึมของแคลเซียม (ซึ่งส่งผลต่อความหนาแน่นของมวลกระดูก) และลดการดูดซึมสังกะสี [^4] การสั่งจ่าย metformin และ PPI ร่วมกัน ซึ่งเป็นสูตรยาทั่วไปในผู้ป่วยเบาหวานประเภทที่ 2 ที่มีภาวะกรดไหลย้อน สร้างภาวะการขาดวิตามิน B12 ที่ซ้ำซ้อนทางเภสัชวิทยา เนื่องจากยาทั้งสองชนิดขัดขวางการดูดซึมผ่านกลไกที่แตกต่างกัน (metformin ผ่านการต้าน cubilin ที่ขึ้นกับแคลเซียม ส่วน PPIs ผ่านการลดการหลั่ง intrinsic factor และการปล่อย cobalamin ที่จับกับอาหารที่ต้องใช้กรด) Bell (2022) ระบุอย่างเจาะจงว่าการใช้ PPI เป็นปัจจัยเร่งให้วิตามิน B12 สำรองในตับหมดลงเร็วขึ้นในผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วย metformin [^25]
6. บทวิจารณ์
6.1 ช่องว่างในการวินิจฉัย
ลักษณะเด่นร่วมกันของ DIND ในยากลุ่มทั้งสามที่ทบทวนมาคือ ความไม่สอดคล้องทางเวลาระหว่างการเริ่มใช้ยากับการแสดงอาการทางคลินิก การลดลงของ CoQ10 ระหว่างการรักษาด้วยสแตติน, การลดระดับ B12 ระหว่างการรักษาด้วย metformin และการลดระดับแมกนีเซียมระหว่างการรักษาด้วย PPI ล้วนพัฒนาขึ้นอย่างค่อยเป็นค่อยไปในช่วงเวลาหลายเดือนถึงหลายปี และอาการทางคลินิกมักปรากฏขึ้นเมื่อสารอาหารสำรองในเนื้อเยื่อลดลงอย่างมากแล้วเท่านั้น การเริ่มแสดงอาการอย่างเงียบเชียบนี้สร้างกับดักในการวินิจฉัย: เมื่ออาการปรากฏขึ้น ภาวะขาดสารอาหารทางชีวเคมีมักจะรุนแรงแล้ว และความเชื่อมโยงเชิงสาเหตุกับยาที่สั่งจ่ายมักไม่เป็นที่สังเกตของแพทย์ผู้สั่งจ่ายยา
ช่องว่างในการวินิจฉัยนี้ยิ่งซับซ้อนมากขึ้นจากการเลียนแบบอาการ: อาการกล้ามเนื้อผิดปกติที่เกี่ยวข้องกับสแตตินอาจถูกมองว่าเกิดจากภาวะร่างกายไม่แข็งแรง; โรคเส้นประสาทที่เกิดจาก metformin อาจถูกวินิจฉัยว่าเป็นโรคเส้นประสาทจากเบาหวาน; ความเหนื่อยล้าและหัวใจเต้นผิดจังหวะที่เกิดจาก PPI อาจถูกมองว่ามาจากโรคเดิมหรือความชรา Yalçın และคณะ (2020) เน้นย้ำว่าแพทย์ควรพิจารณาอย่างชัดเจนว่าอาการเหล่านั้นเป็นความผิดปกติทางโภชนาการที่เกิดจากยาหรือไม่ ก่อนที่จะสรุปว่าเป็นการดำเนินไปของโรคหรือเริ่มการรักษาด้วยยาเพิ่มเติม [^35]
6.2 การใช้ยาหลายขนานและการลดระดับสารอาหารแบบสะสม
ปัญหานี้ขยายวงกว้างขึ้นอย่างมากจากการใช้ยาหลายขนาน (polypharmacy) Samaras และคณะ (2013) ตั้งข้อสังเกตว่าภาวะขาดสารอาหารรองที่เกิดจากยาอาจเป็นต้นกำเนิดของอาการที่อธิบายไม่ได้ซึ่งบางครั้งส่งผลต่อความร่วมมือในการใช้ยาของผู้ป่วย และเน้นย้ำว่าผลกระทบสะสมของยาหลายชนิดที่มีโปรไฟล์การลดระดับสารอาหารที่ทับซ้อนกันนั้นแทบจะไม่ได้รับการพิจารณาในขณะสั่งจ่ายยา Laight (2023) ย้ำว่าการลดระดับวิตามินและแร่ธาตุเป็นผลข้างเคียงของการรักษาด้วยยาที่มักไม่ได้รับการตระหนักเพียงพอ และเรียกร้องให้ผู้สั่งจ่ายยาพิจารณาปฏิสัมพันธ์เหล่านี้อย่างเป็นระบบมากขึ้น [^37]
สถานการณ์ทางคลินิกของผู้ป่วยสูงอายุที่ได้รับทั้งสแตติน, metformin และ PPI ซึ่งเป็นการใช้ยาร่วมกันที่พบบ่อยในการจัดการเบาหวานประเภทที่ 2 ร่วมกับภาวะไขมันในเลือดผิดปกติและกรดไหลย้อน แสดงถึงการบรรจบกันทางเภสัชวิทยาที่ลดระดับ CoQ10, วิตามิน B12, แมกนีเซียม, แคลเซียม, เหล็ก และสังกะสีไปพร้อม ๆ กัน ปัจจุบันยังไม่มีแนวทางการสั่งจ่ายยาที่ให้กรอบการทำงานที่เป็นระบบสำหรับการจัดการความเสี่ยงสะสมนี้
6.3 มิติทางการศึกษา
การยกเว้นปฏิกิริยาระหว่างยากับสารอาหารออกจากหลักสูตรแพทยศาสตร์มาตรฐานอย่างเป็นระบบเป็นสิ่งที่สังเกตเห็นมานานหลายทศวรรษ Knapp (1995) รายงานในวารสาร Journal of the American College of Nutrition ว่าปฏิกิริยาระหว่างยากับสารอาหารหายไปอย่างเป็นระบบจากโปรแกรมการฝึกอบรมทางการแพทย์ [^38] การคงอยู่ของช่องว่างนี้ ซึ่งได้รับการบันทึกในการสำรวจภายหลังหลายครั้ง บ่งชี้ว่าปัญหาเป็นเรื่องเชิงโครงสร้างมากกว่าเรื่องบังเอิญ นักศึกษาแพทย์และแพทย์ประจำบ้านได้รับการฝึกอบรมให้คิดในแง่ของปฏิกิริยาระหว่างยาต่อยาทางเภสัชจลนศาสตร์ (การกระตุ้นหรือยับยั้งเอนไซม์ไซโตโครม P450, การแข่งขันของ P-glycoprotein) ในขณะที่ปรากฏการณ์เชิงกลไกที่คล้ายคลึงกันของการแทรกแซงวิถีของสารอาหารโดยยากลับยังคงไม่ถูกมองเห็นในการฝึกอบรมทางคลินิกส่วนใหญ่
6.4 ข้อจำกัดของหลักฐานปัจจุบัน
ข้อจำกัดที่สำคัญหลายประการเป็นตัวกำหนดระดับของหลักฐานที่ทบทวน สำหรับ CoQ10 และสแตติน ความเชื่อมโยงเชิงกลไกระหว่างการลดระดับ CoQ10 ในพลาสมาและความบกพร่องของพลังงานชีวภาพในระดับเนื้อเยื่อยังไม่ได้รับการยืนยันอย่างสมบูรณ์ในการศึกษาในมนุษย์ ส่วนหนึ่งเป็นเพราะความท้าทายในการวัด CoQ10 ภายในเซลล์ในเนื้อเยื่อที่เกี่ยวข้อง (กล้ามเนื้อหัวใจ, กล้ามเนื้อลาย) โดยไม่ต้องเจาะเนื้อเยื่อ สำหรับ metformin และ B12 ข้อมูลความชุกส่วนใหญ่มาจากการศึกษาเชิงสังเกตซึ่งมีความเสี่ยงต่อปัจจัยรบกวนจากการรับประทานอาหารและสถานะโภชนาการพื้นฐาน สำหรับ PPI และแมกนีเซียม แม้ว่าความเกี่ยวข้องจะได้รับการยืนยันแล้ว แต่การมีส่วนร่วมที่แม่นยำของแต่ละกลไกที่เสนอ (ความสามารถในการละลาย, การลดการทำงานของตัวขนส่ง, จุลินทรีย์) ต่อการบกพร่องทั้งหมดของการดูดซึมยังไม่ได้รับการวัดปริมาณในการศึกษาที่มีการควบคุมในมนุษย์ Mohn และคณะ (2018) ตั้งข้อสังเกตว่าสำหรับการมีปฏิสัมพันธ์ระหว่างยากับสารอาหารส่วนใหญ่ ยังต้องการการทดลองทางคลินิกที่มีคุณภาพสูงมากกว่านี้ [^16]
7. หลักการจัดการและข้อเสนอแนะทางคลินิก
แม้ว่าการเสริมสารอาหารแบบครอบจักรวาลอาจไม่จำเป็นสำหรับประชากรทั่วไปที่รับประทานยากลุ่มเหล่านี้ แต่แนวทางการประเมินตามระดับความเสี่ยงถือเป็นสิ่งที่เหมาะสมในทางคลินิก
สำหรับผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วยสแตติน: ติดตามอาการกล้ามเนื้อผิดปกติและความเหนื่อยล้าที่ไม่อธิบายสาเหตุ ในผู้ป่วยที่ได้รับสแตตินในขนาดสูง (โดยเฉพาะ atorvastatin 40–80 mg หรือ rosuvastatin 20–40 mg) หรือผู้ที่มีโรคไมโทคอนเดรียเดิม, โรคกล้ามเนื้อหัวใจเสื่อม หรือปวดกล้ามเนื้อจากสแตติน การวัดสถานะ CoQ10 และพิจารณาการเสริม (100–300 mg/วัน ในรูปของ ubiquinol) ถือเป็นเรื่องที่สมเหตุสมผล Grober และคณะ (2018) และ Mohn และคณะ (2018) สนับสนุนแนวทางการประเมินตามความเสี่ยงนี้ [^16][^19]
สำหรับผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วย metformin: การวัดระดับวิตามิน B12 ในซีรั่มทุกปี (โดยแนะนำให้ใช้ holotranscobalamin เพื่อความไวในการตรวจ) เป็นข้อแนะนำโดย ADA และได้รับการสนับสนุนจากวรรณกรรมที่ทบทวน หากยืนยันการขาดสารอาหาร การเสริม B12 ทางปาก (1,000 µg/วัน) หรือการฉีดเข้ากล้ามเนื้อเป็นสิ่งที่เหมาะสม การให้แคลเซียม 500–1,000 mg ต่อวันร่วมด้วยเพื่อการป้องกันนั้นได้รับการสนับสนุนโดยหลักฐานเชิงกลไกสำหรับการย้อนกลับของการต้านตัวรับ cubilin ที่ขึ้นกับแคลเซียม ควรวัดระดับ MMA และ homocysteine เป็นระยะเมื่อระดับ B12 ในซีรั่มอยู่ในเกณฑ์ก้ำกึ่งหรือเมื่อมีอาการทางเส้นประสาท [^20][^22][^25]
สำหรับผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วย PPI ในระยะยาว: ควรตรวจระดับแมกนีเซียมในซีรั่มก่อนเริ่มการรักษาระยะยาวในผู้ป่วยกลุ่มเสี่ยง (ผู้ที่ใช้ยา digoxin, ยาต้านหัวใจเต้นผิดจังหวะ หรือยาขับปัสสาวะ) และตรวจตามช่วงเวลาที่สม่ำเสมอหลังจากนั้น ควรพิจารณาการใช้ยาในกลุ่ม H2-receptor antagonist แทน หากความต้องการการยับยั้งกรดอนุญาต เนื่องจากยากลุ่มนี้ไม่ขัดขวางการดูดซึมแมกนีเซียมผ่าน TRPM6/TRPM7 ในผู้ป่วยที่มีภาวะโลหิตจางจากการขาดเหล็กที่ใช้ PPI ระยะยาว ควรพิจารณาว่าตัวยา PPI เองเป็นปัจจัยร่วม และอาจจำเป็นต้องให้เหล็กทางหลอดเลือดหากการรักษาด้วยเหล็กทางปากไม่ได้ผล [^27][^30][^33]
8. บทสรุป
ภาวะการขาดสารอาหารจากการใช้ยาแสดงถึงปรากฏการณ์จากการรักษา (iatrogenic) ที่มีกลไกชัดเจน มักถูกวินิจฉัยไม่พบ แต่สามารถป้องกันได้ ตัวอย่างทั้งสามที่ตรวจสอบ ได้แก่ ยากลุ่มสแตตินที่ลดระดับ CoQ10 ผ่านการยับยั้งวิถี mevalonate, metformin ที่ลดระดับวิตามิน B12 ผ่านการต้านตัวรับ cubilin ที่ขึ้นกับแคลเซียม และ PPIs ที่ลดระดับแมกนีเซียมและเหล็กผ่านการทำงานผิดปกติของตัวขนส่งที่สื่อโดยภาวะไม่มีกรดและการเพิ่มขึ้นของ hepcidin ทั้งหมดนี้แสดงให้เห็นว่าผลเสียทางโภชนาการจากการรักษาด้วยยาเกิดขึ้นผ่านกลไกที่แม่นยำและสามารถสอนได้ไม่ต่างจากเป้าหมายทางเภสัชวิทยาทั่วไป อุปสรรคสำคัญในการรับรู้และป้องกันไม่ใช่ความซับซ้อนของวิทยาศาสตร์ แต่คือการขาดหายไปของวิทยาศาสตร์ส่วนนี้ในโครงสร้างการศึกษาทางการแพทย์และกรอบการสั่งจ่ายยา การบูรณาการการเฝ้าระวังปฏิสัมพันธ์ระหว่างยากับสารอาหารเข้ากับแนวทางการสั่งจ่ายยามาตรฐาน เทียบเท่ากับความใส่ใจที่มีให้ต่อปฏิกิริยาระหว่างยาต่อยา ถือเป็นโอกาสที่เรียบง่ายและให้ผลตอบแทนสูงในการลดความเจ็บป่วยจากการรักษาในประชากรที่ต้องใช้ยาหลายขนานในระยะยาวที่เพิ่มขึ้นอย่างต่อเนื่อง
1. Mohn ES, Kern HJ, Saltzman E, Mitmesser SH, McKay DL. Evidence of drug–nutrient interactions with chronic use of commonly prescribed medications: an update. Pharmaceutics. 2018;10(1):36. [^2] 2. White R, Ashworth A. How drug therapy can affect, threaten and compromise nutritional status. J Hum Nutr Diet. 2000;13(2):119–129. [^7] 3. Yalçın N, Armut M, Cakir B, Demirkan K. Drug-induced nutritional disorders. Clin Sci Nutr. 2020. [^35] 4. Grober U, Schmidt J, Kisters K. Important drug-micronutrient interactions: a selection for clinical practice. Crit Rev Food Sci Nutr. 2018;59(19):3190–3200. [^19] 5. Boullata JI, Hudson LM. Drug–nutrient interactions: a broad view with implications for practice. J Acad Nutr Diet. 2012;112(4):506–517. [^6] 6. Samaras D, Samaras N, Lang PO, et al. Effects of widely used drugs on micronutrients: a story rarely told. Nutrition. 2013;29(4):605–610. [^36] 7. Shikh EV, Makhova AA, Chemeris AV, Tormyshov IA. Iatrogenic deficits of micronutrients. Vopr Pitan. 2021;90(4):53–63. [^4] 8. Felípez L, Sentongo TA. Drug-induced nutrient deficiencies. Pediatr Clin North Am. 2009;56(5):1211–1224. [^3] 9. Littarru GP, Langsjoen P. Coenzyme Q10 and statins: biochemical and clinical implications. Mitochondrion. 2007;7(Suppl):S168–174. [^12] 10. Mabuchi H, Nohara A, Kobayashi J, et al. Coenzyme Q10 reduction with statins: another pleiotropic effect. Curr Drug Ther. 2007;2(3):225–228. [^13] 11. Mthembu SXH, Orlando P, Silvestri S, et al. Impact of dyslipidemia in the development of cardiovascular complications: delineating the potential therapeutic role of coenzyme Q10. Biochimie. 2022;202:51–60. [^11] 12. Hargreaves IP, Duncan AJ, Heales SJ, Land JM. The effect of HMG-CoA reductase inhibitors on coenzyme Q10. Drug Saf. 2005;28(8):659–676. [^14] 13. Mas E, Mori TA. Coenzyme Q10 and statin myalgia: what is the evidence? Curr Atheroscler Rep. 2010;12(6):407–413. [^15] 14. Silver MA, Langsjoen PH, Szabo S, Patil H, Zelinger A. Statin cardiomyopathy? A potential role for CoQ10 therapy. Biofactors. 2003;18(1–4):101–111. [^2] 15. Bauman WA, Shaw S, Jayatilleke E, Spungen AM, Herbert V. Increased intake of calcium reverses vitamin B12 malabsorption induced by metformin. Diabetes Care. 2000;23(9):1227–1231. [^20] 16. Al Zoubi MS, Al Kreasha R, Aqel S, et al. Vitamin B12 deficiency in diabetic patients treated with metformin: a narrative review. Ir J Med Sci. 2024. [^24] 17. Bell DSH. Metformin-induced vitamin B12 deficiency can cause or worsen distal symmetrical, autonomic and cardiac neuropathy. Diabetes Obes Metab. 2022;24(9):1689–1694. [^25] 18. Muralidharan J, Romould G, Kashyap S, et al. Effect of calcium supplementation on reversing metformin-based inhibition of vitamin B12 bioavailability using a [¹³C] cyanocobalamin tracer. Clin Nutr ESPEN. 2024. [^22] 19. Panou T, Asimakopoulos B. What ultimately underlies vitamin B12 and folate deficiency in subjects treated with biguanides? Hormones. 2025. [^23] 20. Gommers LMM, Hoenderop JGJ, de Baaij JHF. Mechanisms of proton pump inhibitor-induced hypomagnesemia. Acta Physiol. 2022;235(2):e13846. [^27] 21. Hess MW, Hoenderop JGJ, Bindels RJM, Drenth JPH. Systematic review: hypomagnesaemia induced by proton pump inhibition. Aliment Pharmacol Ther. 2012;36(5):405–413. [^28] 22. Cundy T, Dissanayake A. Severe hypomagnesaemia in long-term users of proton-pump inhibitors. Clin Endocrinol. 2008;69(2):338–341. [^27] 23. William JH, Danziger J. Proton pump inhibitor-induced hypomagnesemia: current research and proposed mechanisms. World J Nephrol. 2016;5(2):152–157. [^29] 24. Famularo G, Gasbarrone L, Minisola G. Hypomagnesemia and proton-pump inhibitors. Expert Opin Drug Saf. 2013;12(5):709–716. [^30] 25. Hamano H, Niimura T, Horinouchi Y, et al. Proton pump inhibitors block iron absorption through direct regulation of hepcidin via the aryl hydrocarbon receptor-mediated pathway. Toxicol Lett. 2019;318:86–91. [^32] 26. Sheen E, Triadafilopoulos G. Adverse effects of long-term proton pump inhibitor therapy. Dig Dis Sci. 2011;56(4):931–950. [^33] 27. Dado D, Loesch E, Jaganathan S. A case of severe iron deficiency anemia associated with long-term proton pump inhibitor use. Curr Ther Res. 2017;84:1–4. [^34] 28. Laight D. Raising awareness of drug-micronutrient interactions. Prescriber. 2023. [^37]
การทบทวนวรรณกรรมนี้อ้างอิงจากการสืบค้นวรรณกรรมเป้าหมายเบื้องต้น; การทบทวนฐานข้อมูลอย่างเป็นระบบด้วยระเบียบวิธีวิจัย PRISMA จะช่วยรวบรวมการทดลองหลักเพิ่มเติมและอาจปรับปรุงระดับความน่าเชื่อถือของหลักฐานเฉพาะเจาะจงได้
[^1]: Meletis & Zabriskie, 2007. Common Nutrient Depletions Caused by Pharmaceuticals. Alternative & Complementary Therapies.
[^2]: Mohn et al., 2018. Evidence of Drug–Nutrient Interactions with Chronic Use of Commonly Prescribed Medications: An Update. Pharmaceutics.
[^3]: White & Ashworth, 2000. How drug therapy can affect, threaten and compromise nutritional status. Journal of Human Nutrition and Dietetics.
[^4]: Yalçın et al., 2020. Drug-induced nutritional disorders.
[^5]: Felípez & Sentongo, 2009. Drug-induced nutrient deficiencies. The Pediatric clinics of North America.
[^6]: Boullata & Hudson, 2012. Drug-nutrient interactions: a broad view with implications for practice. Journal of the Academy of Nutrition and Dietetics.
[^7]: White & Ashworth, 2000. How drug therapy can affect, threaten and compromise nutritional status. Journal of Human Nutrition and Dietetics.
[^8]: Mohn et al., 2018. Evidence of Drug–Nutrient Interactions with Chronic Use of Commonly Prescribed Medications: An Update. Pharmaceutics.
[^9]: Mabuchi et al., 2007. Coenzyme Q10 Reduction with Statins: Another Pleiotropic Effect. Current Drug Therapy.
[^10]: Mthembu et al., 2022. Impact of dyslipidemia in the development of cardiovascular complications: Delineating the potential therapeutic role of coenzyme Q10. Biochimie.
[^11]: Littarru & Langsjoen, 2007. Coenzyme Q10 and statins: biochemical and clinical implications. Mitochondrion (Amsterdam. Print).
[^12]: Maleskey, 2009. Statins , Muscle Damage , and Coenzyme Ql 0.
[^13]: Hargreaves et al., 2005. The Effect of HMG-CoA Reductase Inhibitors on Coenzyme Q10. Drug Safety.
[^14]: Mas & Mori, 2010. Coenzyme Q10 and Statin Myalgia: What is the Evidence?. Current Atherosclerosis Reports.
[^15]: Silver et al., 2003. Statin cardiomyopathy? A potential role for Co‐Enzyme Q10 therapy for statin‐induced changes in diastolic LV performance: Description of a clinical protocol. Biofactors.
[^16]: Mohammadi-Bardbori & Hosseini, 2015. Therapeutic implication of coenzyme Q10 during statin therapy: pros and cons.
[^17]: Mazirka et al., 2015. Effect of Coenzyme Q10 Supplementation in Patients with Statin‐related Myalgia. The FASEB Journal.
[^18]: Gröber et al., 2018. Important drug-micronutrient interactions: A selection for clinical practice. Critical reviews in food science and nutrition.
[^19]: Bauman et al., 2000. Increased intake of calcium reverses vitamin B12 malabsorption induced by metformin. Diabetes Care.
[^20]: Metformin And Vitamin B12 Deficiency: A Concise Exploration, 2024. Journal of Clinical and Laboratory Research.
[^21]: Muralidharan et al., 2024. Effect of calcium supplementation on reversing metformin-based inhibition of vitamin B12 bioavailability in healthy adults using a [13C] cyanocobalamin tracer - A pilot study. Clinical Nutrition ESPEN.
[^22]: Panou & Asimakopoulos, 2025. What ultimately underlies vitamin B12 and folate deficiency in subjects treated with biguanides?. HORMONES.
[^23]: Zoubi et al., 2024. Vitamin B12 deficiency in diabetic patients treated with metformin: A narrative review. Irish Journal of Medical Science.
[^24]: Bell, 2022. Metformin‐induced vitamin B12 deficiency can cause or worsen distal symmetrical, autonomic and cardiac neuropathy in the patient with diabetes. Diabetes, obesity and metabolism.
[^25]: Sireesha et al., 2024. A review on vitamin B12 deficiency induced by metformin. International Journal of Community Medicine and Public Health.
[^26]: Shikh et al., 2021. [Iatrogenic deficits of micronutrients]. Voprosy pitaniia.
[^27]: Gommers et al., 2022. Mechanisms of proton pump inhibitor‐induced hypomagnesemia. Acta Physiologica.
[^28]: Hess et al., 2012. Systematic review: hypomagnesaemia induced by proton pump inhibition. Alimentary Pharmacology and Therapeutics.
[^29]: William & Danziger, 2016. Proton-pump inhibitor-induced hypomagnesemia: Current research and proposed mechanisms. World Journal of Nephrology.
[^30]: Famularo et al., 2013. Hypomagnesemia and proton-pump inhibitors. Expert Opinion on Drug Safety.
[^31]: Hamano et al., 2019. Proton pump inhibitors block iron absorption through direct regulation of hepcidin via the aryl hydrocarbon receptor-mediated pathway. Toxicology Letters.
[^32]: Sheen & Triadafilopoulos, 2011. Adverse Effects of Long-Term Proton Pump Inhibitor Therapy. Digestive Diseases and Sciences.
[^33]: Dado et al., 2017. A Case of Severe Iron Deficiency Anemia Associated with Long-Term Proton Pump Inhibitor Use. Current Therapeutic Research.
[^34]: Shikh et al., 2021. [Iatrogenic deficits of micronutrients]. Voprosy pitaniia.
[^35]: Samaras et al., 2013. Effects of widely used drugs on micronutrients: a story rarely told. Nutrition (Burbank, Los Angeles County, Calif.).
[^36]: Laight, 2023. Raising awareness of drug‐micronutrient interactions. The Prescriber.
[^37]: Knapp, 1995. Drug-nutrient interactions in medical training. Journal of the American College of Nutrition.
[^38]: Gröber et al., 2018. Important drug-micronutrient interactions: A selection for clinical practice. Critical reviews in food science and nutrition.
